Abgesehen von Studien zur Wirkung von Kreatin-Monohydrat bei myotoner Dystrophie Typ 1 und 2 (DM1 und DM2) und Modafinil bei DM1 liegen bisher kaum systematische Studien zur Therapie der Myotonien vor, so dass die Mehrzahl der in dieser Leitlinie aufgeführten Therapieempfehlungen nicht durch evidenzbasierte Daten gestützt werden kann.

Was gibt es Neues?

Auf dem Gebiet der Myotonien und myotonen Dystrophien sind seit mehreren Jahren die unten genannten symptomatischen Therapieformen etabliert. Bezüglich der symptomatischen Therapie der Myotonie ist erwähnenswert, dass Mexiletin derzeit in Deutschland nur noch als nichtretardiertes Präparat und Tocoinid nicht mehr zur Verfügung steht. Mexiletin ist bei allen myotonen Muskelerkrankungen einschließlich der myotonen Dystrophie Typ 1 das effektivste Medikament zur Behandlung der Myotonie (Kwiecinski et al. 1992) ( ).

Kausale Therapieansätze sind vor allem bei den myotonen Dystrophien Gegenstand aktueller Forschung.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Zur symptomatischen Therapie der Myotonien und myotonen Dystrophien gelten die folgenden Empfehlungen.

Myotone Dystrophien

	Jährliche augenärztliche Kontrolluntersuchungen zur rechtzeitigen Erfassung und Behandlung einer Katarakt (Harper et al. 2004) (A)
	Halbjährliche kardiologische Kontrollen zur rechtzeitigen Erfassung von Herzrhythmusstörungen bzw. (seltener) Kardiomyopathien und ggf. Prüfung der Indikation für eine Schrittmacherversorgung (Harper et al. 2004, Lazarus et al. 2002) (A)
	Modafinil zur Behandlung einer Hypersomnie (positiver Effekt bei DM1 durch Studien gesichert) (A)
	Regelmäßige Physiotherapie und ggf. Hilfsmittelversorgung (B)
	Behandlung eines Diabetes mellitus (Harper et al. 2004) (A)
	Hormonsubstitution bei Hypogonadismus (Harper et al. 2004) (B)
	Mexiletin nur bei stark ausgeprägter Myotonie unter Berücksichtigung der kardialen Situation (positiver Effekt durch kleinere Studie gesichert; Kwiecinski et al. 1992) (B)
	Genetische Beratung, insbesondere bei betroffenen jungen Frauen (A)

Myotonien

	Behandlung der Myotonie mit Mexiletin als Medikament der 1. Wahl und Carbamazepin als Medikament der 2. Wahl bei Chloridkanalmyotonien, Paramyotonia congenita, kaliumsensitiver Myotonie (Ricker 2003) (A)
	Vermeidung von kalter Umgebungstemperatur zur Prophylaxe der Myotonie und Schwäche bei Paramyotonie (A)
	Acetazolamid zur prophylaktischen Behandlung der Myotonie bei kaliumsensitiver Myotonie und Koupierung der Lähmungsattacke bei hyperkaliämischer Paralyse mit oder ohne Myotonie (A). Alternative Behandlungsmöglichkeiten in der Lähmungsattacke: Kohlenhydratzufuhr und leichte körperliche Betätigung (A), Kalzium-Glukonat i.v. (B), Thiazid-Diuertika (B), Inhalation eines a-Mimetikums (Metaprotenerol, Albuterol oder Salbutamol; Ricker 2003) (A)
	Vermeidung einer Hyperkaliämie bei hyperkaliämischer periodischer Paralyse und bei kaliumsensitiver Myotonie (Ricker 2003) (A)
	Fakultativ genetische Beratung, vor allem bei autosomal-dominant vererbter Chloridkanalmyotonie (Thomsen), Paramyotonie und Myotonia permanens (A)

Myotone Dystrophien

Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1/Curschmann-Steinert-Erkrankung)

Allgemeines

Es handelt sich um die häufigste Muskeldystrophie des Erwachsenenalters in Europa (Prävalenz ca. 5,5/100000). Die myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) ist eine autosomal-dominant vererbte multisystemische Erkrankung, deren Hauptsymptome eine distal betonte Muskelschwäche, Myotonie und Katarakt sind.

Diagnostik

Obligat

	CK, Transaminasen, einschließlich der GGT, Blutzucker, HBA1C, Schilddrüsenparameter
	EMG-Untersuchung: myotone Entladungsserien, myopathietypische EMG-Veränderungen
	Augenärztliche Untersuchung auf (myotone) Katarakt
	Molekulargenetische Untersuchung auf das Vorliegen einer CTG-Repeat-Expansion auf Chromosom 19q133
	EKG zur Erfassung von Störungen der Erregungsüberleitung und -ausbreitung (ggf. Indikation für die prophylaktische Versorgung mit einem Herzschrittmacher)

Fakultativ

	Echokardiographie z. A. einer Kardiomyopathie (selten, 1–2%)
	Bei klinisch-manifestem Hypogonadismus Bestimmung der Hormonwerte als Grundlage für eine mögliche Substitution
	Durchführung eines Computertomogramms oder eines Kernspintomogramms der Muskulatur zur Statuserhebung, z. B. im Rahmen von Gutachten
	Durchführung eines Kernspintomogramms des Gehirns mit der Frage nach einer zerebralen Beteiligung
	Bestimmung der Immunglobuline im Serum als ergänzender serologischer Parameter (bei ca. 50% der Patienten Erniedrigung von IgG und/oder IgM)

Ätiologie

CTG-Repeat-Expansion auf Chromosom 19q133 am nichttranslatierten 3’-Ende des Gens für die Dystrophia myotonica Proteinkinase (DMPK).

Pathophysiologie

Ribonukleäre Einschlüsse von Repeattranskripten und RNS-bindenden Proteinen führen zu aberrantem Spleißen der prä-Boten-RNS und damit zur Synthese gewebsspezifischer dysfunktioneller Spleißvarianten (Schoser 2005).

Klinische Symptomatik

Es handelt sich um eine multisystemische Erkrankung mit muskulären und extramuskulären Symptomen, deren Ausprägung vor allem von der Länge der CTG-Repeat-Expansion abhängt. Bei kurzer Repeat-Expansion ist die klinische Symptomatik meist nur mild ausgeprägt. Je länger die Repeat-Expansion ist, umso schwerer sind in der Regel das klinische Bild und insbesondere auch der Grad der mentalen Beeinträchtigung.

Muskuläre Symptome

	Myotonie, vor allem im Bereich der Hände und Beine
	Muskelschwäche und Muskelatrophie
	Beginn der Muskelschwäche distal und im Bereich der Kopfbeuger, Beteiligung der fazialen Muskulatur mit Facies myopathica
	Später auch proximale Extremitätenmuskeln betroffen

Extramuskuläre Symptome

	Katarakt in der hinteren Linsenkapsel, „myotone“ Katarakt oder „Christbaumschmuckkatarakt“; polychromatische Einschlüsse nur innerhalb eines bestimmten Zeitfensters
	Primärer Hypogonadismus: überwiegend Männer betroffen
	Stirnglatze (vor allem bei Männern)
	Diabetes mellitus (Insulinresistenz)
	Kognitive Einschränkungen: Dissimulationsneigung, fortschreitende kognitive Einschränkungen bei Repeat-Expansionen über 1000 Repeats
	Veränderung der Persönlichkeit mit Vernachlässigungstendenzen und sozialem Rückzug
	Tagesmüdigkeit mit und ohne Schlaf-Apnoe-Syndrom

Kongenitale Form

Schwere, oft schon vor der Geburt symptomatische Sonderform der DM1, die postpartal unter anderem durch ein „floppy-infant“-Syndrom, Trinkschwäche, einen zeltförmig offen stehenden Mund, einen hohen Gaumen und psychomotorische Entwicklungsretardierung gekennzeichnet ist. Diese schwerste Form der DM1 tritt fast ausschließlich bei Vererbung durch symptomatische Mütter, sehr selten auch bei Vererbung durch betroffene Väter auf. Genetisch liegen Repeat-Expansionen > 1000 Repeats zugrunde.

Therapie

	Die Muskelschwäche sollte regelmäßig und lebenslang physiotherapeutisch behandelt werden, wenngleich eine Verbesserung der Kraft in einer Studie nicht belegt werden konnte: es trat aber auch keine Verschlechterung ein (Lindeman et al. 1995) ().
	Kreatin-Monohydrat hat keinen eindeutig positiven Effekt auf die Muskelschwäche (Walter et al. 2002, Tarnopolsky et al. 2004) ().
	Eine Behandlung der myotonen Relaxationsstörung mit Mexiletin ist wegen möglicher Blockierungen des kardialen Reizleitungssystems nur unter Gewährleistung von regelmäßigen EKG- und Spiegelkontrollen eingeschränkt indiziert (Harper et al. 2004) (). Mexiletin ist das effektivste Medikament zur Behandlung der Myotonie (Kwiecinski et al. 1992) ( ).
	Eine diabetische Stoffwechsellage und Schilddrüsenfunktionsstörungen sollten entsprechend den üblichen Kautelen behandelt werden (Harper et al. 2004) ( ).
	Bei manifesten Erregungsausbreitungs- oder -überleitungsstörungen ist die Versorgung mit einem Herzschrittmacher prophylaktisch in die Wege zu leiten (Harper et al. 2004, Lazarus et al. 2002) ( ).
	Bei Hypersomnie, die sich vor allen Dingen in fortgeschritteneren Stadien entwickeln kann, wurde die Wirksamkeit von Modafinil (200–400 mg täglich) in einer offenen Studie nahe gelegt (Damian et al. 2001) ( ).

Operative Verfahren

Kataraktoperation und Implantation eines Herzschrittmachers bei entsprechender Indikation

Risiken/Komplikationen operativer Verfahren

	Kataraktoperation: Infektionen am Auge
	Herzschrittmacherimplantation: lokale Infektionen und Blutungen, Dislokation und deren Folgen

Weiterbehandlung

Kontinuierliche Physiotherapie, Hilfsmittelversorgung in den fortgeschrittenen Stadien, regelmäßige EKG-Kontrollen, ggf. Schrittmacherkontrollen, Kontrollen der Blutzucker- und Schilddrüsenwerte.

Myotone Dystrophie Typ 2 (DM2/PROMM)

Allgemeines

Bei der myotonen Dystrophie Typ 2 (DM2) handelt es sich wie bei der myotonen Dystrophie Typ 1 um eine multisystemische Erkrankung, deren Hauptmanifestationen eine proximale Muskelschwäche, Myotonie und Katarakt sind. Aufgrund der proximalen Muskelschwäche wurde das Krankheitsbild zunächst als proximale myotone Myopathie (PROMM) bezeichnet (Ricker et al. 1994).

Ätiologie

CCTG-Repeat-Expansion auf Chromosom 3q213 im 1. Intron des Zinkfingerprotein-9-(ZNF9)-Gens. Die Repeatlänge korreliert nicht mit der Schwere des Krankheitsbildes.

Pathophysiologie

Ribonukleäre Einschlüsse von Repeattranskripten und RNS-bindenden Proteinen führen zu aberrantem Spleißen von prä-Boten-RNS und damit zur Synthese gewebsspezifischer dysfunktioneller Spleißvarianten (Schoser 2005).

Klinische Symptomatik

Es handelt sich um eine multisystemische Erkrankung mit muskulären und extramuskulären Manifestationen. Der Krankheitsverlauf ist in der Regel milder als bei der DM1. Eine kongenitale Form wurde bisher nicht beschrieben.

Muskuläre Symptome

	Oft nur gering ausgeprägte myotone Symptomatik, vor allem im Bereich der Hände und Beine
	Proximale Muskelschwäche und Muskelatrophie
	Beginn meist im Bereich der Hüftbeuger und -strecker und Kopfbeuger
	Gelegentlich auch distale Extremitätenmuskeln betroffen
	Selten Ausprägung einer myopathischen Fazies wie bei der DM1
	Myalgien

Extramuskuläre Symptome

	Katarakt der hinteren Linsenkapsel, häufig nur unspezifische Trübungen, aber auch sog. „myotone“ Katarakt oder „Christbaumschmuckkatarakt“ mit polychromatischen Einschlüssen
	Primärer Hypogonadismus (vor allem bei Männern)
	Stirnglatze: viel seltener als bei der DM1
	Diabetes mellitus (vermutlich Insulinresistenz)
	Kognitive Einschränkungen: mentale und kognitive Einschränkungen sind bei PROMM/DM2 selten (ca. 1%)
	Kongenitale Form nicht bekannt.

Diagnostik/Therapie

Wie bei der myotonen Dystrophie Typ 1 (Harper et al. 2004), wobei eine wesentliche therapiebedürftige Myotonie oder Hypersomnie bei der myotonen Dystrophie Typ 2 nur selten vorkommen. Bei der myotonen Dystrophie sind hingegen ausgeprägte körperliche Erschöpfungszustände typisch. Die Myalgien sind oft therapierefraktär. Bei einigen Patienten hat eine Behandlung mit Gabapentin bis zu 4 x 400 mg, Diclofenac 2 x 50 mg oder auch Kreatin 4 g/d einen positiven Effekt auf die Schmerzsymptomatik. In einer kontrollierten Studie konnte keine signifikante Verbesserung der Muskelkraft unter Einnahme von Kreatin-Monohydrat, wohl aber bei einzelnen Patienten eine Besserung der Schmerzen nachgewiesen werden (Schneider-Gold et al. 2003) ().

Nichtdystrophe Myotonien

Erkrankungen des muskulären Chlorid- oder Natriumkanals, die mit einer Über- oder Untererregbarkeit der muskulären Zellmembranen einhergehen. Übererregbarkeit führt zu einer Relaxationsstörung, Untererregbarkeit zu einer Störung der Muskelkontraktion mit einer Muskelschwäche. Die zugrunde liegenden Störungen sind Punktmutationen oder Deletionen in den Genen der muskulären Chlorid- oder Natriumkanäle. Die Funktionsstörung betrifft ausschließlich die Skelettmuskulatur. Die nichtdystrophen Myotonien sind klinisch durch eine Störung der Erschlaffung des Muskels (Myotonie) oder der Muskelkontraktion mit daraus resultierender transienter Schwäche gekennzeichnet . Eine permanente Muskelschwäche tritt nur selten bei autosomal rezessiv vererbten Chloridkanalmyotonien im Verlauf auf (Lehmann-Horn et al. 2004).

Chloridkanalmyotonien

Allgemeines

Die Chloridkanalmyotonien gehen klinisch vor allem mit einer Störung der Erschlaffung des Muskels (Myotonie) oder im Fall der Becker-Myotonie auch mit einer passageren Störung der Muskelkontraktion mit daraus resultierender transienter Schwäche einher. Charakteristisch für die Chloridkanalmyotonien ist das Warm-up-Phänomen, d. h. die Besserung der Steifigkeit durch wiederholte Bewegungen (Lehmann-Horn et al. 2004).

Ätiologie

Punktmutationen oder Deletionen im muskulären Chloridkanal-1-Gen (ClCN1) auf Chromosom 7q (Rüdel u. Lehmann-Horn 1998, Lehmann-Horn et al. 2004).

Pathophysiologie

Bei den Chloridkanalmyotonien ist die Aktivität der Chloridkanäle vermindert und dadurch die Leitfähigkeit reduziert.

Myotonia congenita Thomsen

Allgemeines

Der Myotonia congenita Thomsen liegen autosomal-dominant vererbte Punktmutationen (12 bekannte Missense-Mutationen) in verschiedenen Exonen des ClCN1-Gens zugrunde. (Rüdel u. Lehmann-Horn 1998). Die Patienten wirken häufig athletisch. Frauen sind meist etwas leichter betroffen als Männer. Die Störung besteht wahrscheinlich von Geburt an, Manifestation meist im Kleinkindalter. Die Prävalenz liegt bei ca. 1:400000.

Klinische Symptomatik

	Kontrakturen der Wadenmuskulatur mit Spitzfußneigung
	Häufiges Hinfallen und ungeschicktes Greifen im Kleinkindalter
	Athletischer Körperbau mit überdurchschnittlicher Kraft bei leichter Myotonie
	Kraftentfaltung bei starker Myotonie oft verhältnismäßig gering
	Akute Verstärkung der Myotonie bis hin zum Sturz bei heftigem Erschrecken oder sehr plötzlichen Bewegungen
	Verstärkung der myotonen Symptomatik z. B. bei Hypothyreose oder Schwangerschaft
	Abnahme der myotonen Symptomatik mit zunehmender Anzahl der Bewegungen („Warm-up-Phänomen“)
	Untersuchung: Faustschlussmyotonie, Perkussionsmyotonie der Zungen- oder Extremitätenmuskulatur, Lid-lag.

Myotonia congenita Becker

Allgemeines

Der Myotonia congenita Becker (Becker 1977) liegen autosomal-rezessiv vererbte Nonsense-Mutationen zugrunde, die zu einem gestörten Spleißen oder zu einem vorzeitigen Abbruch des Ablesevorgangs führen, oder auch Missense-Mutationen im Chloridkanalgen. Bisher wurden über 30 Nonsense- oder Missense-Mutationen identifiziert (Rüdel u. Lehmann-Horn 1998, Lehmann-Horn et al. 2004).

Klinische Symptomatik

	Prävalenz ca. 1:25000
	Erstmanifestation im 10.-14., seltener auch erst um das 30. Lebensjahr
	Myotone Symptomatik meist etwas ausgeprägter als bei Myotonia congenita Thomsen
	Myotonie in den Armmuskeln häufig stärker ausgeprägt als in den Beinmuskeln
	Gelegentlich Achillessehnenkontrakturen mit Zehengang
	Fakultativ Kontrakturen im Bereich der Ellbogen- und Schultergelenke
	Selten im Verlauf auch Paresen, vor allem der Armmuskeln
	Hals-, Schulter- und Armmuskeln in der Regel eher schmächtig ausgeprägt
	Bein- und Glutealmuskulatur eher hypertroph
	Disproportionierte Figur
	Lordose der Wirbelsäule
	Untersuchung: Perkussionsmyotonie an Zunge und Extremitäten, Lid-lag, transiente Parese mit sukzessiver Abnahme der Kraft bei wiederholten Muskelkontraktionen (in der Regel bei der 2. und 3. Kontraktion am ausgeprägtesten) und Erholung der Kraft nach 20–60 Sekunden

Diagnostik der Chloridkanalmyotonien

Obligat

	Bestimmung der CK und der Transaminasen. Die CK ist in der Regel nicht mehr als um das 2fache erhöht
	EMG-Untersuchung zum Nachweis myotoner Entladungsserien

Fakultativ

Molekulargenetische Diagnostik

Indikation zur Therapie

Im Alltag beeinträchtigende myotone Symptomatik oder beruflich/sozial erwünschte Symptomfreiheit

Therapie

1. Wahl: Mexiletin (Mexitil mite 2–3 x 200 mg/d), kardiologische Voruntersuchung und Kontrollen, Serumspiegelbestimmungen und ggf. Ausschleichen über 2 Wochen werden empfohlen. An Nebenwirkungen können epileptische Anfälle, Sehstörungen und Atemstörungen auftreten (Kwiecinski et al. 1992) ( ) (Ricker 2003) (A).

Cave:

Kardiale Reizleitungsstörungen!

2. Wahl: Carbamazepin (Tegretal ret. bis zu 3 x 200 mg) oder Phenytoin (Phenhydan 3 x 100 mg/d; Ricker 2003) (B).

Cave:

Blutbildveränderungen bei Carbamazepin und kardiale Reizleitungsstörungen bei Phenytoin

Weiterbehandlung

Keine Behandlung bis auf die symptomatische Behandlung mit z. B. Mexiletin.

Risiken/Komplikationen

Feneterol (Partusisten) zur Wehenhemmung in der Schwangerschaft und Succinylcholin bei Narkosen sind kontraindiziert, da beide Substanzen die myotone Symptomatik massiv verstärken können. Insbesondere kann es durch Succinyl in der Einleitungsphase zu einer erheblichen Verkrampfung der Kiefermuskulatur kommen, so dass eine Intubation unmöglich wird.

Natriumkanalmyotonien

Durch autosomal-dominante Mutationen im muskulären Natriumkanalgen kommt es zu einer gestörten Inaktivierung der Natriumkanäle, wobei zwei Varianten unterschieden werden können:

	eine unvollständige Inaktivierung mit inkomplettem Schluss eines bestimmten Prozentsatzes der Kanäle am Ende der Depolarisationsphase (kaliumsensitive Myotonie, hyperkaliämische periodische Paralyse) und
	eine Verlangsamung der Inaktivierung (Paramyotonia congenita).

Es kommt zu einem vermehrten Natriumeinstrom in die Muskelzelle. Eine Myotonie ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass der Natriumeinstrom nur leicht vermehrt ist, wie bei der kaliumsensitiven Myotonie. Eine Lähmung entsteht dann, wenn der Natriumeinstrom so sehr vermehrt ist, dass das Membranpotenzial auf Werte depolarisiert, bei denen die Muskelzellen unerregbar werden (hyperkaliämische periodische Paralyse). Aufgrund des Pathomechanismus kann es zu überlappenden Phänotypen kommen, z. B. einer Paramyotonie in Kombination mit hyperkaliämischer periodischer Lähmung (Rüdel u. Lehmann-Horn 1998, Lehmann-Horn et al. 2004).

Paramyotonia congenita (Eulenburg)

Allgemeines

In Wärme oft nur geringe oder keine Symptome, bei Abkühlung und bei Muskelarbeit in Kälte zunehmende Myotonie und nachfolgende, mehrere Stunden anhaltende Schwäche.

Diagnostik

Obligat

	EMG-Untersuchung mit Kühlung der Extremität
	Bestimmung der CK und der Transaminasen. Die CK ist in der Regel nicht mehr als um das 2fache erhöht.

Fakultativ

Molekulargenetische Diagnostik

Ätiologie und Pathopysiologie

Punktmutationen im SCN4A-Gen auf Chromosom 17q23 (Rüdel u. Lehmann-Horn 1998). Es kommt zu einer starken Verlangsamung der Inaktivierung des Natriumkanals mit Zunahme des Natriumeinstroms bei Kälte und repetitiven Bewegungen.

Klinische Symptomatik

	Symptomatik besteht von Geburt an und bleibt im Laufe des Lebens konstant
	In einigen Familien ab der Adoleszenz hyperkaliämische periodische Lähmungen
	Prädilektion der Myotonie: Augenmuskeln, Gesicht, Hals, obere Extremitäten (vor allem distal) und untere Extremitäten
	Paradoxe Myotonie: Zunahme der Myotonie durch repetitive Bewegungen, Verschlechterung der bewegungsinduzierten Myotonie durch Kälte
	Bei Kälte wird das Gesicht der Patienten maskenhaft steif und es kommt zu einer zunehmenden Bewegungsbehinderung mit schmerzloser Beugestellung der Finger
	Schwäche nach ausdauernder körperlicher Tätigkeit und Kälteexposition
	Rückbildung der Schwäche über Stunden
	Bei Hypothermie i. R. von Narkosen oder Baden im kalten Wasser kann sich eine generalisierte Schwäche entwickeln, wobei es aufgrund des vor Abkühlung relativ gut geschützten Diaphragmas nur extrem selten zu einer Einschränkung der Funktion der Atemmuskulatur kommt.
	Untersuchung: Lid-lag, aber nur selten Faustschlussmyotonie, Perkussionsmyotonie oder auffälliger Treppentest. Bei mehrfachem forcierten Augenschluss zunehmende Verlangsamung der Lidöffnung (paradoxe Myotonie), vor allem wenn vorher ein kaltes Tuch aufgelegt wurde.

Indikation zur Therapie

Im Alltag beeinträchtigende myotone Symptomatik und kälteinduzierte Lähmungsattacken, beruflich/sozial erwünschte Symptomfreiheit.

Therapie

	1. Wahl: Mexiletin, meist nur prophylaktisch 2 Tage vor einer bestimmten Situation einzunehmen oder auch kontinuierlich in Form von 2–3 x 200 mg Mexitil mite. Kardiologische Voruntersuchung und Kontrollen empfohlen (Kwiecinski et al. 1992) ( ) (Ricker 2003) (A).
	Wärme (A)!
	Eine Therapie, die die Rückbildung der Schwäche beschleunigt, ist nicht bekannt.
	2. Wahl: Carbamazepin (Tegretal bis zu 3 x 200 mg ret.; Ricker 2003) (B)

Cave:

Nebenwirkungen s.o.

Hyperkaliämische Paralyse mit und ohne Myotonie oder Paramyotonie

Diagnostik

Wie bei der Paramyotonie.

Klinische Symptomatik

	Manifestation oft schon im Kleinkind- oder Schulalter, gelegentlich auch erst im jungen Erwachsenenalter
	Vereinzelte Attacken bis hin zu nahezu wöchentlichen schweren Attacken mit spontaner Rückbildung
	Häufig leichte fluktuierende Schwäche im Intervall
	Myotone Symptomatik in der Regel mild, kann sich aber zu Beginn einer Attacke verstärken
	Dauer der Attacken: 2–4 Stunden bis hin zu 1–2 Tagen
	Langsame Rückbildung
	Schwächeattacken in Ruhephasen in Kombination mit fehlender Kohlenhydrataufnahme am Vormittag oder in der 2. Nachthälfte
	Zu Beginn einer Attacke leichte Parästhesien an den Extremitäten und faszikulationsartige Zuckungen als Ausdruck einer hyperkaliämisch bedingten Übererregbarkeit peripherer Nerven
	Schlucken und Sprechen sind in der Attacke möglich
	Atemvolumen kann lebensbedrohlich eingeschränkt sein
	Nur bei einer bestimmten Mutation (T704M) fortschreitende Myopathie mit Muskelatrophie und permanenter Schwäche
	Untersuchung: Lid-lag, gelegentliches Hängenbleiben der Augen bei forciertem Blickwechsel, Steife der Halsmuskulatur und der Beine bei raschen Bewegungen

Therapie

In der Attacke

	Koupierung einer Schwächeattacke durch leichte körperliche Betätigung oder Kohlenhydratzufuhr (2 g Glukose/kg KG) bei einigen Patienten möglich (B).
	Im Anfall Thiaziddiuretika (25–50 mg) zur Senkung des Kaliumspiegels (A), Acetazolamid (Diamox 2 x 500 mg) (A), oder auch Inhalation eines a-Mimetikums (A) (Aktivierung der Na/K-Pumpe) 3 Hübe 1,3 mg Metaprotenerol, nach 15 Minuten wiederholbar, 2 Hübe 0,18 mg Albuterol oder 2 Hübe 0,1 mg Salbutamol (Ricker 2003).
	Kalziumglukonat 0,5–2 g i.v. bei einigen, aber nicht allen Patienten wirksam (B).

Prophylaktische Therapie

1. Wahl: Diamox 2–4 x 250 mg je nach Verträglichkeit. Ein permanent niedrig-normaler bis leicht erniedrigter K-Spiegel im Serum ist das erwünschte Therapieziel, dem nicht mit Kalinor gegengesteuert werden darf (A).

Cave:

Gabe von Kalium i.v. oder oral kontraindiziert.

	2. Wahl: Hydrochlorothiazid 25 mg jeden 2. Tag bis 75 mg täglich unter Kontrolle des Kaliumspiegels i. S. (Kaliumspiegel sollte 3,3 mm ol/l nicht unterschreiten, Natriumwert sollte über 135 mm ol/l liegen) (B).
	Bei hyperkaliämischer periodischer Lähmung im Rahmen einer Paramyotonie hat sich Mexiletin zur Prophylaxe der kälteinduzierten Lähmungsattacken bewährt (Ricker 2003) (A), fakultativ kann zusätzlich Diamox oder Hydrochlorothiazid dazugegeben werden (Ricker 2003) (B). Es muss jedoch beachtet werden, dass bei einer Senkung des Kaliumspiegels, z. B. durch kontinuierliche Einnahme eines Thiaziddiuretikums, die myotone Symptomatik zunehmen kann.
	Narkose: Vermeidung einer Hypothermie und Hypoglykämie, Vermeidung depolarisierender Muskelrelaxanzien wie Succinylcholin (Ricker 2003) (A).

Kaliumsensitive Myotonien (Potassium aggravated myotonia/PAM)

Im Gegensatz zur Paramyotonia congenita und zur hyperkaliämischen periodischen Paralyse keine Muskelschwäche und kaum Kälteempfindlichkeit. Im Unterschied zu den Chloridkanalmyotonien jedoch Verstärkung der Myotonie durch die Gabe von Kalium. Es kommen verschiedene Ausprägungsgrade vor.

Myotonia fluctuans

Klinische Symptomatik

	Kälteempfindlichkeit nur gering ausgeprägt oder nicht vorhanden
	Myotone Steife nach oder während anhaltender Muskelarbeit in Wärme, z. B. bei anstrengenden Tätigkeiten mit den Händen
	Keine Schwäche

Therapie

1. Wahl: Mexiletin: Mexitil mite 2–3 x 200 mg, NW s.o. bzw. Diamox (s. u.)

Azetazolamidempfindliche Myotonie

Sonderform der Myotonia fluctuans mit gutem Ansprechen auf Azetazolamid (Diamox) 2–4 x 500 mg

Myotonia permanens

Ausgeprägteste Form der Myotonie überhaupt. Die Patienten können durch eine schwere myotone Verkrampfung der Thoraxmuskeln ateminsuffizient werden.

Klinik

	Ständig vorhandene, in der Ausprägung etwas fluktuierende Muskelsteife
	Beteiligung der Atemmuskulatur möglich
	Selten schon bei Neugeborenen und Säuglingen
	Bei Schreck und plötzlichen Bewegungen Auslösung von Atemproblemen infolge Verkrampfungen des Zwerchfells möglich

Diagnostik

Obligat

	EMG-Untersuchung
	Myotone Entladungsserien bei normaler Temperatur
	In 15° C kaltem Wasser für 15 Minuten zunehmende myotone Steife, reichlich fibrillationsähnliche Spontanaktivität wie bei Paramyotonie
	Bestimmung der CK und der Transaminasen. Die CK ist in der Regel nicht mehr als um das 2Fache erhöht.
	Kaliumbelastungstest (nur unter intensivmedizinischer Überwachung durchzuführen)

Fakultativ

Gegebenenfalls molekulargenetische Diagnostik zum Mutationsnachweis

Indikation zur Therapie

Im Alltag subjektiv beeinträchtigende myotone Symptomatik, beruflich/sozial erwünschte Symptomfreiheit, Atemnotattacken.

Therapie

	1. Wahl: Regelmäßige Einnahme von Mexiletin (Mexitil mite 2–3 x 200 mg) (A), NW s.o. (Ricker 2003)
	2. Wahl: Carbamazepin (Tegretal ret. bis zu 3 x 200 mg), NW s.o. (B)
	Narkose: Vermeidung einer Hypothermie, Vermeidung von Hypoglykämien und Kaliumgaben i.v., Vermeidung depolarisierender Muskelrelaxanzien, insbesondere Succinylcholin (A)

Vorgehen bei intensivpflichtigen Patienten mit myotonen Muskelerkrankungen

Bei der myotonen Dystrophie Typ 1 kann eine zentral bedingte Hypoventilation in Kombination mit einer Schwäche der Atemmuskulatur eine Pneumonie begünstigen und zur Beatmungspflichtigkeit führen, pulmonale Infektionen sind eine der Haupttodesursachen bei myotoner Dystrophie Typ 1 (Harper et al. 2004). Vor allem bei der myotonen Dystrophie Typ 1, seltener auch bei der myotonen Dystrophie Typ 2 ist im Rahmen einer intensivmedizinischen Behandlung aufgrund einer schwerwiegenden Zweiterkrankung und nach Operationen prinzipiell eine verlängerte Nachbeatmungszeit einzukalkulieren, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien. Um die Entwöhnung vom Respirator zu unterstützen, sollten Elektrolytverschiebungen und pulmonale Infekte möglichst zügig behandelt werden. Grundsätzlich sollten bei allen Myotonien eine Hypothermie, Elektrolytentgleisungen und die Verabreichung depolarisierender Muskelrelaxantien vermieden werden. Beatmete Patienten mit einer myotonen Muskelerkrankung sollten wie oben ausgeführt je nach Art der Erkrankung konsequent behandelt werden. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer malignen Hyperthermie sollte im Rahmen der Anästhesie bei allen myotonen Muskelerkrankungen berücksichtigt werden. Narkosen mit Propofol sind zu bevorzugen (Rosenbaum u. Miller 2002).

Adressen für weitere Informationen und für humangenetische Diagnostik

Internetadressen mit Informationen zu den myotonen Dystrophien und Myotonien

Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. Freiburg

www.dgm.org/

Myotonic Dystrophy, International Webpage, Frankreich

www.umd.necker.fr/myotonic’dystrophy.html

The Muscular Dystrophy Campaign, Großbritannien

www.muscular-dystrophy.org/

Muscular Dystrophy Association, USA

www.mdausa.org/

Neuromuscular Disease Center, USA

www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/

GeneClinics, USA

www.geneclinics.org/

National Center for Biotechnology Information, USA

www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/Myotonic.html

Mendelian Inheritance in Man Catalogue, USA

www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/

National Library of Medicine, PubMed, USA

www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/

www.channelopathies.com

Humangenetische Diagnostik für myotone Dystrophien (DM1 und DM2)

Humangenetisches Institut der Universität Lübeck

Humangenetisches Institut der Universität Magdeburg

Humangenetisches Institut der Universität Würzburg

Humangenetische Diagnostik für Myotonien und myotone Dystrophien

Prof. F. Lehmann-Horn, Leiter der Abteilung für angewandte Physiologie, Albert-Einstein-Allee 11, Universitätsklinik Ulm, 89081 Ulm, Tel.: 0731/5023250, Fax: 0731/5023260

Natriumkanal-(SCN4A)-Mutationen (PC, PAM, HyperPP)

Chloridkanal (CLCN1)-Mutationen (Thomsen, Becker)

CTG Repeatexpansion auf Chromosom 19q (DM1)

CCTG Repeatexpansion auf Chromosom 3q (DM2)

Darüber hinaus genetische Diagnostik für:

Schwartz-Jampel-Syndrom (Perlecan)

Hypokaliämische periodische Paralyse (Kalziumkanal [CACNA1S]- und Natriumkanal [SCN4A]-Mutationen)

Andersen-Syndrom (Kaliumkanal [KCN2]-Mutationen)

Expertengruppe

C. Schneider-Gold, Abteilung Neurologie, Georg-August-Universität Göttingen

H.-M. Meinck, Neurologische Klinik der Universität Heidelberg

F. Lehmann-Horn, Abteilung für Angewandte Physiologie der Universität Ulm

Federführend: PD Dr. C. Schneider-Gold, Abteilung Neurologie der Georg-August-Universität Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, 37077 Göttingen, Tel.: 0551/39–6603

e-mail: c.schneider-gold@med.uni-goettingen.de

Literatur

1. Becker, P. E. (1977): Myotonia and syndromes associated with myotonia. Thieme, Stuttgart.

2. Damian, M. S., A. Gerlach, F. Schmidt, E. Lehmann, H. Reichmann (2001): Modafinil for excessive daytime sleepiness in myotonic dystrophy. Neurology 56, 794–796.

3. Griggs, R. C., J. R. Mendell, R. G. Miller (1995): Evaluation and treatment of myopathies. F. A. Davis, Philadelphia.

4. Harper, P. (2001): Myotonic Dystrophy. W. B. Saunders, London.

5. Harper, P., D. G. Monckton (2004): Myotonic dystrophy. In: Myology, Engel, A. G., C. Franzini-Armstrong (Hrsg.). Mc Graw-Hill, New York, 3. Auflage.

6. Harper, P. S., B. van Engelen, B. Eymard, D. E. Wilcox (Hrsg.; 2004): Myotonic dystrophy: present management, future therapy. Oxford University Press, Oxford.

7. Kwiecinski, H., B. Ryniewicz, A. Ostrzycki (1992): Treatment of myotonia with anti arrhythmic drugs. Acta Neurol. Scand. 86, 371–375.

8. Lazarus, A., J. Varin, D. Babuty, F. Anselme, J. Coste, D. Duboc (2002): Long-term follow-up of arrhythmias in patients with myotonic dystrophy treated by pacing. J. Am. Coll. Cardiol. 40, 1645–1652.

9. Lehmann-Horn, F., R. Rüdel, K. Jurkat-Rott (2004): Nondystrophic myotonias and periodic paralysis. In: Myology, Engel, A. G., C. Franzini-Armstrong (Hrsg.). Mc Graw-Hill, New York, 3. Auflage.

10. Lindeman, E., P. Leffers, F. Spaans, J. Drukker, J. Reulen, M. Kerckhoffs, A. Koke (1995): Strength training in patients with myotonic dystrophy and hereditary motor and sensory neuropathy: a randomized clinical trial. Arch. Phys. Med. Rehabil. 76, 612–620.

11. Liquori, C. L., K. Ricker, M. L. Moseley et al. (2001): Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9. Science 293, 864–867.

12. Ranum, L. P. W., P. F. Rasmussen, K. A. Benzow, K. D. Koop, J. W. Day (1998): Genetic mapping of a second myotonic dystrophy locus (DM2). Nature Genet. 19, 196–198.

13. Ricker, K., M. C. Koch, F. Lehmann-Horn, D. Pongratz, M. Otto, R. Heine, R. T. Moxley3rd (1994) Proximal myotonic myopathy: a new dominant disorder with amyotonia muscle weakness, and cataracts. Neurology 44:1448–1452.

14. Ricker, K. (2003): Muscle ion channel myotonia. In: Neurological Disorders. Course and treatment. Brandt, L., R. Caplan, J. Dichgans, H. C. Diener, C. Kennard (eds.). Elsevier Science, USA.

15. Rosenbaum, H. K., J. D. Miller (2002): Malignant hyperthermia and myotonic disorders. Anesthesiol. Clin. North America 20, 623–664.

16. Rüdel, R., F. Lehmann-Horn (1998): Muscle ion channel diseases: non-dystrophic myotonias, periodic paralyses and malignant hyperthermia. In: Neuromuscular disorders. Clinical and molecula genetics. Emery, A. E. H. (Hrsg.). Wiley and Sons, Canada.

17. Schneider-Gold, C., M. Beck, C. Wessig, A. George, H. Kele, K. Reiners, K. V. Toyka (2003): Creatine monohydrate in DM2/PROMM. A double blind placebo-controlled clinical study. Neurology 60, 500–502.

18. Schoser B. GH. (2005). Myotone Dystrophien – Aktueller Stand der molekularen Pathogenese. Akt Neurol 32:324–330.

19. Tarnopolsky, M., D. Mahoney, T. Thompson, H. Naylor, T. J. Doherty (2004): Creatine monohydrate supplementation does not increase muscle strength, lean body mass or phosphocreatine in patients with myotonic dystrophy type 1. Muscle Nerve 29, 51–58.

20. Walter, M. C., P. Reilich, H. Lochmüller, R. Kohnen, B. Schlotter, H. Hautmann, E. Dunkl, D. Pongratz, W. Müller-Felber (2002): Creatine monohydrate in myotonic dystrophy: a double-blind, placebo-controlled clinical study. J. Neurol. 249, 1717–1722.

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
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