Was gibt es Neues?

Zunehmend werden wissenschaftlich nicht ausreichend evaluierte Verfahren zur Diagnosestellung der Lyme-Borreliose herangezogen:

	Der Lymphozyten-Transformationstest (LTT) misst die Stimulierbarkeit von Lymphozyten durch Borrelienantigene. Insbesondere bestehen Bedenken bezüglich der Spezifität dieses Tests (falsch-positive Befunde). Zur Bestätigung des klinischen Verdachts einer Neuroborreliose wird der LTT nicht empfohlen (A; Wilske 2003).
	Im „Visual Contrast Sensitivity Test“ (VCS-Test oder „Graustufentest“) soll durch die Messung des Erkennens von Grautönen indirekt ein lipophiles Neurotoxin von Borrelien nachgewiesen werden. Weder eine Rationale noch ein Nutzen dieses Tests sind belegt. Die Anwendung des VCS-Tests wird nicht empfohlen (A).
	Die Borrelienserologie wurde durch die Verwendung neuer rekombinanter Antigene deutlich verbessert (Schulte-Spechtel et al. 2003).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Die Diagnose der Neuroborreliose ergibt sich aus der Kombination einer typischen klinischen Symptomatik, entzündlicher Liquorveränderungen und der positiven Borrelienserologie im Liquor (A).
	Penicillin G, Ceftriaxon und Cefotaxim sind wirksam (A).
	Doxycyclin ist ebenfalls wirksam (A), wobei uneinheitliche Ergebnisse bezüglich der notwendigen Dosierung vorliegen.
	Langzeit- oder Dauerbehandlungen mit Antibiotika sind nicht zu empfehlen (A).
	Die Entität eines „Post-Lyme-Disease-Syndroms“ mit unspezifischen Beschwerden ist nicht belegt.
	Die Borrelienserologie sollte nur bei begründetem klinischen Verdacht auf eine Borrelienätiologie durchgeführt werden. Unspezifische Symptome sind dagegen keine Indikation für eine Borrelienserologie, da der prädiktive Wert eines positiven serologischen Befundes hier sehr gering ist (A).

Klinische Manifestation

Die frühe Borrelieninfektion manifestiert sich bei 80–90% der Patienten als lokales Erythema migrans (Stadium 1). Gelegentlich kommt es wenige Tage bis Wochen nach der Borrelieninfektion zu Allgemeinsymptomen wie Krankheitsgefühl, Arthralgien, Myalgien, subfebrile Temperaturen oder Nachtschweiß. Wochen bis Monate nach dem Zeckenstich (das Erythema migrans tritt nur in etwa 50% der akuten Neuroborreliosefälle auf) kann eine disseminierte Infektion auftreten, die überwiegend das Nervensystem, die Gelenke und das Herz betrifft (Stadium 2). In seltenen Fällen kann es nach Monaten bis Jahren zu einer späten bzw. chronischen Manifestation kommen mit Beteiligung der Haut, des Nervensystems und der Gelenke (Stadium 3; Pfister et al. 1994, Stanek u. Strle 2003, Steere et al. 2004). Da diese Stadien nur in wenigen Fällen durchlaufen werden und darüber hinaus der Infektionszeitpunkt häufig unbekannt ist, kommt der Einteilung aus klinischer Sicht nur bedingt Bedeutung zu. Angaben über einen Zeckenstich helfen ebenfalls wenig, den Infektionszeitpunkt zu bestimmen, da häufig unbemerkte Zeckenstiche zur Infektion führen. Zur Klassifizierung der Neuroborreliose wird deshalb neben dem klinischen Bild zunehmend die Krankheitsdauer herangezogen (Kaiser u. Rauer 1998).

In einer prospektiven, populationsbasierten Studie im Raum Würzburg wurden über 12 Monate 313 Fälle mit Lyme-Borreliose entsprechend einer Inzidenz von 111 auf 100000 Einwohner gefunden. Dabei traten folgende Erkrankungshäufigkeiten auf (Huppertz et al. 1999):

Frühmanifestationen:

	89% Erythema migrans (bei weiteren 3% Erythema migrans in Verbindung mit einer anderen Organmanifestation),
	3% Neuroborreliose (Stadium II),
	2% Borrelien-Lymphozytom,
	< 1% Karditis.

Chronische Erkrankungen:

5% Lyme-Arthritis,

1% Acrodermatitis chronica atrophicans,

chronische Neuroborreliose (Stadium III) wurde nicht gefunden.

Das Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom (Meningoradikuloneuritis) ist nach dem Erythema migrans die häufigste Manifestation einer akuten Lyme-Borreliose bei Erwachsenen in Europa. Die isolierte Meningitis (ohne radikuläre Symptomatik) wird in Europa überwiegend bei Kindern beobachtet (Christen 1996, Pfister et al. 1986).

Die Symptome der Radikulitis entwickeln sich im Mittel 4–6 Wochen (maximal 1–12) nach dem Zeckenstich bzw. nach dem Erythema migrans. Dabei treten zuerst segmentale Schmerzen auf, die nachts verstärkt sind und deren Lokalisation wechseln kann. Initial sind die Schmerzen oft in der Extremität lokalisiert, in der vorher der Zeckenstich oder das Erythema migrans beobachtet wurde. Die Schmerzen haben einen brennenden, bohrenden, beißenden oder reißenden Charakter und sprechen nur gering auf herkömmliche Analgetika an. Oft erreichen sie ein Maximum innerhalb weniger Stunden oder Tage. Bei ¾ der Patienten entwickeln sich nach 1–4 Wochen neurologische Ausfälle, Paresen häufiger als Sensibilitätsstörungen.

Bei etwa 60% der Patienten mit Bannwarth-Syndrom findet man Hirnnervenausfälle. Mit Ausnahme des N. olfactorius können alle Hirnnerven beteiligt sein. In über 80% der Fälle mit Hirnnervenbeteiligung ist der N. facialis betroffen, wobei häufig eine bilaterale Manifestation beschrieben wird. Der Geschmackssinn kann verschont bleiben. Zusammen mit der lymphozytären Meningitis ist die Fazialisparese die häufigste Manifestation einer Neuroborreliose bei Kindern (Christen 1996). Bei unilateralem Auftreten kann die Abgrenzung gegen eine idiopathische Fazialisparese Schwierigkeiten bereiten; in der Regel finden sich aber Symptome oder anamnestische Angaben (z. B. Erythema migrans, radikuläre Schmerzen), die einen Hinweis auf eine Neuroborreliose geben. Die Liquordiagnostik kann hier Klarheit bringen. Unabhängig von der Ausprägung der Fazialisparese wird eine vollständige Rückbildung in den meisten Fällen innerhalb von 1–2 Monaten beobachtet. Residuen oder Defektheilungen mit Fazialissynkinesien (pathologische Mitbewegungen) werden bei etwa 5% der Patienten gesehen.

Ferner können im Rahmen der Neuroborreliose der N. abducens und sehr selten der N. vestibulocochlearis, der N. opticus (Optikusneuritis, Papillenödem), die Okulomotorik (Nn. III, IV), der N. trigeminus und die kaudalen Hirnnerven (Nn. IX–XII) betroffen sein. Auch bei Schädigungen dieser Hirnnerven ist die Prognose günstig. Ob eine isolierte Schädigung des N. vestibulocochlearis im Rahmen einer akuten Borrelieninfektion vorkommt, ist sehr fraglich.

Eine Polyneuropathie/Polyneuritis als Ausdruck einer Borrelieninfektion wird bei europäischen Patienten meist in Assoziation mit einer Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) gesehen (Hopf 1975). Isolierte Polyneuropathien/Polyneuritiden ohne weitere eindeutige Symptome der Lyme-Borreliose wurden bei amerikanischen Patienten beschrieben, sind aber in Europa eine Rarität (Halperin et al. 1990, Logigian et al. 1999). Polyneuritiden, die in Assoziation mit einer ACA auftreten, bessern sich – wenn auch langsam – auf antibiotische Behandlung. Bei Patienten mit Polyneuropathie/Polyneuritis und positiver Borrelienserologie im Blut kann nicht ohne weiteres von einem kausalen Zusammenhang zwischen neurologischer Symptomatik und einer Borrelieninfektion ausgegangen werden, da borrelienspezifische Antikörper je nach Endemiegebiet und Altersgruppe bei 5–25% gesunder Personen gefunden werden (Kaiser et al. 1997). In diesen Fällen hängt die Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs davon ab, ob weitere klinische Symptome einer Lyme-Borreliose vorliegen oder ob andere häufige Ursachen von Polyneuritiden abgegrenzt wurden und typische Liquorveränderungen vorliegen.

Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems findet sich sehr selten im Rahmen einer Neuroborreliose und verläuft meistens chronisch. Die häufigste Manifestation ist eine Myelitis mit spastisch-ataktischem Gang und Blasenstörung. Die Symptomatik kann sich über Tage oder mehrere Monate entwickeln. Bei einem Teil der Patienten kommt es zu einer schweren Tetra- oder Paraparese. Bei 60% der Patienten mit Myelitis finden sich zusätzliche Zeichen einer Enzephalitis und bei 40% eine Hirnnervenbeteiligung. Die Enzephalitis weist keinerlei klinische Charakteristika auf, die für den Erreger spezifisch wären.

In sehr seltenen Fällen können die zerebralen Symptome durch eine borrelieninduzierte Vaskulitis verursacht werden. Eine weitere sehr seltene Manifestation der Lyme-Borreliose ist die Myositis (Schmutzhard et al. 1986, Reimers et al. 1993). Klinisch finden sich fokale Schmerzen und Paresen.

„Post-Lyme-Disease-Syndrome“ und chronische unspezifische Beschwerden, assoziiert mit positiver Borrelienserologie

Neben den dargestellten gesicherten Manifestationen der Neuroborreliose wird eine kontroverse Diskussion über die Bedeutung chronischer unspezifischer Beschwerden („chronic fatigue“- bzw. fibromyalgieartige Beschwerden) in Assoziation mit einer positiven Borrelienserologie geführt. Selbst wenn in der Anamnese keine eindeutige akute Borreliose eruierbar ist, wird vielfach eine „chronische Lyme-Borreliose mit unspezifischen Beschwerden“ angenommen, unter der Vorstellung, dass die akute Borreliose inapparent verlief.

Eine teilweise unsachliche Berichterstattung – insbesondere in der Laienpresse und im Internet – hat zu einer weit verbreiteten Angst davor geführt, dass die Lyme-Borreliose zu chronischen Schmerzen, Müdigkeit und Konzentrationsstörungen auch ohne Vorliegen aktueller typischer Lyme-Borreliose-Symptome führen könnte. Aus dieser Angst heraus wurden vermehrt serologische Untersuchungen als Screening-Tests bei Patienten mit weit verbreiteten unspezifischen Beschwerden eingesetzt. Dies führte angesichts der hohen Seroprävalenz in Endemiegebieten zu einer entsprechend häufigen Diagnose und Behandlung einer vermeintlichen „chronischen Lyme-Borreliose mit unspezifischen Beschwerden“. Klinische Verlaufsuntersuchungen und epidemiologische Studien weisen aber darauf hin, dass die genannten unspezifischen Beschwerden nach einer Lyme-Borreliose nicht häufiger auftreten als bei Kontrollpersonen bzw. nach anderen Erkrankungen (Seltzer et al. 2000, Steere et al. 1993). Außerdem hat die Lyme-Borreliose, abgesehen von wenigen Ausnahmen, eine günstige Prognose (Gerber et al. 1998, Kaiser 2004, Kalish et al. 2001, Seltzer et al. 2000, Shadick et al. 1999). Somit ist in der Regel von einer Koinzidenz und nicht von einer Kausalität zwischen dem Nachweis borrelienspezifischer Antikörper und unspezifischen klinischen Beschwerden auszugehen. Entsprechend konnte gezeigt werden, dass diese unspezifischen Beschwerden nach behandelter akuter Lyme-Borreliose nicht auf eine erneute Antibiotikabehandlung ansprechen (Klempner et al. 2001, Kaplan et al. 2003).

Bei einem vermeintlichen „Post-Lyme-Disease-Syndrome“ oder bei Verdacht auf eine chronische Lyme-Borreliose mit unspezifischen Beschwerden sollte in erster Linie eine ausführliche Differenzialdiagnostik erfolgen (DD depressive Störung, Autoimmunerkrankung, chronische Infektion anderer Ätiologie, andere internistische chronische Erkrankung, Äthyl/Drogenabusus) (A).

Vor diesem Hintergrund wird empfohlen, die Borrelienserologie nur bei begründetem Verdacht auf eine Borrelienätiologie durchzuführen. Unspezifische Symptome sind dagegen keine Indikation für eine Borrelienserologie, da der prädiktive Wert eines positiven serologischen Befundes hier sehr gering ist (A).

Falls Borrelienantikörpertests (z. B. auf Wunsch des Patienten) mit positivem Testergebnis durchgeführt wurden, kann nach Überprüfung der Spezifität des Befundes in einem Referenzlabor – z. B. Nationales Referenzzentrum für Borrelien (URL: NRZ-Borrelien.LMU.de) oder mikrobiologische Universitätslaboratorien – und Ausschluss anderer Ursachen in Einzelfällen eine einmalige Antibiotikatherapie erwogen werden. Hierbei sollte auf mögliche Nebenwirkungen der Antibiotika und die mangelnde Evidenz für die Wirksamkeit einer solchen Therapie hingewiesen werden (C). Außerdem sollte der Patient auf mögliche antiphlogistische Nebenwirkungen der Antibiotika aufmerksam gemacht werden, die auch ohne Vorliegen einer manifesten Lyme-Borreliose zu einem passageren unspezifischen „Therapieeffekt“ führen können. Führt die probatorische Antibiotikabehandlung zu keinem nachhaltigen Beschwerderückgang, spricht dies gegen das Vorliegen einer chronischen Lyme-Borreliose. In diesem Fall sind – bei entsprechendem Leidensdruck – Behandlungsversuche mit trizyklischen Antidepressiva oder Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) zu erwägen. Kontrollierte Studien liegen zu diesem Vorgehen nicht vor (C).

Diagnostik

Der Verdacht auf eine Neuroborreliose ergibt sich aufgrund typischer klinischer Symptome und sollte anschließend durch Laboruntersuchungen (Liquoruntersuchung) gestützt werden (Halperin et al. 1996). Entzündliche Liquorveränderungen sind bei jeder Neuroborreliose zu erwarten (mögliche Ausnahme: ganz frühes Krankheitsstadium). Bei 80–90% der Patienten mit Neuroborreliose kann die klinische Verdachtsdiagnose durch den Nachweis einer borrelienspezifischen intrathekalen Antikörpersynthese bestätigt werden (Hansen u. Lebech 1992, Kaiser u. Rauer 1998). In Ausnahmefällen (z. B. immunsupprimierte Patienten) kann eine Borrelieninfektion durch den Erregernachweis aus Liquor gestützt werden (Keller et al. 1992). Allerdings beträgt die Sensitivität des Erregernachweises mittels Kultur oder PCR bei der akuten Neuroborreliose im Liquor nur 10–30% (Wilske 2003). Der Nachweis mittels PCR wird wegen des rascheren Ergebnisses in der Regel bevorzugt. Um eine Speziesdiagnose sicher zu stellen, sollte die PCR in einem Referenzlabor – z. B. Nationales Referenzzentrum für Borrelien (URL: NRZ-Borrelien.LMU.de) oder mikrobiologische Universitätslaboratorien – durchgeführt werden, das die PCR-Produkte analysiert. Bei kurzer Krankheitsdauer (oft noch seronegative Patienten) ist von einer höheren Sensitivität des Erregernachweises auszugehen als bei langer Krankheitsdauer.

Die Serodiagnostik der systemischen Borrelieninfektion beinhaltet ein 2-Stufen-Schema: Zunächst ein Suchtest (Enzym Immuno Assay), gefolgt von einem Bestätigungstest (Western-Blot; Wilske et al. 2000, Wilske 2003). Die Sensitivität und Spezifität des Antikörpernachweises wurde durch die Entwicklung von immundominanten, rekombinanten Antigenen deutlich verbessert, wobei dem vor kurzem entdeckten VlsE-Antigen sowie DbpA eine besondere Bedeutung zukommt (Schulte-Spechtel et al. 2003). Folgende Labormethoden eignen sich dagegen nicht für die Diagnostik einer Borreliose: Antigennachweis aus Körperflüssigkeiten, PCR aus Serum und Urin, Lymphozytentransformationstests (LTT) und der sog. „Visual Contrast Sensitivity Test“ (VCS-Test = „Graustufentest“; Wilske 2003).

Die intrathekale spezifische Antikörperproduktion wird durch die Bestimmung des Liquor-/Serum-Index nachgewiesen. Die Konstellation einer positiven Borrelia-burgdorferi-spezifischen intrathekalen Antikörperproduktion ohne Liquorpleozytose oder Blut-/Liquorschrankenstörung spricht für eine früher durchgemachte Neuroborreliose ohne aktuelle Krankheitsaktivität. Die Borrelia-burgdorferi-spezifische intrathekale Antikörperproduktion entwickelt sich bei unbehandelten Patienten in der 2. Krankheitswoche, ist nach 3 Wochen bei etwa 75% der Patienten nachweisbar und nach 8 Wochen bei über 99% der Patienten. Initial im Krankheitsverlauf (kurze Krankheitsdauer) können vereinzelt bei noch negativen Borrelien-Antikörper-Titern im Serum bereits erhöhte Liquor-Borrelien-Antikörper nachweisbar sein. Bei immunkompetenten Patienten mit Symptomen über einen Zeitraum von mehr als 2–3 Monaten schließt ein negativer Serum-Borrelien-Antikörper-Test einer Neuroborreliose aus (Hansen u. Lebech 1992).

In Abhängigkeit von der Konstellation der klinischen Befunde und der Labordaten kann die Diagnose einer Borreliose als möglich, wahrscheinlich und sicher eingestuft werden (siehe unten). Der positive Nachweis borrelienspezifischer Antikörper allein weist keine aktive Infektion mit Borrelia burgdorferi nach, da

	Borrelieninfektionen mit asymptomatischer Serokonversion vorkommen (Maiwald et al. 1998) und
	über Jahre anhaltende erhöhte IgG- und IgM-Antikörpertiter (in Serum oder Liquor) nach ausreichend behandelter Borreliose bei gesunden Personen keine Seltenheit darstellen (Hammers-Berggren et al. 1993, Hilton et al. 1997, Kalish et al. 2001).

Ebenso kann eine intrathekale Borrelia-burgdorferi-spezifische Antikörperproduktion viele Jahre oder Jahrzehnte persistieren. Umgekehrt kann in der frühen Phase einer Borrelieninfektion – insbesondere bei frühzeitiger antibiotischer Behandlung – die Borrelienserologie negativ sein.

Epidemiologie

Die Lyme-Borreliose ist eine entzündliche Multisystemerkrankung, die durch eine Infektion mit der Spirochäte Borrelia burgdorferi sensu lato verursacht wird. Die Erkrankung ist in den gemäßigten Klimazonen der Nordhalbkugel endemisch verbreitet. In Nordamerika wird die Lyme-Borreliose ausschließlich durch die Borrelienspezies Borrelia burgdorferi sensu stricto verursacht, während in Europa zusätzlich Borrelia afzelii und Borrelia garinii als humanpathogene Erreger identifiziert wurden. Bislang liegen keine verlässlichen Daten über die Häufigkeit der Borreliose in den einzelnen europäischen Ländern vor. Borrelienspezifische Antikörper finden sich je nach Endemiegebiet und Altersgruppe in Deutschland und Österreich bei 5–25% gesunder Personen (Kaiser et al. 1997, Stanek et al. 1986). Untersuchungen zur Durchseuchungsrate von Zecken weisen gebietsabhängig auf Infektionsraten von 10–30% hin (Wilske et al. 1987).

Infektionsweg

Die Übertragung der Lyme-Borreliose erfolgt durch den Stich der Zecke (in Europa durch den „Holzbock“, Ixodes ricinus), sehr selten auch fliegender Insekten (Pferdebremsen, Stechmücken). Nach tierexperimentellen Daten muss die Blutmahlzeit der Zecke in der Regel 16–24 Stunden andauern, um Spirochäten zu übertragen. Nach Untersuchungen aus Deutschland ist nach einem Zeckenstich bei 2,6–5,6% der Betroffenen mit einer Serokonversion und bei 0,3–1,4% mit einer manifesten Erkrankung zu rechnen (Heininger et al. 1993, Maiwald et al. 1998, Paul et al. 1987).

Vorgehen nach Zeckenstich

Die in der Haut sitzende Zecke sollte möglichst rasch entfernt werden, da die Übertragungswahrscheinlichkeit der Borrelien mit der Dauer des Saugaktes zunimmt (siehe oben). Die Entfernung der Zecke erfolgt mit einer Pinzette, einer Zeckenzange, einer Zeckenkarte oder einem Skalpell. Öl, Klebstoff oder Nagellack sollten nicht verwendet werden. Anschließend sollte die Stichstelle desinfiziert werden. Die gestochene Person sollte über mögliche wichtige Manifestationen einer Borrelieninfektion aufgeklärt werden, z. B. Erythema migrans, Bannwarth-Syndrom, Lyme-Arthritis und Acrodermatitis chronica atrophicans. Die prophylaktische Anwendung von insektenabweisenden Hautschutzmitteln (Repellents) erscheint für die Abwehr von Zeckenstichen nicht ausreichend; z. B. soll DEET-Autan gegen Zecken nur etwa 2 Stunden wirksam sein (Kaiser u. Rauer 1998, Wilske u. Fingerle 2000).

Eine routinemäßige, prophylaktische Behandlung mit Antibiotika nach Zeckenstichen wird hierzulande nicht empfohlen, da das Risiko einer klinisch manifesten Infektion nach Zeckenstich vermutlich sehr gering ist (siehe oben). In Hochendemiegebieten in den USA reduzierte eine Prophylaxe mit Doxycyclin (1 x 200 mg p.o. innerhalb von 72 Stunden nach Zeckenstich) die Inzidenz des Erythema migrans (Nadelman et al. 2001). Allerdings wird die statistische Signifikanz der Ergebnisse kontrovers diskutiert. Für Einzelfälle kann auch bei uns eine Doxycyclinprophylaxe erwogen werden, z. B. bei multiplen Zeckenstichen, bei ängstlichen Personen oder nach Zeckenstich in Hochendemiegebieten (C).

Ziele und Anwendungsbereich

Ziel dieser Leitlinie ist eine Optimierung der Diagnostik und Behandlung der Neuroborreliose. Die Leitlinie ist evidenzbasiert und eine Fortentwicklung der folgenden Leitlinie: Leitlinie der DGN 2003 (Diener und die Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2003).

Diese Leitlinie bezieht sich ausschließlich auf neurologische Erkrankungen, die durch Borrelia burgdorferi sensu lato verursacht werden. Durch Rückfallfieberborrelien (Borrelia recurrentis) verursachte Infektionen des Nervensystems sind nicht Gegenstand dieser Leitlinie.

Therapie

Penicillin G i.v., Ceftriaxon und Cefotaxim sind in gleicher Weise wirksam. Angesichts der ausreichenden Liquorgängigkeit des Ceftriaxons und der langen Serumhalbwertszeit, die eine tägliche intravenöse Einmalgabe ermöglicht, wird diese Substanz derzeit häufig zur Behandlung der Neuroborreliose eingesetzt (Wormser et al. 2000), wobei Cefotaxim als gleichwertige Alternative zu sehen ist. Zu der notwendigen Therapiedauer mit Ceftriaxon oder Cefotaxim gibt es keine kontrollierten Studien. Anhaltspunkte ergeben, dass eine 10-tägige Behandlung in manchen Fällen zu kurz sein könnte. Bei der akuten Neuroborreliose wird meist eine Therapiedauer von 2 Wochen (A), bei der chronischen Neuroborreliose von 3 Wochen empfohlen (Kaiser 2004) (A). Allerdings gibt es keine Studie, die zeigt, dass bei der Neuroborreliose eine Therapiedauer von mehr als 2 Wochen bessere Ergebnisse bringt als eine 14-tägige Therapie. Trotzdem gibt es immer wieder Berichte über eine Therapiedauer von vielen Wochen, sogar Monaten bis Jahren, obwohl vereinzelt schwere Nebenwirkungen (z. B. pseudomembranöse Colitis) bis hin zu einem Todesfall bekannt wurden (Patel et al. 2000, Reid et al. 1998).

Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von Doxycyclin in der Behandlung der akuten Neuroborreliose belegt (Dotevall u. Hagberg 1999, Karkkonen et al. 2001). Kontrollierte Untersuchungen zur optimalen Dosierung liegen nicht vor. Die Standarddosis von Doxycyclin ist 200 mg/d; möglicherweise sind aber 300 mg Tagesdosis erforderlich, um adäquate Liquorspiegel zu erreichen. Vor dem Hintergrund der Studienlage (Dotevall u. Hagberg 1989) könnte die Gabe von 300 mg Doxycyclin/d über 14–21 Tage eine sinnvolle Dosierung darstellen (B).

Sollte der Patient 6 Monate nach der antibiotischen Behandlung nicht beschwerdefrei sein, ist eine Kontrolle des Liquors zu empfehlen. Findet sich noch eine erhöhte Liquorzellzahl, empfiehlt sich ein erneuter Antibiotikazyklus. Oligoklonale IgG-Banden im Liquor und eine intrathekale borrelienspezifische Antikörperproduktion können viele Monate und Jahre nach der Antibiotikatherapie nachweisbar sein und gelten nicht als Parameter für eine aktive, behandlungsbedürftige Erkrankung. Der Nachweis von unverändert erhöhten Serum-Antikörper-Titern nach Antibiotikatherapie belegt nicht eine persistierende Infektion (vgl. Kapitel Diagnostik). Der Therapieerfolg sollte deshalb nach der Besserung der neurologischen Symptomatik und der Normalisierung der Liquorpleozytose beurteilt werden.

Für eine Behandlung der Lyme-Borreliose mit Cholestyramin ergibt sich weder eine wissenschaftliche Rationale noch ergeben sich hierzu Argumente aus kontrollierten Studien. Eine solche Behandlung wird nicht empfohlen (A).

Zusammenfassung

Nosologie

Verlauf

Akut: Symptomdauer < 6 Monate:

	90 (bis 95%) der Fälle
	Die neurologische Symptomatik tritt wenige Wochen bis einige Monate nach dem Zeckenstich auf.
	Typische Manifestation: schmerzhafte Meningopolyradikulitis spinaler Nerven in Verbindung mit einer einseitigen oder beidseitigen Fazialisparese (Bannwarth-Syndrom)
	Häufig radikuläre Schmerzen

Chronisch: Symptomdauer > 6 Monate:

	5 (bis 10%) der Fälle einer Neuroborreliose
	Die neurologische Symptomatik entwickelt sich schleichend über Monate bis Jahre.
	Typische Manifestation: Enzephalomyelitis mit spastisch-ataktischer Gangstörung und Blasenstörung
	Selten Schmerzen

Symptomatik

	Radikulitis spinaler Nerven (typisch für akute Verläufe): zunächst heftige, nächtlich betonte, radikulär bzw. segmental verteilte Schmerzen, ohne Behandlung über Wochen persistierend, im weiteren Verlauf Entwicklung von Paresen > Parästhesien
	Radikulitis der Hirnnerven II–XII: am häufigsten (> 80%) Fazialisparese (oft doppelseitig) > Augenmuskelparesen (N. abducens). Sehr selten: N. oculomotorius- und N. trochlearis-Parese, Optikus-Neuritis, Papillenödem, Hörminderung, Schwindel (N. vestibulocochlearis), Hypoglossusparese
	Meningitis (bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen): Kopfschmerzen, Fazialisparese, Meningismus, Lichtscheu, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, emotionale Labilität
	Neuritis peripherer Nerven (extrem selten), wahrscheinlich nur im Rahmen der Acrodermatitis chronica atrophicans/axonale Polyneuropathie
	Enzephalitis (meist chronischer Verlauf): Paresen, Sprach- und Sprechstörungen, Koordinationsstörungen, gelegentlich epileptische Anfälle; selten organisches Psychosyndrom mit Konzentrationsschwäche, Bewusstseinsminderung und Halluzinationen
	Myelitis (meist chronischer Verlauf): querschnittförmige verteilte Sensibilitätsstörungen, zentrale und periphere Paresen, Blasenentleerungsstörungen; häufig in Assoziation mit einer Enzephalitis
	Borrelieninduzierte zerebrale Vaskulitis: sehr selten, im Rahmen borrelieninduzierter Vaskulitiden vornehmlich Thalamus- und Hirnstamminfarkt mit entsprechender neurologischer Symptomatik
	Borrelieninduzierte Myositis: sehr selten
	Post-Borreliose-Syndrom („chronic fatigue“- bzw. fibromyalgieartige Beschwerden): Nach Lyme-Borreliose nicht häufiger als nach anderen schwereren Erkrankungen. Symptomatik spricht nicht auf antibiotische Therapie an. Symptomatische Therapie empfohlen. Bislang wurde kein einheitliches Krankheitsbild definiert, daher fragliche Entität.
	„Lyme-Enzephalopathie“: In wenigen Fallserien beschrieben (Benke et al. 1995). Auch hier wurde bislang kein einheitliches Krankheitsbild definiert, daher fragliche Entität.

Untersuchungen

Notwendig

	Gezielte Anamnese mit Frage nach Zeckenstichen, Aufenthalt in Endemiegebieten, Frühsymptomen (Erythema migrans, Borrelien-Lymphozytom, Syn. Lymphadenosis cutis benigna, Allgemeinsymptome)
	Neurologischer Status, Inspektion der Haut (Erythema migrans kann zum Zeitpunkt der neurologischen Symptomatik noch nachweisbar sein)
	Liquoruntersuchung
	Pleozytose (zahlreiche aktivierte Lymphozyten, Plasmazellen)
	Schrankenstörung
	Intrathekale Immunglobulinsynthese (bei akuter Neuroborreliose IgM > IgG und IgA, bei chronischer Neuroborreliose IgG und IgA > IgM)
	Spezifischer Antikörper-Index (AI; Antikörperbestimmung zur Berechnung der borrelienspezifischen intrathekalen IgG- bzw. IgM-Antikörpersynthese; diese liegt vor bei einem AI ³ 2,0, bei > 90% der Fälle erhöht, bei längerer Krankheitsdauer in 99% der Fälle erhöht)
	Borrelienserologie
	IgM-Antikörper: auch bei akuten Verläufen (Erythema migrans) nur in ca. 40% der Fälle nachweisbar, Titerabfall und Verschwinden der IgM-Antikörper oft erst nach 4–6 Monaten, gelegentlich jedoch Persistieren positiver IgM-Titer (10%) über Jahre trotz Beschwerdefreiheit
	IgG-Antikörper: bei chronischen Verläufen häufig höhere Titer als bei akuten Verläufen; zur Beurteilung laborinterne Referenzwerte beachten; persistierende IgG-Titer (bis 25%) über viele Jahre trotz ausgeheilter Symptomatik
	Falsch positive Befunde: bei akuter EBV-, VZV-, CMV,- Lues-Hepatitis
	Basislabor mit Entzündungsparametern

Im Einzelfall empfehlenswert

	Nachweis von Borrelien-DNA durch PCR (polymerase-chain-reaction) in früher Krankheitsphase bei negativer Serologie, aber klinisch eindeutigem Verdacht
	Magnetresonanztomographie des Schädels und der Wirbelsäule bei Enzephalitis/Myelitis
	Fazialisneurographie
	Transkranielle Magnetstimulation
	Neurographie peripherer Nerven
	Elektromyographie
	Evozierte Potenziale (somatosensibel, akustisch, visuell evozierte Potenziale)
	Hirnstammreflexe
	MR-Angiographie, eventuell DSA (nur bei Verdacht auf borrelieninduzierte Vaskulitis)
	Elektroenzephalogramm

Diagnostische Kriterien der Neuroborreliose

Mögliche Neuroborreliose

	Typisches klinisches Bild (Hirnnervenausfälle, Meningitis/Meningoradikulitis, fokale neurologische Ausfälle)
	Borrelienspezifische IgG- und/oder IgM-Antikörper im Serum
	Liquorbefund nicht vorliegend/Liquorpunktion nicht durchgeführt

Wahrscheinliche Neuroborreliose

Wie „mögliche Neuroborreliose“, jedoch zusätzlich

	positiver Liquorbefund mit lymphozytärer Pleozytose, Blut-/Liquorschrankenstörung mit oder ohne intrathekale Immunglobulinsynthese und
	usschluss anderer Ursachen für die vorliegende Symptomatik

Gesicherte Neuroborreliose

Wie „wahrscheinliche Neuroborreliose“, jedoch zusätzlich

	intrathekale Synthese borrelienspezifischer Antikörper (IgG und/oder IgM) im Liquor
	oder positiver kultureller- oder Nukleinsäurenachweis (PCR) im Liquor
	Ausschluss anderer Ursachen für die vorliegende Symptomatik

Cave

bei atypischen Krankheitsbildern: Koinzidenz einer früher durchgemachten Neuroborreliose und einer aktuell anderen entzündlichen ZNS-Erkrankung bedenken.

Prophylaxe

	Vermeidung von Zeckenstichen durch geeignete Kleidung (A).
	Nach Aufenthalt in Endemiegebieten Absuchen des Körpers nach Zecken und ggf. rasches Entfernen derselben (A).
	Hierzulande keine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe bei asymptomatischen Patienten nach Zeckenstich (A). Für Einzelfälle kann eine Doxycyclinprophylaxe erwogen werden, z. B. bei multiplen Zeckenstichen, sehr ängstlichen Personen oder nach Zeckenstich in Hochendemiegebieten (C).
	Keine routinemäßige Borrelienserologie bei asymptomatischen Patienten nach Zeckenstichen (A).
	Beobachtung der Stichstelle auf Hautveränderungen über mehrere Wochen (A).
	Keine Impfung verfügbar.

Therapie

Akute Neuroborreliose

	Ceftriaxon* 1 x 2 g/d i.v. 14 Tage (A)
	Cefotaxim* 3 x 2 g/d i.v. 14 Tage (A)
	Penicillin G* 18–24 Mio E/d i.v. 14 Tage (A)
	Doxycyclin** 2–3 x 100 mg/d p.o.*** 14 Tage (B)

Chronische Neuroborreliose

	Ceftriaxon* 1 x 2 g/d i.v. 14–21 Tage**** (A)
	Cefotaxim* 2 x 3 g/d i.v. 14–21 Tage**** (A)
	Doxycyclin 2–3 x 100 mg/d p.o.*** 14–21 Tage**** (C)

* alternativ

** von einzelnen Autoren als alternative Therapie beim Bannwarth-Syndrom empfohlen (Dotevall u. Hagberg 1999)

*** optimale Tagesdosis derzeit unklar

**** optimale Therapiedauer derzeit unklar

Verfahren zur Konsensbildung

Die Leitlinie wurde mittels eines modifizierten Delphi-Verfahrens erstellt und korrigiert durch die Kommission Leitlinien der DGN.

Kooperationspartner und Sponsoren

Diese Leitlinie entstand ohne Einflussnahme oder Unterstützung durch die Industrie.

Expertengruppe

Prof. Dr. R. Kaiser, Neurologische Klinik, Städtisches Klinikum Pforzheim

Prof. Dr. H. W. Kölmel, Klinik für Neurologie, Helios Klinikum Erfurt

Prof. Dr. H. W. Pfister, Neurologische Klinik, Ludwig-Maximilians-Universität München

Prof. Dr. S. Rauer, Neurologische Universitätsklinik Freiburg

Fr. Prof. Dr. B. Wilske, Nationales Referenzzentrum für Borrelien, Max von Pettenkofer-Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Ludwig-Maximilians-Universität München

Federführend: Prof. Dr. S. Rauer, Neurologische Universitätsklinik Freiburg, Breisacherstr. 64, 79106 Freiburg, Tel.: 0761/270–5001

e-mail: rauer@nz.ukl.uni-freiburg.de

Literatur

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Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
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Geschützte Warennamen und Warenzeichen werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.