Was gibt es Neues?

	Bei Patienten mit residueller exzessiver Schläfrigkeit im späteren Tagesverlauf ist eine zusätzliche Dosis von 200 mg Modafinil mittags (zu 400 mg Modafinil morgens) wirksam (B).
	Die Umstellung von Methylphenidat auf Modafinil ist bei 95% der Patienten problemlos möglich (B).
	Neue Daten belegen die Effizienz von GHB (Gamma-Hydroxybuttersäure) in der Therapie der Kataplexie und der Tagesschläfrigkeit bei Narkolepsie. Unter Berücksichtigung der möglichen Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen kommt GHB nach Antidepressiva wie Venlaflaxin, Clomipramin, Fluoxetin und Reboxetin als Therapie der ersten Wahl in Frage. Es ist in den USA zur Behandlung von Kataplexien zugelassen und kann über die internationale Apotheke bestellt werden (C).
	Eine Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (1 g/kg KG/Tag für 2 Tage), gefolgt von Prednisolon (1,3 mg/kg/Tag für 3 Wochen), verringerte in der Frühphase der Narkolepsie (5 Monate nach Symptombeginn) bei einem 10-jährigen Jungen die Anzahl der Kataplexien und reduzierte die Tagesschläfrigkeit (Lecendreux et al. 2003; C).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Modafinil (200–400 mg/d, in Einzelfällen max. 600–800 mg/d) ist wirksam in der Therapie der Tagesschläfrigkeit (A).
	Als Alternativen zu Modafinil kommen Methylphenidat (B) und Pemolin (B) in Frage.
	Verhaltensmodifizierende Maßnahmen wie individuell angepasste Tagschlafepisoden können bei einigen Patienten mit oder ohne Medikamente hilfreich sein, werden aber nicht generell empfohlen, sondern nur bei residueller Tagesschläfrigkeit (B).
	Kataplexien, Schlaflähmungen, hypnagoge Halluzinationen werden mit Antidepressiva behandelt. Empfohlen werden Venlafaxin 37,5–300 mg/d (B), Clomipramin 10–150 mg/d (B), Fluoxetin 20–60 mg/d (B), Reboxetin 4–12 mg/d (B), Citalopram 20–40 mg/d (C). Die Stärke der Kataplexie-Suppression ist abhängig von der noradrenergen Wiederaufnahmehemmung (B). GHB (Dosis 6–9 g pro Nacht, aufgeteilt in zwei Dosen, z. B. 3–4,5 g zur Bettzeit und erneut 3–4,5 g nach 2–4 Stunden). GHB hat den Vorteil, keinen Rebound von Kataplexien zu verursachen (A).

Einführung

Die Narkolepsie gehört zu den intrinsischen Dyssomnien. Diagnostische Schemata, wie die Internationale Klassifikation der Schlafstörungen (ICSD 1990, deutsche Version: Schramm u. Riemann 1995) und das DSM-IV (1994) verwenden als übergeordneten Begriff „unerholsamer Schlaf“. Er erlaubt eine Überwindung alter Einteilungsschemata in Insomnie versus Hypersomnie; es gibt nosologische Krankheitsentitäten, die sich sowohl in Insomnie oder Hypersomnie oder beidem gleichzeitig manifestieren. Dies gilt auch für die Narkolepsie. Eine wissenschaftlich exakte Definition, wie viel Schlaf quantitativ notwendig ist, existiert nicht. Unerholsamer Schlaf kann die Schweregrade leicht, mittelschwer und schwer haben. Die Krankheitswertigkeit ergibt sich aus seinen Konsequenzen (zur Übersicht siehe Fischer et al. 2001, Leitlinie „S2“ Nichterholsamer Schlaf). Die neue ICSD 2 ist der ICD-10-CM-Klassifikation angepasst und unterscheidet Narkolepsie mit Kataplexie („klassische Narkolepsie“), Narkolepsie ohne Kataplexie (syn. monosymptomatische Narkolepsie) und sekundäre Narkolepsie (symptomatisch z. B. bei strukturellen Läsionen des Hypothalamus oder des oberen Hirnstamms infolge Ischämie, Tumor, Neurosarkoidose).

Definition

Die Narkolepsie ist eine Schlaf-Wach-Störung mit REM- (= Rapid-Eye Movement) und Non-REM-Schlafstadien assoziierten Symptomen wie länger als 6 Monate bestehende Tagesschläfrigkeit, Kataplexie, fraktionierter Nachtschlaf und automatisches Verhalten. Polysomnographisch treten verkürzte Einschlaflatenzen und vorzeitiger REM-Schlaf (Sleep-Onset-REM = SOREM) auf.

Epidemiologie

	Prävalenz: ca. 26–50/100000 (Hublin et al. 1994b; Ohayon et al. 1996)
	Hohe Dunkelziffer
	Erstmanifestation (EM) vorwiegend in der 2. Dekade (2. kleinerer Gipfel 4. Dekade; ca. 20% der EM in den ersten 10 Lebensjahren (Guilleminault u. Pelayo 1998)

Pathophysiologie

	Ursache ungeklärt; in wenigen Fällen symptomatisch (z. B. Hirnstamm- oder diencephale Läsionen; Übersicht bei Dauvilliers et al. 2003).
	Multifaktoriell mit Störungen im cholinergen und noradrenergen (NA) System sowie in der Verminderung hypocretinhaltiger (= Hcrt) Neurone im dorsolateralen Hypothalamus (Lin et al. 1999). Die Reduktion von Hcrt im Liquor unter die Nachweisgrenze ist ein hochsensitiver und -spezifischer Befund für die Narkolepsie (Nishino et al. 2000; Ripley et al. 2001; Bassetti et al. 2003). In 5–10% der Fälle, v.a. bei hereditären/familiären Formen der Krankheit, können allerdings auch bei „klassischer Narkolepsie“ die Hypocretinwerte im Normbereich liegen (Khatami et al. 2004).
	Krankheit mit der höchsten HLA-Assoziation: 98% der kaukasischen Narkolepsiepatienten haben den HLA DRB1*1501, DQB1*0602 Typ; hohe Sensitivität dieses HLA-Typs: 95%; geringe Spezifität, da nachweisbar bei 25–35% der Normalbevölkerung (Guilleminault et al. 1988; Mignot et al. 1994 und 1999; Poirier et al. 1986); Angehörige ersten Grades von HLA DQB1*0602-positiven Narkolepsiepatienten haben ein 38- bis 40fach erhöhtes Risiko, an Narkolepsie zu erkranken (Mayer 2000).

Klinische Symptome

	Tagesschläfrigkeit mit Tagschlafepisoden, praktisch obligat (meist Erstmanifest-Symptom)
	Kataplexie (gilt nahezu als beweisend) in 80–90% der Fälle (meist 2. Symptom)
	Schlaflähmung ca. 50%
	Hypnagoge Halluzinationen ca. 50%
	Gestörter Nachtschlaf ca. 50%
	Automatisches Verhalten

Begleiterscheinungen sind Kopfschmerzen, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, einschlafbedingte Unfälle, Depression, Potenzstörungen, Persönlichkeitsveränderungen (systematische Analyse des klinischen Spektrums siehe Sturzenegger u. Bassetti 2004).

Typische Befunde in Polysomnographie und Multiple-Sleep-Latency-Test (MSLT)

Nächtlicher Schlaf

	Kurze Einschlaf- und REM-Latenz
	Gestörte Schlafkontinuität

Untersuchung am Tag (Multiple-Sleep-Latency-Test = MSLT)

Verkürzte Einschlaflatenz (< 8 min) mit Auftreten von verfrühtem REM (³ 2 SOREM bei 5 MSLT-Durchgängen).

Differenzialdiagnose

Bei Kataplexie

	Kataplexieähnliche Zustände bei Gesunden
	Kataplexieähnliche Episoden bei neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. Norrie-Syndrom, Niemann-Pick Typ C, Coffin-Lowry-Syndrom)
	Epilepsie mit atonischen/astatischen Anfällen ohne Bewusstseinsverlust
	Gelastische Anfälle
	Dissoziative Anfälle
	Myoklonien (insbesondere negativer Myoklonus; Anmerkung: In der Kataplexie kann es zu kurzer willkürlicher Muskeltonuserhöhung kommen)
	Neuromuskuläre Erkrankungen (z. B. periodische Lähmungen)
	Orthostatische Dysregulation
	Synkopen (z. B. kardiogen, vestibulär)
	Transitorische ischämische Attacke (TIA; v. a. vertebrobasilär)

Bei Tagesschläfrigkeit

	Chronische Schlafdeprivation
	Störungen des zirkadianen Rhythmus, angeboren oder erworben (z. B. Schichtarbeit, „Jetlag“)
	Medikamente oder Drogen (z. B. Tranquilizer, Antidepressiva, Neuroleptika, Dopaminergika, Betablocker, Antihistaminika, Antiepileptika)
	Idiopathische Hypersomnie (Bassetti u. Aldrich, 1997)
	Andere Schlafstörungen (z. B. Schlaf-Apnoe-Syndrom [SAS], Restless-Legs-Syndrom [RLS], Insomnie)
	Neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson-Syndrome, Chorea Huntington, myotone Dystrophie, Zustand nach Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma
	Epilepsie mit häufigen nächtlichen Anfällen
	Postvirale Zustände/chronische Infekte (z. B. Mononukleose, Borreliose)
	Depression

Bei hypnagogen/hypnopompen Halluzinationen

	Physiologisch (bei Gesunden, v.a. bei Kindern)
	Medikamentös-toxisch bedingte Delir-Formen (z. B. Alkohol, Dopamin, LSD)
	Bei neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. Demenz mit diffusen Lewy-Körperchen)
	Als iktuale Phänomene bei Epilepsie
	Bei Migräne
	Bei schwerem akuten Visusabfall (Charles-Bonnet-Syndrom)
	Bei fokalen Hirnläsionen (z. B. pedunkuläre Halluzinose)

Bei Schlaflähmungen

	Familiäre Schlaflähmung ohne weitere Symptome
	Sporadische Schlafparalyse (auch bei Gesunden)
	Pseudo-Schlafparalyse bei Depression (exzessive morgendliche „Startschwierigkeiten“)

Untersuchungen

Notwendig bei Erstdiagnostik

Im Einzelfall erforderlich

4. Bestimmung des Hypocretin- (Orexin-)Spiegels im Liquor (bei Narkolepsie ohne Kataplexie allerdings meist normal)

5. HLA-Klasse-II-Typisierung

6. Zerebrale Bildgebung (nur bei Verdacht auf sekundäre Narkolepsie)

Die unter 4. und 5. genannten diagnostischen Maßnahmen werden empfohlen, wenn differenzialdiagnostische Unsicherheiten bestehen bei (a) Patienten mit SOREM, aber ohne eindeutige Kataplexie oder mit seltener oder atypischer Kataplexie, (b) Komorbidität mit anderen Schlafstörungen wie schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS), (c) (Klein-) Kindern (keine validierten MSLT-Kriterien, Kataplexie schwer zu evaluieren), (d) atypischen elektrophysiologischen Befunden, (e) prominenten psychiatrischen Symptomen oder (f) zwingender Dauermedikation mit Substanzen, bei denen eine Beeinträchtigung der Validität des MSLT nicht auszuschließen ist (z. B. Antikonvulsiva).

Ambulant

1, 2, 5, 6

Stationär

3 und 4

Therapie

Nichtmedikamentös

Verhaltensmodifizierende Maßnahmen () (a)

	Verbesserung von Copingstrategien
	Schlafhygiene
	Individuell angepasste Tagschlafepisoden

Medikamentös

Tagesschläfrigkeit

Tagesschläfrigkeit wird mit Stimulanzien behandelt (Mitler u. Hajdukovic 1991).

Gute und große Studien (einschließlich Evaluation von Lebensqualität) gibt es nur für Modafinil (Beusterien et al. 1999). Große, vergleichende Studien zwischen den unterschiedlichen Substanzen existieren nicht (Übersicht bei Mayer 2004).

Therapie der 1. Wahl

	Modafinil () (A): 200–400 mg/d (UMiNMS Group 2000), bei 70–80% der Patienten wirksam; die Erhöhung auf 400 mg morgens plus 200 mg mittags ist wirksam gegen residuelle exzessive Schläfrigkeit im späteren Tagesverlauf () (B)
	Methylphenidat () (B): 10–60 mg/d
	Pemolin () (B): 20–100 mg/d

Therapie der 2. Wahl

	Ephedrin () (C): 25–75 mg/d bis max. 250 mg/d
	Dextroamphetamin (Metamphetamin) () (C): 40–60 mg/d (Mitler 1994)
	MAO-Hemmer () (C): nur bei refraktärer Therapie, z. B. Selegelin ab 30 mg/d

Meist Dauertherapie erforderlich, häufig mit Medikamenten, die dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG) unterliegen (Modafinil, Methylphenidat). Regelmäßige ambulante Kontrollen notwendig.

Cave

Toleranzentwicklung, selten Abhängigkeit; kardiovaskuläre Nebenwirkungen; Hepatotoxizität; bei fehlendem Ansprechen ggf. Plasmaspiegel bestimmen.

Kataplexien, Schlaflähmungen, hypnagoge Halluzinationen

Kataplexien, Schlaflähmungen, hypnagoge Halluzinationen werden mit Antidepressiva behandelt. Eine Alternative ist Gamma-Hydroxybuttersäure (GHB).

	Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), noradrenerg wirksame Präparate und deren Kombination () (B), z. B. Fluoxetin 20–60 mg/d, Reboxetin 4–12 mg/d , Venlafaxin 37,5–300 mg/d
	Clomipramin () (B): 10–150 mg/d
	Tri-/Tetrazyklische Antidepressiva oder MAO-Hemmer () (C)
	GHB (Gamma-Hydroxybuttersäure) () (C); U.S. Xyrem Multicenter Study Group 2003). Es ist in den USA unter dem Handelsnamen Xyrem zur Behandlung von Kataplexien zugelassen und kann über die internationale Apotheke bestellt werden. Die Zulassung in Europa ist 2005/06 zu erwarten.

Verlauf und Prognose

	Lebenslang andauernde Erkrankung
	Variable Intensität der Symptome im Verlauf
	Keine erhöhte Mortalität

Expertengruppe

Prof. Dr. Claudio Bassetti, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinik Zürich

PD Dr. Christian Gerloff, Universitätsklinik Tübingen, Abteilung Allgemeine Neurologie

Prof. Dr. Geert Mayer, Neurologische Klinik Hephata, Treysa

Prof. Dr. Thomas Pollmächer, Klinikum Ingolstadt, Psychiatrie und Psychotherapie

Federführend: PD Dr. Christian Gerloff, Universitätsklinik Tübingen, Abteilung Allgemeine Neurologie, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen

e-mail: christian.gerloff@uni-tuebingen.de

Literatur

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Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
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