Was gibt es Neues?

	Von einer europäischen Konsensusgruppe wurden neue Diagnosekriterien für „paraneoplastische neurologische Syndrome“ vorgeschlagen, welche zwischen einem „definitiven“ oder „möglichen“ paraneoplastischen Syndrom unterscheiden (siehe „Definition“) (B).
	Die Verwendung von Ganzkörper-FDG-PET zur Tumorsuche bei einem antikörperpositiven Patienten ist jetzt klar belegt und kann gegenüber Kostenträgern wissenschaftlich begründet werden (siehe „Rasche Tumordiagnose“, S. 699) (B).

Definition

Das europäische Netzwerk zu paraneoplastischen neurologischen Erkrankungen (PNS Euronetwork) hat neue Diagnosekriterien aufgestellt (Graus et al. 2004). Diese führen zu zwei Ebenen der diagnostischen Sicherheit, nämlich einem definitiven oder einem möglichen paraneoplastischen Syndrom. Die für die Diagnosestellung relevanten klinischen Fragen sind:

	Liegen andere Differenzialdiagnosen vor (Tabelle 1)?
	Ist das neurologische Syndrom „klassisch“ paraneoplastisch, d. h. relativ häufig mit einem Tumor assoziiert (Tabelle 2)?
	Liegen gut charakterisierte antineuronale Antikörper vor, d. h. von mindestens zwei Arbeitsgruppen bestätigten und an einer ausreichenden Anzahl von Patienten und Kontrollen getesteten Antikörperreaktivitäten (Tabelle 3)?
	Ist ein für dieses neurologische Syndrom typischer Tumor diagnostiziert (Tabelle 3)?
	Wann im Verhältnis zum Beginn des neurologischen Syndroms wurde der Tumor diagnostiziert?
	Bessert sich das neurologische Syndrom unter Tumortherapie?

Anhand der Antworten auf diese Fragen kann dann mittels des Flussdiagramms (Abbildung 1) die Ebene der diagnostischen Sicherheit bestimmt werden.

Diagnostik

Empfohlene Antikörperbestimmungen bei Verdacht auf paraneoplastische Ätiologie

Folgende antineuronale Antikörperreaktivitäten (geordnet nach Häufigkeit des Vorkommens) sollten bei klinischem Verdacht auf ein paraneoplastisches Syndrom (anatomisch geordnet) bestimmt werden und deuten im positiven Fall auf folgende Tumoren hin (nur die häufigsten Tumore angegeben):

Retinopathie

• Anti-Recoverin – Lunge

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

Limbische Enzephalitis

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

• Anti-Ta – Seminom

• Anti-Ma – verschiedene

• Anti-CV2/CRMP5 – SCLC, Thymom

• ANNA-3 – Lunge

Fokale Epilepsie

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

• Anti-Ta – Seminom

• Anti-Ma – verschiedene

• Anti-CV2/CRMP5 – SCLC, Thymom

• ANNA-3 – Lunge

Opsoklonus-Myoklonus-Ataxie

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

• Anti-Yo – Mamma-Ca, Ovarial-Ca

• Anti-Ta – Seminom

• Anti-Ma – verschiedene

• Anti-Ri – Mamma-Ca, Ovarial-Ca

• Anti-CV2/CRMP5 – SCLC, Thymom

• ANNA-3 – Lunge

Rhombenzephalitis

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

• Anti-Ta – Seminom

• Anti-Ma – verschiedene

• Anti-Ri – Mamma-Ca, Ovarial-Ca

• Anti-CV2/CRMP5 – SCLC, Thymom

• ANNA-3 – Lunge

Extrapyramidal motorische Syndrome

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

• Anti-Ta – Seminom

• Anti-Ma – verschiedene

• Anti-CV2/CRMP5 – SCLC, Thymom

• ANNA-3 – Lunge

Kleinhirndegeneration

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

• Anti-Yo – Mamma-Ca, Ovarial-Ca

• Anti-Ta – Seminom

• Anti-Ma – verschiedene

• Anti-Tr – Morbus Hodgkin

• Anti-CV2/CRMP5 – SCLC, Thymom

• ANNA-3 – Lunge

• PCA-2 – Lunge

Myelitis

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

Polyneuropathie (autonom, sensibel, sensomotorisch)

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

• Anti-CV2/CRMP5 – SCLC, Thymom

• ANNA-3 – Lunge

• Anti-Amphiphysin – SCLC

Mononeuropathie

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

Motoneuronsyndrome

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

LEMS

• Anti-Hu – SCLC, Prostata-Ca, Neuroblastom

• Anti-Amphiphysin – SCLC

Myasthenia gravis

• Anti-Titin – Thymom

Dermatomyositis

• nicht bekannt – Ovar, Lunge, Pankreas, Magen, Kolon, Non-Hodgkin-Lymphom

Polymyositis

• nicht bekannt – Non-Hodgkin-Lymphom, Lunge, Blase

Neuromyotonie

• nicht bekannt – SCLC, Thymom, Morbus Hodgkin

Stiff-man-Syndrom

• Anti-Amphiphysin – Mamma-Ca

Empfehlungen zur Durchführung der Antikörpertests

In der Diagnostik antineuronaler Autoantikörper gibt es derzeit mehrere Probleme:

	In der Literatur werden zwei Arten der Nomenklatur verwendet, einmal die ersten beiden Buchstaben des Indexpatienten (Hu für Hull, Yo für Young, Ma für Margret), alternativ entsprechend der immunhistochemischen Färbung (ANNA = antinukleäre neuronale Antikörper). Tabelle 3 gibt beide Varianten an; wir empfehlen die Nomenklatur nach Posner (anti-Hu, Yo, Ma etc.), da sie einerseits Antigenbezogen ist und andererseits eine zusätzliche diagnostische Sicherheit durch Verwendung von zwei unabhängigen Methoden bietet.
	Mit zunehmender Verfeinerung diagnostischer Methoden und einer wachsenden Anzahl von Patienten werden immer wieder neue antineuronale Antikörper beschrieben. Oft werden diese als Einzelfälle berichtet, ohne dass die diagnostische und klinische Relevanz bekannt ist.
	Die Antikörper-Reaktivitäten sollten mit zwei verschiedenen Methoden bestimmt werden. So können zum Beispiel in der Immunhistochemie anti-Hu-ähnliche Bindungsmuster gefunden werden, die jedoch mit dem rekombinanten Hu-Antigen nicht reagieren und somit als „atypisch“ (ohne bisher bekannte klinische Relevanz) und wahrscheinlich nicht als anti-Hu eingestuft werden können.
	Viele der auf ihre klinische Relevanz hin gut charakterisierten Antikörperreaktivitäten sind erst seit kurzem beschrieben. Daher sind die Tests oft noch nicht kommerziell verfügbar (z. B. für Ma-1). Jedes Testergebnis sollte mit einem zweiten Test anderer Methodik bestätigt werden.
	Eine internationale Ring-Qualitätskontrolle für die Durchführung dieser Tests, wie für andere Antikörperbestimmungen vorhanden, ist noch nicht eingeführt.
	Die Verwendung unterschiedlicher Testsysteme erschwert die Vergleichbarkeit der Ergebnisse.

Ziel der Autoantikörperdiagnostik ist eine optimale diagnostische Spezifität und Sensitivität unter ökonomischen Gesichtspunkten. Daher sollte bei der Diagnostik antineuronaler Autoantikörper Folgendes berücksichtigt werden:

	Jedes Serum sollte mittels Immunhistochemie sowie mit Western Blot untersucht werden. In der Immunhistochemie sollten Schnitte aus z. B. Ratten-Kleinhirn, Hirnstamm (beides mit zentralen Neuronen), Plexus myentericus (mit peripheren Neuronen, z. B. zur Differenzierung von anti-Hu und anti-Ri) und – zum Ausschluss von ANA – Leberzellen verwendet werden. Im Western Blot sollten ein Neuronenextrakt aus Kleinhirn oder die einzelnen verfügbaren rekombinanten Proteine verwendet werden. Ein Screening mittels Immunhistochemie allein wird aufgrund des teils sehr schwierig zu interpretierenden Färbeverhaltens z. B. die anti-Ma- und anti-Ta-Reaktivität übersehen, umgekehrt zeigt z. B. die anti-Tr-Reaktivität keine Bande im Routine-Western-Blot.
	Es liegen keine Untersuchungen darüber vor, ob die fluoreszenzmikroskopische oder die lichtmikroskopische Immunhistochemie einen Vorteil in der Autoantikörperdiagnostik bringt. Die initiale Serumverdünnung sollte je nach Testverfahren zwischen 1/50 und 1/200 liegen. Der diagnostisch relevante Cut-off hängt vom verwendeten Färbeverfahren und den verwendeten Mikroskopen ab. Die zusätzliche Bestimmung der Autoantikörper im Liquor mit Bestimmung des Antikörperspezifitätsindex kann eine diagnostische Hilfe darstellen. Fast alle antikörperpositiven Patienten mit zentraler Symptomatik zeigen eine intrathekale Synthese der spezifischen Antikörper.
	Als Bestätigungstest sollte dann – wie oben bereits erwähnt – die jeweils andere Methode verwendet werden, d. h. nach immunhistochemischem Verdacht auf z. B. anti-Hu der Western Blot mit HuD, nach Verdacht auf anti-Ma/Ta im Western Blot die Immunhistochemie. Alternativ zum Western Blot kann für HuD ein ELISA verwendet werden, für die anderen rekombinant verfügbaren Proteine ist dies bisher nicht ausreichend validiert. Bisher liegen jedoch nur das HuD-Antigen, die mit anti-Ri reagierenden Antigene NOVA-1 und -2, das mit anti-Yo reagierende cdr2-Protein, Amphiphysin, die Ma/Ta-Proteine und das CRMP5 in dieser Form vor. Daher sind für die Antikörper, für die noch kein rekombinantes Antigen zur Verfügung steht (z. B. anti-PCA-2, anti-ANNA3), derzeit Western Blots mit zerebellären Proteinextrakten anzuwenden.
	Da es bisher keine allgemein verbindliche Standardisierung der Bestimmung dieser Antikörper und keine Ringversuche gibt, sind viele Studienergebnisse nur eingeschränkt vergleichbar.

Empfohlene Tumordiagnostik in Abhängigkeit vom wahrscheinlich zugrunde liegenden Tumor

Basierend auf einem hausinternen Konsensuspapier am Klinikum Großhadern, München (Autoren: Dr. R. Linke, Nuklearmedizin; Prof. Dr. A. Schalhorn, Medizinische Klinik III; Frau Dr. M. Schröder, Friedrich-Baur-Institut; Frau Dr. P. Stieber, Institut für Klinische Chemie und Prof. Dr. R. Voltz, Institut für Klinische Neuroimmunologie):

• SCLC

• NSE, Pro-GRP

• Rö Thorax/Thorax CT

• FDG-PET

Nicht-SCLC

• CYFRA, CEA, SCC

• Thorax CT

• ggf. FDG-PET

Prostata-Ca

• (freies) PSA vor (!)

• Tasten und Sono

Neuroblastom

• Katecholamine und Metaboliten im Urin

• CT Thorax u. Abdomen

• MIBG-Szintigraphie

• Octreotid-Szintigraphie

• ggf. FDG-PET

Mamma-Ca

• Tastbefund, Mammographie

• CEA, CA15–3

• Sono, MR

• ggf. FDG-PET

Ovarial-Ca

• Befund, Sono

• CA125, 72–4

• CT

• ggf. FDG-PET

Zervix-/Uterus-Ca

• klinischer Befund

• CT Becken

• ggf. FDG-PET

Keimzell-TU Hoden

• Tastbefund, Sono

• aHCG, AFP

• CT Abdomen

Morbus Hodgkin

• Klinik

• CT

• ggf. FDG-PET

Thymom

• Rö Thorax

• CT Thorax

• Octreotid-Szintigraphie

Ungerichtete Suche

• Frau: Mamma-Ca, SCLC

• Mann: Hoden, Prostata, SCLC

Therapieempfehlungen

Früher klinischer Verdacht

Die Möglichkeit einer paraneoplastischen Ätiologie sollte in fast jeder neurologischen Differenzialdiagnose beachtet werden. Paraneoplastische Syndrome können fluktuieren, benigne verlaufen und psychiatrische und untypische Symptome zeigen. Insbesondere sollte in folgenden Fällen an ein paraneoplastisches Syndrom gedacht werden, wenn die Beschwerden nicht anderweitig ätiologisch zugeordnet werden können (andere DD sind sicher häufiger):

	Depression, Gedächtnisstörung: limbische Enzephalitis
	Fieber unklarer Ätiologie: limbische Enzephalitis
	Paralytischer Ileus: autonome Polyneuropathie
	Schwäche und Mundtrockenheit: Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom

Rasche Diagnosestellung

Der klinische Verdacht muss möglichst rasch bestätigt werden. Die Antikörper spielen hierbei eine zentrale Rolle. Ein paraneoplastisches Syndrom kann auch ohne den Nachweis von antineuronalen Antikörpern diagnostiziert werden (siehe „Definition“, S. 695).

Rasche Tumordiagnose

Bei Patienten ohne bekannten Tumor, jedoch mit einem sehr wahrscheinlichen paraneoplastischen Syndrom ist die rasche Identifizierung des zugrunde liegenden Tumors essentiell, jedoch oft schwierig (siehe „Empfohlene Tumordiagnostik in Abhängigkeit vom wahrscheinlich zugrunde liegenden Tumor“, S. 698). Da die natürliche Immunantwort gegen den Tumor oft biologisch effektiv ist, können die Tumore für lange Zeit klein und klinisch inapparent bleiben. Wenn bei einem antikörperpositiven Patienten ein Tumor gefunden wird, der nicht zu dem bekannten Tumorspektrum des entsprechenden Antikörpers passt, muss an die Möglichkeit eines Zweittumors gedacht werden. Das Ganzkörper-FDG-PET ist dem CT bei der Tumorsuche bei einem antikörperpositiven Patienten eindeutig überlegen (Linke et al. 2004, Younes-Mhenni et al. 2004).

Tumorbehandlung

Alle therapeutischen Versuche müssen vor dem Hintergrund betrachtet werden, dass der natürliche Verlauf des paraneoplastischen Syndroms fluktuieren oder indolent verlaufen kann. Außerdem wurden eine spontane Besserung der neurologischen Symptome und sogar eine spontane Tumorregression beschrieben. Sensible Neuropathie oder limbische Enzephalitis reagieren eher auf eine Behandlung (Tumortherapie und/oder Immunmodulation) als z. B. die Kleinhirndegeneration. Die Behandlung der meisten Patienten mit einem paraneoplastischen Syndrom, vor allem des zentralen Nervensystems, ist jedoch schwierig und sollte rasch erfolgen. Die ( ) onkologische Behandlung des Tumors ist die Hauptsäule der Behandlung auch der neurologischen Symptome. Diese sollte primär durch den Onkologen erfolgen.

Symptomatische Therapieoptionen des paraneoplastischen Syndroms

In Abhängigkeit vom neurologischen Syndrom steht eine Vielzahl symptomatischer Therapiemaßnahmen zur Verfügung. Eine Übersicht findet sich in Tabelle 4.

Immuntherapien

Die Immunmodulation oder -suppression bei Erkrankungen der Peripherie (z. B. LEMS, MG, Myositis, Neuromyotonie) erfolgt nach etablierten Kriterien wie bei nichtparaneoplastischer Ätiologie dieser Syndrome. Nur für die Verwendung von Immunsuppressiva wie Azathioprin besteht eine relative Kontraindikation.

Auch bei den Erkrankungen des ZNS erscheint eine immunmodulatorische oder immunsuppressive Behandlung aufgrund der Hinweise für eine Autoimmunpathogenese indiziert. Für das Stiff-person-Syndrom ist eine Behandlung mit ivlg indiziert ( ). Leider zeigen die bisher verfügbaren Therapieoptionen nur wenig Effekt bei der Mehrheit der Patienten. Deutliche Erfolge bei einzelnen Patienten sind jedoch möglich. Prinzipiell gilt: Je früher die immuntherapeutischen Maßnahmen begonnen werden, desto eher haben sie Aussicht auf Erfolg. Ein Argument gegen immunsuppressive Therapie ist der mögliche negative Effekt auf das Tumorwachstum. Eine Tumorprogression unter Immuntherapie wird jedoch bei der Mehrzahl der Patienten nicht beobachtet. Eine Vielzahl von Immuntherapien ist bisher versucht worden: Steroide, Protein-A-Absorption, i.v.-Immunglobuline, Cyclophosphamid, Plasmapherese. Aufgrund des nur fraglichen Erfolgs und des Mangels an guten evidenzbasierten Daten empfehlen wir, einen Zyklus Steroidtherapie () wie bei der Multiplen Sklerose (5 x 500 mg Methylprednisolon i.v.) durchzuführen. Sollte sich hierunter eine Stabilisierung oder gar Besserung der neurologischen Symptome ergeben, kann diese Behandlung alle 6–8 Wochen wiederholt werden (). Nach 1–2 Wochen, in denen der Erfolg der Steroidgabe beurteilt werden kann, würden wir im negativen Fall einen Zyklus ivIg (d. h. 2 g/kg Körpergewicht verteilt über 5 Tage) anschließen () und erneut mindestens 1–2 Wochen abwarten. Bei weiterhin negativem Erfolg kann dann im Einzelfall eine Plasmapherese ( ) oder eine Behandlung mit Cyclophosphamid (z. B. 750 mg i.v./m2 KOF alle 4 Wochen) erwogen werden (). Als Erfolg ist bereits eine Stabilisierung der Progression anzusehen. Bei weiterer Erfolglosigkeit der Therapie würden wir auch keine immunologische Dauerbehandlung empfehlen.

Schlussbemerkung

Auch wenn paraneoplastische Syndrome relativ selten sind, werden sie derzeit sicher häufig übersehen. Hier hilft dem Neurologen die Bestimmung einer ständig wachsenden Zahl von antineuronalen Antikörpern, den klinischen Verdacht zu erhärten. Liegt eine derartige Reaktivität vor, so muss konsequent nach einem Tumor gesucht werden (einschließlich Ganzkörper-FDG-PET und eventuell operativem Vorgehen), da die Tumortherapie auch für die Behandlung der neurologischen Symptome essentiell ist.

Expertengruppe

Dr. F. Blaes, Klinik für Neurologie, Universität Giessen

PD Dr. S. Rauer, Klinik für Neurologie, Universität Freiburg

Prof. Dr. R. Voltz, Klinik für Palliativmedizin, Universität Köln

Prof. Dr. M. Weller, Klinik für Neurologie, Universität Tübingen

Federführend: Prof. Dr. R. Voltz, Klinik für Palliativmedizin, Klinikum der Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50924 Köln, Tel.: 0221/476–3361

e-mail: raymond.voltz@uk-koeln.de

Literatur

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Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

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