Begriffsentstehung, Definition

Arnold Pick beschrieb in den Jahren 1892 bis 1906 mehrere Patienten mit progredienter Aphasie und Demenz. Makroskopisch fanden sich bei diesen Patienten neben einer gering ausgeprägten generellen Hirnatrophie-, lokal akzentuierte Atrophien des Frontal- oder Temporallappens, die neben der Demenz auch Ursache von neurologischen Herdsymptomen waren. Histopathologische Untersuchungen wurden bei diesen Patienten nicht vorgenommen. Alois Alzheimer beschrieb 1911 erstmals bei vergleichbaren Patienten achromatische Nervenzellschwellungen, denen er den Namen Pick-Zellen gab und intrazytoplasmatische, argentophile Kugeln (Pick-Körperchen). Der in den 20-er Jahren eingeführte Begriff der Pick´schen Krankheit vermittelte den Eindruck einer eigenständigen Erkrankung mit einheitlicher klinischer Symptomatik, umschriebener Hirnatrophie und Histologie. Man verstand damals unter einem typischem M. Pick die Atrophie von Stirn- und Schläfenlappen verbunden mit dem histologischen Befund des Nervenzellunterganges in den Rindenschichten I – III des Cortex und dem Nachweis von Pick-Zellen und Pick-Körperchen. Weniger als 5 % aller Demenzen weisen diese histopathologischen Veränderungen auf.

In den folgenden Jahren kamen eine Vielzahl von z.T. verwirrenden Terminologien für fokale corticale Atrophien auf. 1998 gelang es Kertesz und Munoz mit dem Begriff des Pick- Komplexes (Synonym: frontotemporale Lobärdegeneration) die Gemeinsamkeiten innerhalb der Gruppe der fokalen Hirnatrophien neu zu fassen. Als Pick-Komplex wird eine häufige (dritthäufigste Demenz nach Alzheimer und Lewy-Body Demenz mit einer Häufigkeit von bis zu 20 % aller Demenzen) Gruppe von dementiellen Erkrankungen mit fokalen neuropsychiatrischen Symptomen zusammengefasst. Bei diesen Demenzen dürfen keine Hinweise auf Alzheimer-, Lewy-Körper-, vaskuläre oder Prion-Pathologie zu finden sein. Die Diagnose "Pick-Komplex" erleichtert in der Praxis die Abgrenzung von anderen Demenzen.

Klinische Syndrome des Pick-Komplexes

Die unter dem Begriff Pick-Komplex zusammengefasste Krankheitsgruppe besteht aus:

	der frontotemporalen Demenz (FTD)
	der primär progredienten Aphasie (PPA)
	der semantische Demenz (SD)
	der frontotemporalen Demenz mit Parkinsonismus bei Mutation auf dem Chromosom 17
	der corticobasalen Degeneration (CBD), die in der neueren Literatur ab 1998 dem Pick- Komplex zugerechnet wird (Details zur CBD werden an anderen Stelle der Leitlinien ausgeführt.)

Frontotemporale Demenz und die primär progrediente Aphasie können mit Symptomen einer Motoneuronerkrankung kombiniert sein.

Neuroradiologische und neuropathologisch findet man bei den oben genannten Syndromen topographisch unterschiedlich verteilte Hirnatrophien.

	Bei der frontotemporalen Demenz ist die Atrophie schwerpunktmäßig im medialen, dorsolateralen und orbitalen Frontallappen ausgeprägt.
	Bei der primär progredienten Aphasie findet sich eine asymmetrische, links-frontolaterale Atrophie.
	Die semantischen Demenz ist hat als Ursache eine links-temporale Atrophie.
	Bei der corticobasalen Degeneration findet sich eine asymmetrische, die hinteren Anteile des Frontallappens und den Parietallappen betreffende Atrophie.

Im Einzellfall treten je nach Krankheitsdauer und Lokalisation des Prozesses weitere neuropsychiatrische Symptome auf. Da die Basalganglien und die Motoneurone ebenfalls betroffen sein können, muß bei ungewöhnlich verlaufenden Parkinsonsyndromen und bei der amyotrophen Lateralsklerose an den Pick-Komplex gedacht werden.

Diagnostische Kriterien

Die wichtigste klinische Orientierungshilfe bei der Diagnosestellung lieferte bisher eine Konsensusarbeit von Neary et al. aus dem Jahre 1998. Eine Konsensusgruppe beschreibt hier Symptome und Symptomkombinationen, deren Nachweis bei der Diagnosestellung eines Pick-Komplexes gefordert werden. In dieser Konsensusarbeit wurden die Kriterien für die klinischen Prototypen

	frontotemporale Demenz
	primär progredienten Aphasie
	semantische Demenz

festgelegt.

Für alle drei Prototypen gelten folgende Kriterien:

Gemeinsame Kernsymptome

	schleichender Beginn der Symptomatik
	langsame Progredienz der Erkrankung

Unterstützende diagnostische Kriterien

Erkrankungsbeginn vor dem 65 LJ., positive Familienanamnese, Bulbärparalyse, atrophische Paresen und Faszikulationen.

Ausschlusskriterien

	Schlagartiger Beginn oder Beginn nach einem Schädel-Hirn Trauma oder Beginn mit schweren Gedächtnisstörungen, räumliche Orientierungsstörung, Logoklonie und Gedankenabreißen, zentrale Paresen, zerebelläre Ataxie, Choreoathetose.
	Hinweise auf metabolische oder entzündliche ZNS-Erkankungen.
	Chronischer Alkoholmissbrauch in der Anamnese, schwere arterielle Hypertonie und Vaskulopathie gelten als relative Ausschlußkriterien.

Klinische Kriterien für die frontotemporale Demenz

Persönlichkeitsveränderungen und Störungen der sozialen Beziehungen stehen im Vordergrund. Die frontotemporalen Demenz verursacht berufliche und soziale Unzuverlässigkeit, Normen werden nicht mehr respektiert, was zu Taktlosigkeit, verändertem Sexualleben bis hin zu kriminellen Handlungen führen kann. Da das Krankheitsbewusstsein fehlt, werden die Patienten häufig von den Angehörigen ärztlich vorgestellt. Überschneidungen mit dem Klüver-Bucy-Syndrom kommen vor. Im Verlauf werden komplexe von einfachen Ritualen abgelöst. Wenig beeinträchtigt bleiben Sinnesfunktionen, räumlich-kontruktive Leistungen sowie das Gedächtnis.

Kernsymptome (frühzeitiges Auftreten und progredienter Verlauf)

	Verlust an sozialem Verhalten (taktlos, enthemmt bis kriminelles Verhalten)
	Beeinträchtigung der Steuerung des Sozialverhaltens
	Emotionale Verflachung
	Fehlende Krankheitseinsicht

Unterstützende diagnostische Kriterien

	Verhaltensstörungen wie: Vernachlässigung der Körperpflege, geistige Unbeweglichkeit, vermehrte Ablenkbarkeit und fehlende Ausdauer, Hyperorabilität, veränderte Ess- und Trinkgewohnheiten bis zur Fresssucht, Perserverationen/Stereotypien, unaufgeforderte Objektnutzung.
	Sprech- und Sprachstörungen: veränderte Sprachproduktion mit fehlender Spontaneität und Wortkargheit oder mit Sprachdrang, Stereotypie, Echoloalie, Perseveration/Palilalie, Mutismus.
	Neurologische Befunde: Primitivreflexe, Inkontinenz, Akinesie/Rigor/Tremor, Myoklonien, labile arterielle Hypotonie.

Klinische Kriterien für die primär progrediente Aphasie

Eine Störung der Sprachproduktion besteht bei diesem Krankheitsbild immer. Andere kognitive Bereiche sind nur gering betroffen. Verhaltensstörungen und Veränderungen im neurologischen Befund wie bei der frontotemporalen Demenz treten nicht immer auf, oder aber erst deutlich später als die Sprachstörungen.

Kernsymptome

unflüssige Spontansprache mit Agrammatismus, phonematischen Paraphasien oder Wortfindungs- und Benennungsstörungen.

Unterstützende diagnostische Kriterien

	Weitere Sprech- und Sprachsymptome wie z.B. Stottern oder Sprechapraxie, gestörtes Nachsprechen, Lese- und Schreibfehler analog zur gestörten Spontansprache.
	das Wortverständnis ist initial ungestört.
	ein Mutismus tritt erst im späten Stadium der Erkrankung auf.

Klinische Kriterien für die semantische Demenz

Im Gegensatz zur primär progredienten Aphasie treten bei der SD semantische statt phonematische Paraphasien auf. Teilbereiche (z.B. Tiere und Pflanzen im Gegensatz zu Werkzeugen) können unterschiedlich betroffen sein. Die Patienten schreiben nach Gehör ohne Wissen um die Worte und machen Fehler wie Kinder im ersten Schuljahr (Schtern, Kohr statt Stern, Chor). Andere kognitive Bereiche sind bei der SD kaum beeinträchtigt.

Kernsymptome

	Sprachstörung oder/und Störung des Erkennens (flüssige, dabei inhaltsleere Spontansprache, Benennungsstörung, Verlust des Wortsinnverständnis, semantische Paraphasien, Störung des Erkennens ehemals vertrauter Gesichter (Prosopagnosie) und/oder visuelle oder taktile Objektagnosie.
	Intaktes Zuordnen von Bildern und ungestörtes Abzeichnen.
	Ungestörtes Nachsprechen einzelner Wörter.
	Ungestörtes Vorlesen und Schreiben von Wörtern, die nicht von Rechtschreibregeln abweichen.

Unterstützende Kriterien

	Weitere Sprech- und Sprachsymtome (Sprechdrang, eigenartiger Wortgebrauch, lexikalische Dyslexie/Dysgraphie bei gleichzeitigem Fehlen von phonematischen Paraphasien und ungestörtem Rechnen).
	Verhaltensstörungen (Verlust von Empathie und Sympathie, eingeengte Interessen, Geiz).
	Neurologische Befunde: Erst im späten Verlauf Nachweis von Primitivreflexen, Akinese, Rigor und Tremor.

Diagnostik

Notwendig

Neurologisch-psychiatrische Untersuchung

	Ausführliche Eigen- und Fremdanamnese
	Sorgfältiger psychopathologischer Befund
	Familienanamnese mit Stammbaum
	Sprachprüfung (Spontansprache, Sprachverständnis, Benennen, Nachsprechen, Lesen, Schreiben)
	Räumlich-konstruktive Aufgaben (freies Zeichnen, Kopieren, Holzklötze) · Neglect Test wie doppelt-simultane taktile und visuelle Stimulation zum Ausschluß parietaler Symptome
	Neurologischer Befund mit Untersuchung von Primitivreflexen, Zeichen einer Motorneuronerkrankung

Psychometrische Untersuchungen

Herkömmliche Frontallappen-Tests wie "Wisconsin card sorting" und "Tower of London" können oft unauffällig sein (). PC-gesteuerte Prüfverfahren für Strategie- und Risikoverhalten sind in der Entwicklung, um in der Frühphase Veränderungen nachweisen zu können.

Kernspintomographie

Die Kernspintomograhie kann insbesondere in der coronaren Schnittführung die Atrophien des Frontal- und Temporallappens am besten darstellen() .

Blut und Liquor

Das Tau-Protein und S100, NSE können als Zeichen eines unspezifischen Neuronenunterganges im Liquor erhöht sein. Zur Abgrenzung gegenüber anderen Erkrankungen sollte bei Verdacht Protein 14-3-3 und Beta-Amyloid bestimmt werden. Bei positiver Familienanmnese sollte EDTA-Blut für eine evtl. Gendiagnostik asserviert werden.

Fakultativ

Nuclearmedizinische Verfahren

ECD-SPECT und FDG-PET zeigen im Gegensatz zur Alzheimer Erkrankung meist asymmetrische Veränderungen des frontalen und temporalen Kortex (). Im rCBF-SPECT zeigt sich eine Minderbelegung bei Patienten mit frontotemporaler Demenz im Vergleich zu Alzheimerpatienten(). 

Elektrophysiologische Untersuchungen

Das EEG zeigt beim Pick-Komplex keine typischen Veränderungen (). Fronto-temporale Verlangsamungen können im Verlauf vorkommen. Bei der Abgrenzung zur Alzheimer- Demenz und gegenüber der Jacob-Creutzfeld-Erkrankung ist es aber hilfreich.

Neuropathologische Veränderungen

Es finden sich beim Pick-Komplex drei typische Befunde, die sich von den Veränderungen bei der Alzheimer-Erkrankung unterscheiden.

Gliose

Ursächlich hierfür sind Nervenzelluntergänge in den Cortexschichten I bis III. Begleitend findet sich eine deutliche Vermehrung der astrozytären Glia in allen Rindenschichten. Noch erhaltene Nervenzellen können balloniert sein und sich in der Silberfärbung argyrophil darstellen (Pick-Zellen).Wenn sie argyrophile Einschlüsse enthalten, werden diese als Pick- Körper bezeichnet. Diese beiden neuropathologischen Veränderungen, die initial für die sogenannte Pick-Krankheit zwingend gefordert wurden, können beim Pick-Komplex aber auch fehlen.

Status spongiosus (Mikrovakuolen-Bildung)

Diese histopathologischen Veränderungen finden sich häufig beim Pick-Komplex. Sie entstehen durch eine schwammartige Degeneration der Hirnrinde und durch die Bildung von kleinen Vakuolen, die die untergegangenen Zellen in den Rindenschichten I bis III ersetzen.

Status spongiosus mit Ubiquitin-positiven Einschlüssen

Die vorweigend in der Rindenschicht II anzutreffenden Ubiquitin-Nervenzelleinschlüsse sind typisch beim Pick-Komplex mit Motoneuronbeteiligung. Diese Veränderungen kommen auch im Vorderhorn des Rückenmarks vor.

Molekularbiologie und Genetik

Bei Patienten mit Pick-Komplex findet sich eine Kumulation des hyperphosphorylierten microtubulären Proteins (Tau-Protein) im Gehirn. Im menschlichen Hirn finden sich sechs m- RNA-Transcripte für das Tau-Protein, die Proteine mit 352 bis 441 Aminosäuren generieren. Unterschiedliche Tau-Protein Isoformen können unterschiedliche Krankheitsausprägungen beim Pick-Komplex verursachen. Das Gen, das das Tau-Protein kodiert, findet sich auf dem Chromosom 17. So ist auch die frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus durch einen bekannten Gen-Defekt auf dem Chromosom 17 verursacht. Der relevante Genort, Chromosom 17q21-22, ist auch für die Fälle von frontotemporaler Degeneration verantwortlich, bei denen es zu einer starken familiären Häufung kommt.

Therapie

Schlußbemerkung

Ca. 20 % aller Demenzen können der im Pick-Komplex zusammengefaßten Krankheitsgruppe zugeordnet werden. Eine einheitliche Klassifikation, die Klinik, Pathologie und Genetik dieser fokalen Hirnatrophien einschließt, besteht nicht. Die dem Pick-Komplex zugehörigen klinischen Bilder sind jedoch gut faßbar und daher in einer Konsensusvereinbarung beschrieben worden. Bildgebende Verfahren zeigen eine frontale, temporale oder asymmetrische Atrophie mit entsprechend verteilten hypometabolen Regionen. Biologische Marker zur Abgrenzung von der Alzheimer Demenz fehlen. Dies trifft jedoch nicht für die familiären Fälle zu, bei denen eine Mutation auf dem Chromosom 17q21-22 nachweisbar ist. Die Prognose der Erkrankung, die in der Regel mit 40 – 60 Jahren beginnt, ist infaust. Die Krankheitsdauer beträgt ca. 10 Jahre. Eine kausale Therapie ist nicht bekannt.

Literatur

Verfahren zur Konsensbildung

Expertengruppe

PD Dr. Ulrich Sliwka, Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf, Neurologie (federführend)

PD Dr. Günther Seidel, Universitätsklinik Lübeck, Neurologie

PD Dr. Rolf Diehl, Alfried-Krupp Krankenhaus Essen, Neurologie

Prof. Dr. Bernd Griewing, Rhön-Klinikum, Neurologische Klinik, Bad Neustadt/Saale

Bearbeitet durch die Kommission Leitlinien der DGN: P. Berlit, Essen; H.C. Diener, Essen (Vorsitzender); W. Hacke, Heidelberg, A. Hufnagel, Essen; U. Meier, Grevenbroich; W.H. Oertel, Marburg; H. Prange, Göttingen; H. Reichmann, Dresden; P. Rieckmann, Würzburg; C-W. Wallesch, Magdeburg; M. Weller, Tübingen und den Vorstand der DGN. 

Erstellungsdatum 15.08.2002

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
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