Diagnostik und Therapie der vaskulitischen Neuropathien und Neuropathien bei Kollagenosen

Was gibt es Neues?

	Diagnostik: Auch rein sensible Neuropathien können durch eine Vaskulitis bedingt sein (Seo et al. 2004).
	Differenzialdiagnose: Unter Behandlung mit Thalidomid, Valcyclovir und Infliximab sowie nach Grippeimpfung wurden vereinzelt vaskulitische Neuropathien beobachtet (Hull et al. 2004, Pary et al. 2004, Richette et al. 2004, Witzens et al. 2004).
	Therapie: IVIG war in offenen Studien bei Patienten mit vaskulitischer Neuropathie wirksam (Levy et al. 2003, Tsurikisawa et al. 2004).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Die vaskulitische Neuropathie als spezifische Organmanifestation der systemischen Vaskulitis wird nach den Grundsätzen der systemischen Vaskulitis behandelt (C).
	Die Standardtherapie der primär systemischen Vaskulitiden besteht in der Gabe von Glukokortikoiden, kombiniert mit zytostatischen Medikamenten wie Cyclophosphamid (A).
	Aufgrund der Toxizität von Cyclophosphamid sollte nach 3–6 Monaten, bei Erreichen der Remission, spätestens nach insgesamt 6–12 Monaten Cyclophosphamid durch Azathioprin oder Methotrexat ersetzt werden (A).
	Die isolierte Vaskulitis der peripheren Nerven (nichtsystemische vaskulitische Neuropathie) wird mit Glukokortikoiden behandelt, nur bei schwereren Verläufen mit weiteren Immunsuppressiva (C).

Definition des Gesundheitsproblems

Definition

Unter vaskulitischen Neuropathien (NP) versteht man Erkrankungen des peripheren Nervensystems (PNS), bei denen die Schädigung der Nerven durch entzündliche Veränderungen der Blutgefäße (Vasa nervorum) bedingt ist. Man unterscheidet isolierte Vaskulitiden des PNS (nichtsystemische vaskulitische NP, NSVN) und NP bei systemischen Vaskulitiden oder Kollagenosen. Des Weiteren können vaskulitische NP infektiös, parainfektiös oder paraneoplastisch auftreten. Bei Kollagenosen treten darüber hinaus weitere, nichtvaskulitische Formen der NP auf (s. u.).

Klinisches Bild

Vaskulitische NP können sich als Mononeuropathia multiplex (10–15%), als Schwerpunktneuropathie (25–50%) oder als distal-symmetrische Polyneuropathie (PNP) manifestieren (Kissel 2001). Bei gründlicher Untersuchung kann die für die Vaskulitis typische Asymmetrie bei bis zu 90% der Betroffenen detektiert werden (Collins et al. 2003, Collins u. Periquet 2004, de Groot et al. 2001). Typisch für den Beginn sind akute bis subakute Paresen mit Sensibilitätsstörung und Schmerzen im Versorgungsgebiet peripherer Nerven. Der Verlauf kann chronisch progredient oder schubförmig sein, in der Regel ohne Spontanremission. In den meisten Fällen liegt eine schmerzhafte sensomotorische NP vor, seltener eine überwiegend oder rein sensible NP. Meist sind große und kleine Nervenfasern betroffen (Chalk et al. 1993). Die bei den nichtsystemischen vaskulitischen NP am häufigsten betroffenen Nerven sind der N. peronäus, der N. tibialis und der N. ulnaris (Collins et al. 2003). Bei den verschiedenen Kollagenosen gibt es zudem jeweils typische Manifestationsformen (z. B. Engpasssyndrome bei rheumatoider Arthritis, sensible Ganglionitis bei Morbus Sjögren).

Ziele und Anwendungsbereich

Definition der Ziele der Leitlinie

Ziel dieser Leitlinie ist eine Darstellung der Diagnosekriterien und der Behandlung der vaskulitischen Neuropathien. Die Leitlinie ist evidenzbasiert und eine Fortentwicklung der Leitlinie der DGN 2003 (Diener und die Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2003.

Definition des Anwendungsbereichs (Zielgruppe)

Diese Leitlinie wendet sich an Ärzte, die im ambulanten oder Klinikbereich Patienten mit Neuropathien betreuen.

Primäre systemische Vaskulitiden

Die Einteilung von primären systemischen Vaskulitiden (PSV) erfolgt nach der Chapel Hill Consensus Konferenz auf Grundlage der Größe der überwiegend betroffenen Gefäße (Jennette et al. 1994), daneben werden aber auch immunologische Marker (ANCA-Assoziation) und immunhistochemische Kriterien berücksichtigt. Zur Klassifikation werden die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) benutzt, die jedoch nicht als diagnostische Kriterien anwendbar sind. Die Gruppe der nichtsystemischen Vaskulitiden, die immerhin 1/3 der vaskulitischen NP ausmacht, bleibt in den bisherigen Konsensusarbeiten unberücksichtigt (Dyck et al. 1987).

Differenzialdiagnostische Kriterien sind die Größe der beteiligten Gefäße (Tabelle 1) und das Muster der Organbeteiligung (Tabelle 2). Typische Allgemeinsymptome sind Fieber, Gewichtsverlust, Myalgien und Asthenie. Mehr als ein Drittel aller Patienten mit systemischer Vaskulitis entwickelt eine NP (Bouche et al. 1986), wobei dies häufiger bei den systemischen Vaskulitiden der kleinen Gefäße der Fall ist (Said et al. 1988; Tabelle 3).

Riesenzellarteriitis und Takayasu-Arteriitis

Bei beiden Erkrankungen handelt es sich um eine granulomatöse Entzündung von Aorta und großen Arterien. Bei der Riesenzellarteriitis (Synonyme: Arteriitis temporalis, Arteriitis cranialis) besteht häufig eine Polymyalgia rheumatica (Gran et al. 2001). Circa 14% der Patienten mit Riesenzellarteriitis entwickeln eine NP (Caselli et al. 1988). Bei der Takayasu-Arteriitis sind Beteiligungen des peripheren Nerven selten (Kissel u. Mendell 1992).

Polyarteriitis nodosa (PAN) und Kawasaki-Syndrom (KS)

Bei der PAN besteht eine segmentale und sektorale nekrotisierende Entzündung kleiner und mittelgroßer Arterien. Arteriolen, Venolen oder Kapillaren sind nicht beteiligt, daher gehört eine Glomerulonephritis nicht zum Bild der PAN. Bei 50–75% der Patienten besteht eine NP (Irani 2000, Moore u. Richardson 1998). Allerdings werden heute viele der früheren PAN-Fälle als MPA klassifiziert, so dass sich diese Zahlen in den nächsten Jahren möglicherweise ändern werden. Beim KS handelt es sich um eine akute febrile Vaskulitis mit Entzündung kleiner, mittelgroßer und großer Arterien (häufig auch der Koronargefäße), Aorta und Venen, von der vor allem Kinder und Jugendliche betroffen sind. Neurologische Symptome sind Krampfanfälle, Fazialisparesen und selten Hirninfarkte. Das Auftreten einer NP ist ungewöhnlich (Said 1997).

Wegener-Granulomatose (WG), Churg-Strauss-Syndrom (CSS) und Mikro-skopische Polyangiitis (MPA)

Diese Vaskulitiden sind assoziiert mit dem Vorkommen von anti-neutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA). Häufig findet sich dabei eine Nierenbeteiligung (Hoffman et al. 1992). Die WG ist charakterisiert durch eine granulomatöse Entzündung des Respirationstrakts und eine nekrotisierende Entzündung kleiner und mittelgroßer Gefäße (auch Venen), häufig mit Ausbildung einer Glomerulonephritis. Der Nachweis von c-ANCA (PR3-ANCA) ist diagnostisch wegweisend. Eine NP entsteht bei 17% (Nishino et al. 1993) bis zu 40% (de Groot et al. 2001) der Patienten. Das CSS ist definiert als nekrotisierende, granulomatöse Entzündung kleiner und mittelgroßer Gefäße (auch Venen) mit Beteiligung des Respirationstraktes, assoziiert mit Asthma durch Vaskulitis der pulmonalen Gefäße und einer Blut- und Gewebeeosinophilie (Lie 1986). Bei bis zu 60% der Patienten sind p-ANCA (MPO-ANCA) nachweisbar. Eine NP entwickelt sich in bis zu 60–70% der Fälle (Chumbley et al. 1977, Gross 1997). Die MPA ist eine nekrotisierende Angiitis kleiner Gefäße ohne Immunkomplexablagerungen, häufig assoziiert mit nekrotisierender Glomerulonephritis und pulmonaler Kapillaritis. Eine NP findet sich mit 10–20% seltener als bei der PAN, ANCA (meist p-ANCA/MPO-ANCA, selten c-ANCA) finden sich bei 50–80% der Patienten (Guillevin et al. 1999).

Schoenlein-Henoch-Purpura, essentielle kryoglobulinassoziierte Vaskulitis und kutane leukozytoklastische Vaskulitis

Die Schoenlein-Henoch-Purpura und die kutane leukozytoklastische Vaskulitis sind zwar Vaskulitiden der kleinen Gefäße, jedoch gehören NP hierbei nicht zum typischen Manifestationsspektrum.

Bei der essentiellen kryoglobulinämischen Vaskulitis handelt es sich um eine Vaskulitis der kleinen Gefäße mit Kryoglobulin-Immunkomplex-Ablagerungen und häufiger Haut- und Nierenbeteiligung. Die Zahlen zur Häufigkeit einer NP variieren stark (7–60%; Gemignani et al. 1992).

Kollagenosen

Bei Kollagenosen können (sekundäre) Vaskulitiden auftreten, die in unterschiedlicher Häufigkeit zu einer vaskulitischen NP führen (Tabelle 3; Olney 1998). Das klinische und pathologische Bild ähnelt sehr stark einer PAN (Kissel u. Mendell 1992). Darüber hinaus kommen bei den verschiedenen Kollagenosen unterschiedliche nichtvaskulitische NP vor.

Rheumatoide Arthritis (RA)

Bei der RA kommen Engpasssyndrome, sensomotorische PNP und NP vom Typ der Mononeuropathia multiplex vor. Die Engpasssyndrome sind Folge der proliferativen Gelenkveränderungen, wobei der Karpaltunnel am häufigsten betroffen ist. Die (überwiegend sensible) symmetrische PNP ist in einigen Fällen vaskulitisch bedingt, die Multiplex-NP meist. Eine vaskulitische NP tritt bei ca. 1% der Patienten mit RA bzw. bei 40–50% aller Patienten mit rheumatoider Vaskulitis auf (Cruickshank 1954, Puechal et al. 1995). Bei neurologischer Symptomatik ist immer eine zervikale Myelopathie durch HWS-Beteiligung auszuschließen (bei bis zu 80% der RA-Patienten).

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Eine NP soll bei ca. 10% der Patienten mit SLE vorhanden sein, wobei Erkrankungsmanifestationen anderer Organe meist im Vordergrund stehen (Chalk et al. 1993). Am häufigsten ist das Bild der sensibel betonten sensomotorischen axonalen PNP, daneben gibt es die (meist vaskulitisch bedingte) Mononeuropathia multiplex (Kissel et al. 1985), eine Form einer chronisch-inflammatorischen demyelinisierenden PNP (CIDP; Rechthand et al. 1984) und eine Trigeminusneuropathie (Lisak u. Mendell 2001).

Sjögren-Syndrom (SS)

Diese Erkrankung kann als primäres oder als sekundäres SS in Assoziation mit RA oder anderen Kollagenosen auftreten. Bei 10–20% des primären SS tritt eine PNP auf (Gemignani et al. 1994, Lafitte et al. 2001, Mauch et al. 1994, Mellgren et al. 1989, Molina et al. 1985). Am häufigsten ist die distal-symmetrische, überwiegend sensible sensomotorische PNP mit autonomen Symptomen (Adie-Pupillen, orthostatische Dysregulation), die bioptisch mit perivaskulären oder vaskulitischen Infiltraten einhergeht (Delalande et al. 2004, Mellgren et al. 1989). Seltener, aber sehr charakteristisch ist die ataktische sensible Neuronopathie (Ganglionitis) mit Pseudoathetose, Gangataxie und Dysästhesien. In der Suralisbiopsie sieht man den Verlust großer markhaltiger Nervenfasern, im Spinalganglion Verlust von Neuronen mit mononukleären Infiltraten (Griffin et al. 1990). Auch bei SS gibt es (selten) eine CIDP-ähnliche Form und eine Hirnnervenbeteiligung (Delalande et al. 2004, Lisak u. Mendell 2001).

Sklerodermie

Eine NP wird bei ca. 14% der Patienten beschrieben (Averbuch-Heller et al. 1992, Hietaharju et al. 1993), subklinische Formen sind häufiger anzutreffen (Poncelet u. Connolly 2003) Eine typische Manifestationsform ist die distale NP des N. medianus, deren Pathogenese in einer Kompression und mikrovaskulären Läsion gesehen wird (Lori et al. 1996). Daneben sind eine Trigeminus-NP und, seltener, eine sensomotorische PNP vaskulitischer und nichtvaskulitischer Ursache beschrieben (Lisak u. Mendell 2001).

Mixed connective tissue disease (Sharp-Syndrom)

Beim Sharp-Syndrom sind NP selten beschrieben, vaskulitische NP kommen vor (Kimber et al. 1999, Olney 1992).

Infektiöse und parainfektiöse Vaskulitiden

Bei retroviralen Infektionen mit oder ohne Nachweis einer Hepatitis B/C- oder CMV-Infektion kommt es häufiger zu einer Vaskulitis des PNS als des ZNS (Bradley u. Verma 1996, Brannagan 1997). Vaskulitische NP kommen bei chronischen Hepatitiden vor (Heckmann et al. 1999, Irani 2000), auch PAN und Kryglobulinämie sind häufig assoziiert mit chronischer Hepatitis-B- oder C-Infektion. Bei der Borreliose (Halperin et al. 1987, Meier u. Grehl 1988, Schäfers et al. 2001) kommt es in ca. 2% der Fälle zur Ausbildung einer vaskulitischen NP.

Vaskulitiden bei malignen Erkrankungen

NP mit „Mikrovaskulitis“ sind seltene paraneoplastische Syndrome, die am häufigsten assoziierten Malignome sind das kleinzellige Bronchialkarzinom und Lymphome (Oh 1997). Daneben kann sich eine Paraneoplasie als systemische Vaskulitis manifestieren (Hamidou et al. 2001, Navarro et al. 1994, Ponge et al. 1998); hierbei kann das PNS mit betroffen sein. Bei NP in Zusammenhang mit einem Lymphom muss differenzialdiagnostisch an eine Neurolymphomatose gedacht werden.

Medikamenteninduzierte Vaskulitiden

PNP bei medikamenteninduzierten Vaskulitiden sind selten. Beschrieben sind Fälle unter Behandlung mit Naproxen (Schapira et al. 2000), Thalidomid, Valcyclovir, Infliximab sowie nach Grippeimpfung (Hull et al. 2004, Pary et al. 2004, Richette et al. 2004, Witzens et al. 2004). Hydralazin, Propylthiouracil, Penicillamin, Allopurinol und Sulfasalazine können p-ANCA- (meist MPO-ANCA-) assoziierte Vaskulitiden verursachen (Choi et al. 2000, Noh et al. 2001).

Vaskulitiden anderer Genese

Bei einer Sarkoidose kann es selten zu einer PSV kommen (Fernandes et al. 2000, Sanchez et al. 2001). Granulome bei Sarkoidose können in Gefäßwände eindringen, es werden auch perivaskuläre Infiltrate epineuraler Gefäße beobachtet (Said et al. 2002, Vital et al. 1982). Eine Mikrovaskulitis der epineuralen Gefäße findet sich ferner bei fokaler und multifokaler diabetischer Neuropathie (Said 1997).

Nichtsystemische Vaskulitis (NSV)

Bei ca. 1/3 der Patienten mit vaskulitischer NP ist der Krankheitsprozess auf die peripheren Nerven beschränkt, man spricht dann von einer nichtsystemischen vaskulitischen NP (NSVN). Diese kann sich präsentieren als Mononeuritis multiplex, als asymmetrische PNP oder als distal symmetrische PNP (Collins u. Periquet 2004, Kissel 2001). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 59 Jahren, Frauen sind häufiger betroffen als Männer (Collins u. Periquet 2004, Said et al. 1988). Ein Teil der Patienten zeigt bei kombinierter Muskel-/Nerv-Biopsie auch eine klinisch asymptomatische Mitbeteiligung kleiner Muskelgefäße (Collins u. Periquet 2004). Die Mehrzahl der Patienten hat keine systemischen Entzündungszeichen, während bei einigen eine erhöhte BSG, eine Leukozytose, ein positiver Rheumafaktor oder erhöhte Titer der antinukleären Antikörper gefunden werden können (Collins et al. 2000, Kissel u. Mendell 1992). Diese Beobachtung gab zu der Hypothese Anlass, dass es sich bei manchen Fällen von NSVN um eine oligosymptomatische Form einer systemischen Vaskulitis handeln könne. Die Prognose ist jedoch deutlich günstiger als bei systemischer Vaskulitis. Beschrieben sind bei der NSVN lange Krankheitsverläufe mit einem Median von 11,5 Jahren (1–35 Jahre; Dyck et al. 1987) bzw. 24/25 Überlebende im Mittel nach 3,7 Jahren (Davies et al. 1996). Said und Mitarbeiter (1988) beobachteten über einen Zeitraum von im Mittel 6 Jahren (2–14) eine Gruppe von 29 Patienten mit NSVN. 37% von ihnen entwickelten systemische Manifestationen, 37% starben nach durchschnittlich 3,3 Jahren nach Beginn der NP (8 mit systemischer Manifestation, 3 durch Infektionen). 24% hatten Rezidive, 31% hatten kein Rezidiv. In der Kohorte von Collins und Periquet (2004) betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 85%.

Diagnostik

Laboruntersuchungen

Die Laboruntersuchungen (Tabelle 4) dienen

	dem Nachweis von typischen Befunden für eine systemische Vaskulitis oder Kollagenose und dem Nachweis einer weiteren Organmanifestation,
	einem eventuellen Erregernachweis,
	der Differenzialdiagnose zu anderen NP.

Für alle primären Vaskulitiden (mit Ausnahme der MPA) gibt es vom ACR publizierte Klassifikationskriterien unter Berücksichtigung von Laborbefunden (Hunder et al. 1990), allerdings gibt es keinen Labortest, der eine Vaskulitis definitiv nachweist oder ausschließt (Moore 2000). In der Gruppe der primären systemischen Vaskulitiden sind die WG, die MPA und das CSS eng mit dem Vorkommen von ANCA assoziiert. ANCA können gegen Proteinase 3 (PR3, c-ANCA) gegen Myeloperoxidase (MPO, p-ANCA) oder andere Zielantigene gerichtet sein. Auch bei medikamentös induzierten Vaskulitiden wird das Vorkommen von p-ANCA beschrieben, dann in aller Regel MPO-ANCA. Bei Patienten mit WG werden überwiegend c-ANCA (anti-PR3-ANCA) nachgewiesen, die Spezifität ist fast 100%, die Sensitivität stadien- und aktivitätsabhängig. Beim CSS und der MPA finden sich häufiger p-ANCA/MPO-ANCA. Der Gruppe der ANCA-assoziierten Vaskulitiden sind die komplementverbrauchenden, viral oder durch Kollagenosen induzierten Vaskulitiden gegenüberzustellen. Hier kann die Bestimmung von Komplementfaktoren wie C3, C4 hilfreich sein (Lamprecht et al. 2001).

Vaskulitiden bei Kollagenosen können durch Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA) und deren Differenzierung oder des Rheumafaktors (RF) genauer diagnostisch zugeordnet werden (Siva 2001). Bei Verdacht auf (para)infektiöse Vaskulitis sollten Borrelien-, Cytomegalie-, HIV- und Hepatitis B/C- Titer in Serum und Liquor bestimmt werden, bei VZV-Verdacht PCR-Analyse im Liquor. Bei Hepatitis-B/C ist häufig eine Kryoglobulinämie nachweisbar, in aller Regel Typ II nach Bouet.

Bei systemischer Vaskulitis ist der Liquor meist unauffällig. Bei den Kollagenosen, vor allem beim SLE, können Pleozytose, intrathekale IgG-Synthese und/oder Eiweißerhöhungen (Hawke et al. 1991) vorkommen, beim CSS auch eine Eosinophilie. Wegweisend ist der Liquorbefund bei den (para)infektiösen Vaskulitiden, wo sich in der Regel eine Pleozytose mit Schrankenstörung finden lässt. Durch Vergleich mit entsprechenden Serumtitern kann der Nachweis einer intrathekalen Antikörpersynthese geführt werden.

Bei NSVN sind Entzündungsparameter häufig unauffällig. Die BSG ist bei 60% der Patienten mäßig erhöht. ANA können bei bis zu 30% positiv sein, ANCA und RF sind seltener erhöht. Im Liquor findet man bei 6% eine Pleozytose, bei 35% ein erhöhtes Protein (Collins u. Periquet 2004).

Liquordiagnostik kann für die Differenzialdiagnose weiterführend sein bei im Serum erhöht nachweisbaren spezifischen Parametern wie Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE), bei der Sarkoidose/Neurosarkoidose und den antineuronalen Antikörpern wie anti-Hu-, anti-Yo-, anti-R9i, anti-CV2- und anti-Amphiphysin-AK.

Neurophysiologische Diagnostik

Die neurophysiologische Diagnostik kann dazu beitragen, das Verteilungsmuster der NP zu etablieren. Bei einer Vaskulitis entsteht infolge ischämischer Schädigung des Nervenparenchyms eine axonale NP. Insofern finden sich elektroneurographisch und -myographisch Zeichen der akuten und chronischen Axonschädigung (Bouche et al. 1986). Ein transienter Leitungsblock durch Ischämie kann vorkommen (Cornblath u. Sumner 1991). Die Befunde erlauben keine Unterscheidung zwischen vaskulitischen NP und axonalen NP anderer Ursachen. Allerdings legt beim charakteristischen klinischen Bild der Multiplexneuropathie die asymmetrische Verteilung der neurophysiologischen Befunde den Verdacht auf eine vaskulitische NP nahe. Bei kollagenoseassoziierten CIDP-Formen gelten die gleichen neurophysiologischen Kriterien wie bei der idiopathischen CIDP (1991, Rotta et al. 2000). Elektroneurographie und Elektromyographie können durch Methoden ergänzt werden, die zusätzliche Informationen über die Beteiligung unterschiedlicher Faserklassen geben können wie Thermotestung und autonome Tests (Low 1997).

Nerven- und Muskel-Biopsie

Eine Nervenbiopsie ist indiziert bei Verdacht auf NSVN und bei Verdacht auf vaskulitische NP bei Kollagenose, unter Umständen auch bei bekannter systemischer Vaskulitis, z. B. wenn die NP eine Hauptmanifestation der Erkrankung ist und die Therapieentscheidung durch den Schweregrad der Vaskulitis im Nerv festgelegt wird.

Eine kombinierte Nerv-Muskel-Biopsie erbringt häufiger den Nachweis einer Vaskulitis als die Nervenbiopsie allein, allerdings ist die Anzahl positiver Befunde im Nerv größer als die im Muskel allein (Collins et al. 2000, Engelhardt 1994, Said 2001, Schröder 1999). In der Regel werden der N. suralis (Wees et al. 1981) und ein betroffener Muskel biopsiert, wobei ein Muskel-MRT mit Nachweis von Ödem bei der Auswahl des Biopsiemuskels hilfreich sein kann. Ein neurographischer Normalbefund im N. suralis schließt die histologische Diagnose Vaskulitis nicht aus (Hawke et al. 1991). Eine faszikuläre Biopsie ist nicht hilfreich, da nur mittels einer kompletten Nervenbiopsie auch das Epineurium erfasst wird und die epineuralen Gefäße bei der Vaskulitis überwiegend betroffen sind (Said 2001). Eine adäquate Aufarbeitung des Biopsiematerials inklusive Immunhistochemie zur Darstellung von Makrophagen und T-Zellen und Semidünnschnitten ist erforderlich (Engelhardt et al. 1993). Die Anfertigung von Stufenschnitten des Nervs wird empfohlen, da sonst in einem nicht unerheblichen Teil (bei segmental verlaufender nekrotisierender Vaskulitis) falsch negative Befunde resultieren können. Mehrere Autoren haben histologische Kriterien für die vaskulitische NP entworfen, zuletzt zusammengestellt und überprüft von Collins et al. (Asbury 1970, Chalk et al. 1993, Collins et al. 2000, Heuss et al. 2003, Lie 1989).

Definitive Vaskulitis

Transmurale Infiltration in mindestens einem Gefäß mit Zeichen der Gefäßläsion (mindestens eines der folgenden Kriterien):

• fibrinoide Wandnekrose,

• Disruption des Endothels,

• Fragmentation der Elastica interna,

• Einblutung in die Gefäßwand.

Verdacht auf Vaskulitis

Transmurale Infiltration in mindestens einem Gefäß ohne Zeichen der Gefäßläsion

oder perivaskuläre Infiltration und

mindestens eines der folgenden Kriterien („indirekte Zeichen“):

• Gefäßwandverdickung und Sklerose,

• Verengung oder Verschluss des Lumens,

• Thrombose mit/ohne Rekanalisation,

• epineurale Kapillarproliferation,

• periadventitielles Hämosiderin,

• asymmetrischer Nervenfaserverlust,

• Waller-Degeneration.

Alleinige perivaskuläre Infiltrate werden nicht als diagnostisch beweisend für eine Vaskulitis beurteilt.

Bei der vaskulitischen NP sind die epineuralen Gefäße betroffen, zu denen die kleinen muskulären Arterien mit Durchmessern von 100–250 µm gehören. Selten greift die Vaskulitis auf transperineurale Arteriolen mit ca. 50 µm Durchmesser über und kann dann auch kleine Gefäße in den endoneuralen Septen betreffen. Da die kleinen epineuralen Arterien meist nur wenige Lagen von glatten Muskelzellen besitzen, sind die Kriterien der transmuralen Infiltration und der Gefäßdestruktion oft schwer zu beurteilen. Auch wenn die systemischen Vaskulitiden durch die Größe der betroffenen Gefäße klassifiziert werden, kann die Zuordnung zu einer bestimmten Erkrankung nicht isoliert durch den Biopsiebefund getroffen werden. Nur im Zusammenhang mit klinischen und Labordaten ist eine korrekte Einordnung des Biopsieergebnisses möglich. Je nach Erkrankungsstadium finden sich unterschiedliche morphologische Veränderungen von der akuten Entzündung bis hin zum geheilten und vernarbten Gefäß. Eine negative Biopsie schließt eine Vaskulitis nicht aus, da diese fokal und segmental verteilt sein kann und das Biopsat nur einen Ausschnitt des Gefäßsystems repräsentiert.

Differenzialdiagnose der nichtsystemischen vaskulitischen Neuropathie

Beim Vorliegen einer PNP ist in der Regel eine komplette ätiologische Abklärung erforderlich, s. a. Leitlinie: „Diagnostik bei Polyneuropathien“. Beim Vorliegen einer schmerzhaften Multiplexneuropathie kann ein Lewis-Sumner-Syndrom vorliegen. Auch die Meningeosis carcinomatosa/lymphomatosa bzw. blastomatosa kann unter dem Bild einer schmerzhaften Radikulo-Plexo-Neuropathie verlaufen, ebenso die diabetische Schwerpunktneuropathie.

Therapie

Therapie der vaskulitischen Neuropathie bei systemischer Vaskulitis

Die vaskulitische NP ist eine spezifische Organmanifestation der systemischen Vaskulitis, so dass nach den Grundsätzen der systemischen Vaskulitis behandelt werden sollte (Gross 2000). Die Therapie richtet sich neben dem Schweregrad der NP und deren Progredienz insbesondere auch nach den weiteren Organmanifestationen. Zu den Grundsätzen der Immuntherapie bei neurologischen Erkrankungen inklusive erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen und Gegenmaßnahmen siehe Gold und Toyka (2001). Die Standardtherapie der schwer verlaufenden organ- oder lebensbedrohenden PSV besteht in der Gabe von Glukokortikoiden (GC), kombiniert mit weiteren immunsuppressiven Medikamenten. Der positive Effekt von Cyclophosphamid (CYC) allein und in Kombination mit GC ist bei verschiedenen Formen der PSV belegt (  ), wobei es nur wenige Daten zum Verlauf der PNP unter dieser Therapie gibt. Bei einer Verlaufsbeobachtung von 56 Patienten mit PNP bei WG über 19 Monate konnte eine mäßiggradige Besserung der PNP unter Immunsuppression festgestellt werden, wobei der Effekt bei Patienten mit Mononeuritis multiplex deutlicher war als bei Patienten mit distal-symmetrischer NP (de Groot et al. 2001).

Initial wird bei der PSV mit einer hoch dosierten Therapie zur Remissionsinduktion (Induktionstherapie) begonnen, mit GC, z. B. Methylprednisolon 1 mg/kg KG/d oder 500–1000 mg/d über 3–5 Tage als initiale intravenöse Pulstherapie und CYC 2 mg/kg KG/d. Alternativ zu CYC bei nicht organ- oder lebensbedrohlichen Verläufen, insbesondere ohne relevante Nierenfunktionseinschränkung (early systemic) als Remissionsinduktion Methotrexat (MTX) 10–25 mg/Woche, gefolgt von einer weniger aggressiven Therapie zur Remissionserhaltung (Erhaltungstherapie) (  ). Wenn eine NP die Hauptmanifestation der PSV ist, wird die Cyclophosphamid-Pulstherapie bevorzugt, mit einem Induktionsschema mit 350 mg/m2 KO an drei aufeinander folgenden Tagen und dann 600 mg/m2 KO in Abständen von 6–8 Wochen (Gold u. Toyka 2001) (). Dieses empirische Protokoll ist nebenwirkungsärmer als die orale Dauergabe und die hoch dosierte Pulstherapie. Für die Wirkung auf die vaskulitische NP gibt es keine Daten aus kontrollierten Studien. In der Therapie der generalisierten PSV allgemein ergab sich für eine orale Dauertherapie mit CYC und einer i.v. Pulstherapie (hier mit 15 mg/kg KG) die gleiche Wirksamkeit bezüglich dem Erreichen der Remission, aber eine niedrigere Rückfallrate bei der oralen Therapie in der Remissionsphase (de Groot et al. 2001) ( ). Aufgrund der Toxizität von CYC wird jedoch ohnehin versucht, nach einem möglichst kurzen Zeitraum von 3–6 Monaten bei Erreichen der Remission, spätestens nach insgesamt 6–12 Monaten, CYC durch AZA oder MTX zu ersetzen. Zur Rezidivprophylaxe bei Morbus Wegener zeigt sich für Azathioprin verglichen mit Cyclophosphamid keine signifikant erhöhte Rate von Rezidiven (Jayne et al. 2003) ( ). Zum Effekt der Plasmapherese ist die Datenlage uneinheitlich. IvIg-Behandlung stellt eine Therapieoption in Kombination mit der oben genannten Basistherapie (GC, CYC) dar mit guter Wirksamkeit bei 45–75% der Patienten, wie vorläufige Studien bei ANCA-assoziierter Vaskulitis gezeigt haben (Gross 2000) ( ).

Neuere Immunsuppressiva

Weitere Therapiemöglichkeiten mit Cyclosporin A, Mycophenolatmofetil und Leflunomid sind noch nicht ausreichend untersucht (Gause et al. 2001, Metzler et al. 1998, Nowack et al. 1997, Waiser et al. 1999). Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Antagonist Etanercept führte bei WG in einer kleinen Studie bei der Mehrzahl der Patienten zu einem positiven Effekt und konnte eine Mononeuropathie bei RA bessern (Richter et al. 2000). Erste Ergebnisse einer kontrollierten Studie an 180 WG-Patienten mit additiv zur Standardtherapie gegebenem Etanercept vs. Placebo hat allerdings weder hinsichtlich Remissionsinduktion noch Rezidivhäufigkeit eine Überlegenheit von Etanercept gezeigt. Der TNF-Antagonist Infliximab war erfolgreich in einer offenen Studie an 6 Patienten mit therapierefraktärer Vaskulitis (Booth et al. 2002). Noch in Erprobung ist die Wirkung von Etoposid bei der WG und von Interferon-alpha beim CSS (D'Cruz et al. 1992, Tatsis et al. 1998).

Therapie der nichtsystemischen vaskulitischen Neuropathie (NSVN)

Kontrollierte Studien zur Therapie der NSVN liegen nicht vor. Die NSVN hat eine günstigere Prognose, so dass weniger aggressiv therapiert werden muss als bei PSV. Im Gegensatz zur NP bei PSV kann bei der NSVN zunächst eine Monotherapie mit GC ausreichend sein (z. B. Methylprednisolon 1 mg/kg KG/d oder 500–1000 mg/d über 3–5 Tage als initiale intravenöse Pulstherapie (Kissel u. Mendell 1992). In einer Kohorte von 48 Patienten hatten allerdings diejenigen unter Kombination von GC und CYC eine höhere Remissionsrate und geringere Behinderung als die Gruppe mit CYC-Monotherapie, allerdings bei einer hohen Nebenwirkungsrate (Collins et al. 2003). Kommt es unter GC-Monotherapie zu einer Progression der NP, kann zusätzlich CYC gegeben werden. Treten über einen Zeitraum von 3 Monaten keine zusätzlichen Nervenläsionen auf und sind die sensomotorischen Defizite rückläufig, kann die CYC-Dosis langsam reduziert und ausgeschlichen werden. Auch die GC-Dosis wird langsam reduziert, aber in niedriger Dosis als Rezidivprophylaxe über mindestens 12 Monate beibehalten. Zur GC-Reduktion und -Einsparung kann ein zweites immunmodulierendes Medikament eingesetzt werden (AZA/MTX; Tabelle 5).

Weitere Therapieansätze

Bei therapierefraktären Patienten kann ein Versuch mit IvIg oder Plasmapherese gemacht werden, alternativ mit Ciclosporin, Mycophenolat-Mofetil oder mit TNF-Inhibitoren (Collins u. Periquet 2004) ().

Da die Endstrecke der Pathogenese bei den vaskulitischen PNPs in Gefäßverschlüssen und Ischämie besteht, wird empfohlen, weitere Faktoren zu vermeiden, die eine Ischämie fördern können. Somit sollten arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und Hyperlipidämie gut behandelt werden, Nikotinabusus ist zu vermeiden. Die Verwendung von Thrombozytenaggregationshemmern ist gelegentlich empfohlen worden, kontrollierte Studien hierzu existieren nicht (Kissel 2001) (). Die symptomatische Therapie besteht in Krankengymnastik, Versorgung mit Hilfsmitteln (z. B. Peronäusschienen, Gehstützen) sowie adäquater Schmerztherapie (Sommer 2001).

Vorsichtsmaßnahmen

Alle oben genannten Medikamente sind potente Pharmaka und können erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Zur Behandlung dieser Nebenwirkungen bzw. zur Prophylaxe sei auf entsprechende Spezialliteratur verwiesen (Gold u. Toyka 2001, Gross 2000). So muss z. B. bei Therapie mit Kortikosteroiden frühzeitig eine Osteoporoseprophylaxe durchgeführt werden, bei CYC muss auf Blasenschutz geachtet werden (Uromitexan). Eine adäquate Patientenaufklärung muss erfolgen.

Bei allen genannten Immunsuppressiva ist zu beachten, dass neben der möglichen Teratogenität auch ein irreversibles Infertilitätsrisiko besteht. Daher sollte ein Mann im zeugungsfähigen Alter vor Behandlungsbeginn auf die konkrete Möglichkeit der Samenspende hingewiesen werden. Eine Ovarprotektion bei jüngeren Frauen sollte ebenfalls versucht werden. Wenn es das klinische Bild erlaubt, ist eine Impfung gegen Pneumokokken und Grippeimpfung vor Beginn der Immunsuppression sinnvoll.

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Verfahren zur Konsensbildung

Es wurde ein modifiziertes Delphi-Verfahren angewendet. Korrigiert durch die Kommission Leitlinien der DGN.

Kooperationspartner und Sponsoren

Diese Leitlinie entstand ohne Einflussnahme oder Unterstützung durch die Industrie.

Expertengruppe

Prof. Dr. D. Heuss, Neurologische Klinik der Universität Erlangen

Priv.-Doz. Dr. E. Reinhold-Keller, Rheumazentrum Lübeck/Bad Bramstedt

Prof. Dr. A. Engelhardt, Evangelisches Krankenhaus Oldenburg

Dr. B. Schlotter-Weigel, Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik LMU München

Prof. Dr. C. Sommer, Neurologische Klinik der Universität Würzburg

Federführend: Prof. Dr. C. Sommer, Neurologische Klinik der Universität, Josef-Schneider-Str. 11, 97080 Würzburg, Tel. 0931/20123763

e-mail: sommer@mail.uni-wuerzburg.de

Abkürzungsverzeichnis:

ACR = American College of Rheumatology

ANCA = Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antikörper

anti-RNP-Ak = Anti-Ribonukleoprotein-Antikörper

AZA = Azathioprin

CMV = Zytomegalievirus

CSS = Churg-Strauss-Syndrom

CYC = Cyclophosphamid

ECP = eosinophiles kationisches Protein

GC = Glukokortikoide

IvIg = intravenöse Immunglobuline

KS = Kawasaki-Syndrom

MPA = mikroskopische Polyangiitis

MPO-ANCA = ANCA gegen Myeloperoxidase

MTX = Methotrexate

NP = Neuropathie

NSVN = nichtsystemische vaskulitische NP

PAN = Polyarteriitis nodosa

PNP = Polyneuropathie

PNS = peripheres Nervensystem

PR3-ANCA = ANCA gegen Proteinase 3

PSV = primäre systemische Vaskulitiden

RA = rheumatoide Arthritis

RF = Rheumafaktor

TNF = Tumor-Nekrose-Faktor

VZV = Varizella-Zoster-Virus

WG = Wegener-Granulomatose

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Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann von der DGN jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Die Autoren und die DGN appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten der DGN mitzuteilen.

Geschützte Warennamen und Warenzeichen werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.