Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der DeutschenSchlaganfallgesellschaft zur Primär− und Sekundärprävention des Schlaganfalls: Aktualisierung 2007
(nur als PDF)

Erratum zur Leitlinie 2007

Gemeinsame Leitlinie der DGN und der Deutschen Schlaganfallgesellschaft (DSG)
Version 2005

Was gibt es Neues?

	Bei Patienten mit asymptomatischen hochgradigen Karotisstenosen (> 60% nach doppler- oder duplexsonographischen Kriterien) ist die Endarteriektomie in den Händen eines erfahrenen Gefäßchirurgen in der Lage, das Schlaganfallrisiko zu reduzieren (A). Der Benefit ist bei Frauen deutlich geringer als bei Männern. Die number needed to treat (NNT) beträgt 40 für die Verhütung schwerer Schlaganfälle inklusive der perioperativen Mortalität (bezogen auf 5 Jahre).
	Für den präventiven Effekt der Karotisendarteriektomie in der Sekundärprävention des Schlaganfalls bei symptomatischen Karotisstenosen ist der Zeitpunkt der Operation kritisch. Wird die Operation später als 14 Tage nach dem initialen Ereignis vorgenommen, ist sie nicht mehr präventiv wirksam (B).
	Vor, während und nach der Karotisoperation sollte die Prophylaxe mit ASS fortgeführt werden (C).
	Acetylsalicylsäure ist in der Primärprävention des Schlaganfalls bei Männern nicht wirksam (A).Bei Frauen mit vaskulären Risikofaktoren im Alter > 45 Jahre werden Schlaganfälle, aber nicht Myokardinfarkte verhindert (B).
	Die Kombination von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure in der Sekundärprävention des Schlaganfalls ist nicht wirksamer als eine Clopidogrel-Monotherapie, führt aber zu einer signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher und schwerer Blutungskomplikationen ( ).
	GP-IIb/IIIa-Antagonisten sind in der Sekundärprävention des Schlaganfalls nicht wirksamer als Acetylsalicylsäure, führen aber zu einer signifikanten Zunahme der Blutungskomplikationen ().

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Primärprävention – Risikofaktoren

	Zur Primärprävention des Schlaganfalls gehört ein „gesunder Lebensstil“ mit mindestens 30 min Sport dreimal pro Woche und einer obst- und gemüsereichen Kost bzw. mediterranen Kost (A). Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Blutdruck, Blutzucker, Fettstoffwechselstörung) sollten regelmäßig kontrolliert und dann behandelt werden (B).
	Patienten mit arterieller Hypertonie (RR systolisch > 140 mm Hg, diastolisch > 90 mm Hg, Diabetiker: RR systolisch > 130 mm Hg, diastolisch > 85 mm Hg) müssen mit Diät (DASH-Diät, kochsalzarme Kost), Ausdauersport und/oder Antihypertensiva behandelt werden (A). Hierbei ist der präventive Effekt der Antihypertensiva um so ausgeprägter, je stärker der Blutdruck reduziert wird (A). Die einzelnen Antihypertensiva unterscheiden sich nur geringfügig in ihrer schlaganfallpräventiven Wirkung (A). Alphablocker sind weniger wirksam als andere Antihypertensiva (B).
	Raucher sollen den Nikotinkonsum einstellen. In ihrer Wirksamkeit belegt sind pharmakologische (Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi, selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer oder Buproprion) oder nicht pharmakologische Hilfen (Verhaltenstherapie, Gruppenarbeit; B).
	Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung oder Zustand nach Herzinfarkt und einem LDL > 100 mg % sollen mit einem Statin behandelt werden (A). Bei Personen ohne KHK und keinem oder einem vaskulären Risikofaktor soll ein Statin gegeben werden bei LDL-Werten > 160 mg %, bei mittlerem Risiko und LDL > 130 mg % und > 100 mg % und mehreren vaskulären Risikofaktoren. Die Datenlage ist am besten für Simvastatin, Pravastatin und Atorvastatin.
	Diabetiker sollen mit Diät, regelmäßiger Bewegung, Antidiabetika und bei Bedarf Insulin behandelt werden (B). Normoglykämische Werte sollten angestrebt werden. Bei Diabetikern ist die Bedeutung der antihypertensiven Behandlung mit ACE-Hemmern oder Sartanen und der Gabe von Statinen bezüglich der Schlaganfallprävention von besonderer Bedeutung (B).

Primärprävention – Vorhofflimmern

• Patienten mit persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern und begleitenden vaskulären Risikofaktoren (Hypertonie, koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Alter über 75 Jahre) sollen oral antikoaguliert werden mit einer Ziel-INR von 2,0–3,0 (A). Bei Patienten im Alter über 75 Jahren sollte eine INR um 2,0 angestrebt werden. Bei der seltenen sog. lone atrial fibrillation, d. h. Vorhofflimmern, Alter unter 65 Jahren und fehlenden vaskulären Risikofaktoren ist keine Antikoagulation oder Thrombozytenfunktionshemmung notwendig. Bei Patienten ohne vaskuläre Risikofaktoren im Alter über 65 Jahren und Vorhofflimmern wird Acetylsalicylsäure (100–300 mg) empfohlen. ASS wird ebenfalls eingesetzt bei Patienten mit Kontraindikationen für orale Antikoagulanzien wie zerebrale Mikroangiopathie, beginnender Demenz und erhöhter Sturzgefahr.

	Orale Antikoagulation zur Schlaganfallprävention über mehr als 3 Monate nach Ersatz einer Herzklappe mit einer Bioprothese ist nicht notwendig.
	Ein asymptomatisches offenes Foramen ovale mit oder ohne Vorhofseptumaneurysma (ASA) ist nicht behandlungsbedürftig (A).

Primärprävention – Thrombozytenfunktionshemmer

Acetylsalicylsäure ist in der Primärprävention des Schlaganfalls bei Männern nicht wirksam (A).Bei Frauen mit vaskulären Risikofaktoren im Alter > 45 Jahre werden Schlaganfälle, aber nicht Myokardanfälle verhindert (B).

Primärprävention – Hochgradige Abgangsstenose der A. carotis interna

Die Operation einer asymptomatischen Karotisstenose mit einem Stenosegrad von > 60% nach doppler- oder duplexsonographischen Kriterien reduziert signifikant das Schlaganfallrisiko. Dies gilt aber nur, wenn die kombinierte Mortalität und Morbidität des Eingriffs innerhalb von 30 Tagen unter 3% liegen (A) (  ). Die Lebenserwartung sollte > 5 Jahre sein.

Sekundärprävention des Schlaganfalls – Risikofaktoren

	Die konsequente Behandlung einer arteriellen Hypertonie reduziert das Schlaganfallrisiko (  ) (A). Die Kombination von Perindopril plus Indapamid ist signifikant wirksamer als Placebo ( ), und Eprosartan ist signifikant wirksamer als der Kalzium-Antagonist Nitrendipin ( ). Ramipril reduziert bei Patienten nach Schlaganfall vaskuläre Endpunkte, aber nicht das Schlaganfallrisiko.
	Wahrscheinlich sind aber alle Antihypertensiva in der Sekundärprävention des Schlaganfalls wirksam (B).
	Die Behandlung des Diabetes mellitus reduziert das Schlaganfallrisiko (C), wobei dies aber in prospektiven Studien bisher nicht gut untersucht ist.
	Bei Patienten mit fokaler zerebraler Ischämie und KHK sollten unabhängig vom Ausgangswert des LDL-Cholesterins Statine eingesetzt werden (  ) (A). Zielwerte für LDL sollten zwischen 70 und 100 mg % liegen.
	Bei Patienten mit fokaler zerebraler Ischämie ohne KHK kann Simvastatin (40 mg) gegeben werden. Damit wird aber überwiegend das allgemeine vaskuläre Risiko gemindert ( ) (B). Wahrscheinlich sind auch die anderen Statine wirksam (C).
	Die Behandlung der Hyperhomozysteinämie mit Vitamin B6, B12 und Folsäure ist in der Sekundärprävention des Schlaganfalls nicht wirksam () (B).
	Eine Hormonsubstitution nach der Menopause ist in der Sekundärprävention des Schlaganfalls nicht wirksam () (B).

Sekundärprävention – Thrombozytenfunktionshemmer

	Bei Patienten mit fokaler Ischämie sind Thrombozytenfunktionshemmer in der Sekundärprävention wirksam (  ) (A). Dies gilt für ASS (50–150 mg), ASS (2 x 25 mg) plus Dipyridamol (2 x 200 mg) und Clopidogrel (75 mg) (A).
	Bei Patienten nach TIA und ischämischem Insult und geringem Rezidivrisiko (< 4%/Jahr) wird die tägliche Gabe von 50–150 mg Acetylsalicylsäure empfohlen (B).
	Bei Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko (> 4% pro Jahr) wird die zweimal tägliche Gabe der fixen Kombination aus 25 mg Acetylsalicylsäure plus 200 mg retardiertem Dipyridamol empfohlen (B).
	Bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko (> 4%/Jahr) und zusätzlicher nachgewiesener pAVK wird Clopidogrel 75 mg empfohlen (C).
	Bei Patienten mit Kontraindikation gegen oder Unverträglichkeit von ASS wird Clopidogrel empfohlen (A).
	Bei Patienten, die unter ASS-Prophylaxe ein Magen- oder Duodenalulkus entwickeln, wird nach einer Karenzzeit die Fortsetzung der ASS-Gabe in Kombination mit einem Protonenpumpen-Hemmer empfohlen (B).
	ASS in Dosierungen > 150 mg führt zu einem erhöhten Risiko von Blutungskomplikationen ( ).
	Die Kombination von Clopidogrel plus ASS hat keine bessere Wirksamkeit als eine Clopidogrel-Monotherapie, führt aber zu vermehrten Blutungskomplikationen (  ).
	Die Dauer einer Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern wurde bisher jenseits des 4. Jahres nach dem initialen Ereignis nicht untersucht. Theoretisch sollte die Prophylaxe, wenn toleriert, lebenslang erfolgen (C).
	Kommt es unter ASS zu einem erneuten ischämischen Ereignis, sollten Pathophysiologie und Rezidivrisiko erneut evaluiert werden. Ergibt sich eine kardiale Emboliequelle, erfolgt eine orale Antikoagulation. Wenn sich das Rezidivrisiko nicht verändert hat (< 4%/Jahr), wird die Prophylaxe mit ASS fortgesetzt (C). Ansonsten siehe oben.
	Patienten mit einer TIA oder einem Schlaganfall und akutem Koronarsyndrom sollten mit der Kombination von 75 mg Clopidogrel und 75 mg ASS über einen Zeitraum von 3 Monaten behandelt werden ( ) (C).
	GP-IIb/IIIa-Antagonisten sollten nicht zur Sekundärprävention des Schlaganfalls eingesetzt werden (A) (). Sie sind nicht besser wirksam als Acetylsalicylsäure, ihr Einsatz geht aber mit einem signifikant erhöhten Blutungsrisiko einher.

Sekundärprävention – Vorhofflimmern

	Bei Patienten mit kardialer Emboliequelle, insbesondere mit Vorhofflimmern, wird eine orale Antikoagulation mit INR-Werten von 3,0 empfohlen ( ) (A).
	Nach TIA und leichtem ischämischen Insult und Vorhofflimmern kann die orale Antikoagulation innerhalb von 3–5 Tagen begonnen werden (C).
	Bei Patienten mit mechanischen Herzklappen wird die Antikoagulation mit INR-Werten zwischen 2,0 und 3,5 fortgeführt () (C).
	Bei Patienten mit biologischer Klappe und zerebraler Ischämie wird eine temporäre Antikoagulation für 3 Monate empfohlen () (C).

Sekundärprävention – Offenes Foramen ovale

	Bei Patienten mit alleinigem PFO, gleich welcher Größe, und erstem zerebralen ischämischen Ereignis erfolgt eine Prophylaxe mit ASS (100–300 mg) (B).
	Kommt es zu einem Rezidiv unter ASS oder besteht ein PFO mit ASA (Vorhofseptumaneurysma) erfolgt eine orale Antikoagulation mit einer INR von 2,0–3,0 (für mindestens 2 Jahre) (C).
	Kommt es zu einem weiteren Rezidiv oder bestehen Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation, erfolgt ein interventioneller PFO-Verschluss (Schirmverschluss) (C).

Sekundärprävention – Hochgradige Karotisstenose

	Bei hochgradigen symptomatischen Karotisstenosen sollte eine Endarteriektomie durchgeführt werden (  ) (A). Der Nutzen der Operation nimmt mit dem Stenosegrad von 70–95% zu. Der Nutzen der Operation ist geringer bei einem Stenosegrad zwischen 50% und 70%, bei subtotalen Stenosen, bei Frauen und wenn die Operation jenseits der 2. Woche nach dem Indexereignis durchgeführt wird ( ) (B).
	Der Nutzen der Operation geht bei einer Komplikationsrate von > 6% verloren (  ).
	Der Zeitraum zwischen Ereignis und Operation sollte mit Thrombozytenfunktionshemmern überbrückt werden. ASS soll vor, während und nach der Operation weiter gegeben werden (B). Clopidogrel sollte spätestens 5 Tage vor der Operation durch ASS ersetzt werden (C).
	Zur Diagnosesicherung der Karotisstenose sind neurosonologische Verfahren, MR- oder CT- Angiographie ausreichend (A). Eine DSA ist in der Regel nicht erforderlich (B).
	Die Karotisangioplastie mit Stenting ist im Moment noch kein Routineverfahren. Ein Stenting kommt in Betracht bei Patienten mit Rezidivstenosen nach TEA, hochgradigen Stenosen nach Strahlentherapie oder hochsitzenden und einer chirurgischen Intervention schwer zugänglichen Stenosen (C). Isolierte Angioplastie ohne Stenting sollte angesichts der hohen Restenoserate nicht mehr durchgeführt werden (C).
	Vor, während und nach Stenting erfolgt eine Prophylaxe mit Clopidogrel (75 mg) plus ASS (100 mg) für 1–3 Monate.

Intrakranielle Stenosen

	Bei Patienten mit hochgradigen intrakraniellen Stenosen oder Verschlüssen ist eine Antikoagulation mit einer INR von 3,0 nicht wirksamer als die Gabe von 1300 mg ASS (), führt aber zu vermehrten Blutungskomplikationen und kann daher nicht empfohlen werden (B). Angesichts der schlechten Verträglichkeit von 1300 mg ASS empfehlen wir eine Prophylaxe mit 100–300 mg ASS (C).
	Bei Rezidivereignissen kann eine Stentimplantation erwogen werden (C). Anschließend erfolgt die Gabe von 75 mg Clopidogrel und 100 mg ASS über einen Zeitraum von 1–3 Monaten (C).

Antikoagulation – Frühe Sekundärprophylaxe

	Die PTT-wirksame Heparinisierung ist zur Behandlung des Schlaganfalls nicht indiziert () (A).
	Dies gilt auch für Patienten mit nichtrheumatischem Vorhofflimmern (ß) (A).
	Bei speziellen Indikationen müssen Risiko und Nutzen abgewogen werden.
	Heparin in niedriger Dosis und niedermolekulare Heparine reduzieren das Risiko von tiefen Beinvenenthrombosen bei Schlaganfallpatienten mit paretischem Bein und bei Bettlägerigkeit (  ) (B). Belegt ist dies für Fraxiparin, Tinzaparin und Certoparin ( ).

Primäre Prävention

Ziele

Das Ziel der primären Prävention ist die Vermeidung von zerebralen Ischämien oder transitorischen ischämischen Attacken (TIAs) bei Patienten ohne bisherige zerebrovaskuläre Erkrankungen. Hierbei können vier Untergruppen von Patienten unterschieden werden:

	völlig gesunde Personen,
	Personen ohne wesentliche Vorerkrankungen, aber mit vaskulären Risikofaktoren,
	Personen mit asymptomatischen Stenosen oder Verschlüssen der hirnversorgenden Arterien,
	Patienten mit vaskulären Erkrankungen in anderen Gefäßgebieten (Herzinfarkte, KHK oder pAVK).

Grundsätzlich sollte eine aufsteigende Risikogefährdung in den vier Gruppen angenommen werden, welche die Strategien der Prävention beeinflussen sollte. Leider bestehen keine vergleichenden Untersuchungen zu dem Effekt der primären Schlaganfallprävention zwischen den unterschiedlichen Patientenkollektiven.

Epidemiologie

Je nach geographischer Einteilung rechnet man mit 100–700 Schlaganfällen pro 100000 Menschen und Jahr. Derzeit finden sich die höchsten Inzidenzen in den osteuropäischen Ländern und relativ niedrige Raten in den westeuropäischen Ländern, Skandinavien und Nordamerika (Khaw 1996).

Untersuchungen

Notwendig:

Erfassung der vaskulären Risikofaktoren (Blutdruck, Blutzucker, Cholesterin, ggf. Untersuchung von LDL und HDL), EKG, neurologische und internistische Untersuchung.

Im Einzelfall erforderlich:

Ultraschall der extrakraniellen Arterien, Echokardiographie, CT zum Ausschluss klinisch stummer Ischämien oder einer subkortikalen vaskulären Enzephalopathie bei langjähriger arterieller Hypertonie.

Therapie

Empfohlene Behandlung

	Zur Primärprävention des Schlaganfalls gehört ein „gesunder Lebensstil“ mit mindestens 30 min Sport dreimal pro Woche und einer obst- und gemüsereichen Kost bzw. mediterraner Kost (A). Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten regelmäßig kontrolliert (Blutdruck, Blutzucker, Fettstoffwechselstörung) und dann behandelt werden (B).
	Patienten mit arterieller Hypertonie (RR systolisch > 140 mm Hg, diastolisch > 90 mm Hg, Diabetiker: RR systolisch > 130 mm Hg, diastolisch > 85 mm Hg) müssen mit Diät (DASH-Diät, kochsalzarme Kost), Ausdauersport und/oder Antihypertensiva behandelt werden (A). Hierbei ist der präventive Effekt der Antihypertensiva um so ausgeprägter, je stärker der Blutdruck reduziert wird. Die einzelnen Antihypertensiva unterscheiden sich nur geringfügig in ihrer schlaganfallpräventiven Wirkung (A). Alphablocker sind weniger wirksam als andere Antihypertensiva (B).
	Raucher sollen den Nikotinkonsum einstellen. In ihrer Wirksamkeit belegt sind pharmakologische (Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi, selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer oder Buproprion) oder nichtpharmakologische Hilfen (Verhaltenstherapie, Gruppenarbeit) (B).
	Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung oder Zustand nach Herzinfarkt und einem LDL > 100 mg % sollen mit einem Statin behandelt werden (A). Bei Personen ohne KHK und keinem oder einem vaskulären Risikofaktor soll ein Statin gegeben werden bei LDL-Werten > 160 mg %, bei mittlerem Risiko und LDL > 130 mg % und > 100 mg % und mehreren vaskulären Risikofaktoren. Die Datenlage ist am besten für Simvastatin, Pravastatin und Atorvastatin.
	Diabetiker sollen mit Diät, regelmäßiger Bewegung, Antidiabetika und bei Bedarf Insulin behandelt werden (B). Normoglykämische Werte sollten angestrebt werden. Bei Diabetikern ist die Bedeutung der antihypertensiven Behandlung mit ACE-Hemmern oder Sartanen und der Gabe von Statinen bezüglich der Schlaganfallprävention von besonderer Bedeutung (B).
	Patienten mit persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern und begleitenden vaskulären Risikofaktoren (Hypertonie, koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Alter über 75 Jahre) sollen oral antikoaguliert werden mit einer Ziel-INR von 2,0–3,0 (A). Bei Patienten im Alter über 75 Jahre sollte eine INR um 2,0 angestrebt werden. Bei der seltenen sog. lone atrial fibrillation, d. h. Vorhofflimmern, Alter unter 65 Jahren und fehlenden vaskulären Risikofaktoren ist keine Antikoagulation oder Thrombozytenfunktionshemmung notwendig. Bei Patienten ohne vaskuläre Risikofaktoren im Alter über 65 Jahren und Vorhofflimmern wird Acetylsalicylsäure (100–300 mg) empfohlen. ASS wird ebenfalls eingesetzt bei Patienten mit Kontraindikationen für orale Antikoagulantien wie zerebrale Mikroangiopathie, beginnender Demenz und erhöhter Sturzgefahr.
	Orale Antikoagulation zur Schlaganfallprävention über mehr als 3 Monate nach einem Ersatz einer Herzklappe mit einer Bioprothese ist nicht notwendig.
	Ein asymptomatisches offenes Foramen ovale mit oder ohne ASA ist nicht behandlungsbedürftig (A).
	Acetylsalicylsäure ist in der Primärprävention des Schlaganfalls bei Männern nicht wirksam (A).Bei Frauen mit vaskulären Risikofaktoren im Alter > 45 Jahre werden Schlaganfälle, aber nicht Myokardinfarkte verhindert (B).
	Die Operation einer asymptomatischen Karotisstenose mit einem Stenosegrad von > 60% nach Doppler- und duplexsonographischen Kriterien reduziert signifikant das Schlaganfallrisiko. Dies gilt aber nur, wenn die kombinierte Mortalität und Morbidität des Eingriffs innerhalb von 30 Tagen unter 3% liegt (  ) (A). Die Lebenserwartung sollte > 5 Jahre sein.

Nichtempfohlene Behandlung

	Alkohol sollte nicht zur Primärprophylaxe getrunken werden (C).
	Eine Hormonsubstitution nach der Menopause erhöht das Schlaganfallrisiko (  ) (A).
	Vitamine, insbesondere Vitamin E, A und C, sind primärprophylaktisch nicht wirksam (A).
	Knoblauchpräparate und sog. Nootropika sind zur Prophylaxe des Schlaganfalls nicht wirksam (B).
	Polypragmatische Therapien mit Kombination von Vitaminen, ASS, Statinen, Folsäure, Spurenelementen werden nicht empfohlen (B). Es gibt umgekehrt Berichte, dass Antioxidantien (Vitamin E und C) die Wirkung von Statinen negativ beeinflussen können.
	Thrombozytenfunktionshemmer wie Clopidogrel, Ticlopidin oder die Kombination von ASS plus Dipyridamol sollten nicht zur Primärprophylaxe eingesetzt werden (B).
	ASS und orale Antikoagulation sollten nicht kombiniert eingesetzt werden. Die Kombination von 325 mg ASS/Tag und eine Antikoagulation mit einer INR von 1,2–1,5 bietet keinen Vorteil bei Patienten mit Vorhofflimmern (B).
	Operation einer asymptomatischen Karotisstenose bei Operateuren mit einer Komplikationsrate von > 3% (B).
	Es gibt derzeit keine ausreichend validen Daten, dass Patienten mit asymptomatischen Karotisstenosen von der PTA oder Stenteinlage profitieren (C).
	Die Antikoagulation bei Patienten mit Mitralklappenprolapssyndrom ist nicht indiziert (A).
	Eine Behandlung erhöhter Homozysteinwerte mit B-Vitaminen und Folsäure wird nicht empfohlen (B).

Identifikation und Behandlung vaskulärer Risikofaktoren

Arterielle Hypertonie

Die Behandlung der arteriellen Hypertonie besitzt den höchsten Stellenwert in der Primärprävention des Schlaganfalls. Gemäß zahlreicher, qualitativ hochwertiger Studien führt die Behandlung des Bluthochdrucks zu einer ausgeprägten Risikoreduktion sowohl von ischämischen als auch von hämorrhagischen Insulten. Bereits eine geringe und leicht erreichbare Senkung des systolischen Blutdrucks um 5–6 mm Hg bzw. des diastolischen Blutdrucks um 2–3 mm Hg führt zu einer etwa 40-%igen relativen Risikoreduktion (Collins et al. 1990). Die absolute RR beträgt etwa 0,5% jährlich (NNT = 200), so dass 200 Patienten mit Hypertonie behandelt werden müssen, um ein Schlaganfallereignis zu verhindern. Dieser Effekt wird für sämtliche Altersklassen und Hypertonieformen beobachtet, auch für > 80-Jährige und solche mit isolierter systolischer Hypertonie (Staessen et al. 2000, Staessen et al. 2001). Ab wann eine antihypertensive Behandlung erfolgen sollte, ist abhängig von anderen Risikofaktoren, Endorganschäden und Folge-/Begleitkrankheiten gemäß einer Empfehlung der WHO und der Deutschen Hochdruckliga. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die vaskulären Risikofaktoren, die Grundlage der Therapieempfehlungen sind.

Auch der Zielbereich, bis zu dem der Blutdruck gesenkt werden sollte, ist abhängig vom Risikoprofil und liegt bei Diabetikern grundsätzlich niedriger. Als Minimalziele gelten Obergrenzen von systolisch < 140 mm Hg und diastolisch < 90 mm Hg. Grundsätzlich nimmt die präventive Wirkung linear mit dem Ausmaß der Blutdrucksenkung zu, so dass bei guter Toleranz eine Senkung bis in den optimalen Blutdruckbereich (< 120/80 mm Hg) zu empfehlen ist.

Auf jeden Fall sollten jedem Patienten vor Beginn einer medikamentösen Therapie die Bedeutung nichtmedikamentöser Maßnahmen veranschaulicht werden. Letztere sollten immer in die Therapie einbezogen werden und sind v.a. bei jüngeren Menschen sehr wirksam. Hinsichtlich der medikamentösen antihypertensiven Therapie bestehen keine gesicherten Differenzen zwischen den folgenden 5 Substanzklassen:

	Angiotensin-Converting-Enzym- (ACE)-Hemmer,
	Angiotensinrezeptor- (AT)-Blocker,
	Betablocker,
	Kalzium-Antagonisten,
	Diuretika (Droste et al. 2003, Group 2003, International Society of Hypertension Writing Group 2003) (  ).

Der Vergleich der sog. konventionellen Blutdrucksenker (Atenolol, Metoprolol, Pindolol, Hydrochlorothiazid plus Amilorid) mit neueren Medikamenten (Enalapril, Lisonopril, Felodipin, Iradipine) ergab keine signifikanten Unterschiede der Schlaganfallrate bei älteren Menschen (Hansson et al. 1999). Daher können Vertreter dieser Substanzklassen sämtlich als Medikamente der 1. Wahl angesehen werden. Es zeigte sich ein Trend hinsichtlich einer geringfügigen Überlegenheit in der Prävention zerebrovaskulärer Ereignisse für AT-Blocker und Kalzium-Antagonisten gegenüber den anderen Substanzklassen (Staessen et al. 2001). Losartan ist wirksamer als Atenolol (Dahlof et al. 2002, Lindholm et al. 2002). Allerdings bestanden bislang keine überzeugenden Differenzen für die Gesamtmortalität sowie für kardiovaskuläre Ereignisse. Dagegen ist die präventive Wirksamkeit von Alpha-Rezeptorenblockern eindeutig schlechter, so dass diese Substanzklasse nicht als Therapieoption der 1. Wahl anzusehen ist (The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group 2000) ( ). Gemäß aktueller Empfehlungen ist eine primäre Kombinationstherapie (z. B. ACE-Hemmer oder ß-Blocker plus Diuretikum) der Stufentherapie (Beginn Monotherapie · andere Monotherapie) gleichwertig.

Diätetische Maßnahmen (kochsalzarme Kost und eine Diät mit vielen Früchten, Gemüse, fettarmer Milch, Geflügel, Fisch und Getreide) können effizient den Blutdruck senken, wie die DASH-Studie (Sacks et al. 2001) zeigen konnte. Hier kam es unter der speziellen DASH-Diät und Kochsalzreduktion zu einer mittleren RR-Senkung von rund 11 mm Hg. Eine entsprechende primärpräventive Auswirkung auf kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse wurde in dieser Studie nicht nachgewiesen (allerdings waren die Fallzahlen nicht groß genug).

Nikotinabstinenz

Rauchen erhöht das Schlaganfallrisiko um den Faktor 1,8 (Goldstein et al. 2001). Randomisierte Studien zum Effekt des Einstellens des Rauchens fehlen. Epidemiologische Studien zeigen, dass durch Nikotinabstinenz das erhöhte Insultrisiko eindeutig reduziert werden kann. Bemerkenswerterweise wird bereits nach 12-monatiger Abstinenz ein auf die Hälfte reduziertes vaskuläres Risiko beobachtet, nach weiteren 5 Jahren liegt das vaskuläre Risikoprofil nur knapp oberhalb eines Nichtrauchers (Kawachi et al. 1993, Wilson et al. 1985, Wilson et al. 1997). Umfragen haben ergeben, dass etwa 70% aller Raucher gerne abstinent werden würden, 30% schon mindestens einen erfolglosen Versuch unternommen haben, aber nur die Wenigsten dies erreichen. Aus alleiniger Willensanstrengung heraus gelingt nur etwa 3% der Raucher eine dauerhafte Abstinenz. Diese Erfolgsquote kann durch professionelle Hilfe gesteigert werden. Ein kurzes ärztliches Aufklärungsgespräch inklusive Empfehlung, das Rauchen einzustellen, führt statistisch nur bei 5% zur Abstinenz, durch ausführliches Informationsmaterial und Beratung durch einen Spezialisten kann diese Rate auf 10% erhöht werden. Neben begleitenden Verhaltensmaßnahmen führt eine Nikotinersatztherapie jeweils zu einer weiteren Verdoppelung dieser Erfolgsrate und sollte bei suffizienter Motivation und bereits gescheiterten Abstinenzversuchen erwogen werden. Nikotinersatztherapie kann in Form von Pflastern, Nasenspray oder Kaugummi erfolgen. Nikotinabstinenz ist ein kostengünstiges und effektives Instrument zur Primärprävention, führt zu einer signifikanten Risikoreduktion und sollte jedem Raucher nahe gelegt werden ( ). Bei suffizienter Motivation sollte eine Nikotinersatztherapie erwogen werden.

Statintherapie der Hypercholesterinämie

In vaskulären Primärpräventionsstudien konnte durch Statintherapie eine Reduktion der Mortalität und der Myokardinfarktrate um 30–40% und eine Reduktion der Schlaganfallrate um 11–30% erzielt werden. In der ALLHAT-Studie wurde mit Pravastatin versus Placebo eine nichtsignifikante Schlaganfallreduktion von 11% erzielt (The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group 2002). In der Heart Protection Study wurde eine signifikante 25%ige Risikoreduktion nachgewiesen (Heart Protection Study Collaborative Group 2002). Eine aktualisierte Übersicht beziffert die durchschnittliche RR für Schlaganfälle durch Statintherapie auf 21% (Amarenco et al. 2004). Die Ergebnisse von Studien zur Behandlung der Hypercholesterinämie, die exklusiv auf die Primärprävention des Schlaganfalls ausgerichtet sind, stehen allerdings noch aus. In der CARDSStudie wurden 2838 Diabetiker entweder mit Atorvastatin 10 mg oder Placebo behandelt. Bezogen auf die Schlaganfälle betrug die Risikoreduktion 48 %, wobei die absoluten Zahlen 39 Schlaganfälle in der Placebogruppe und 21 in der Atorvastatingruppe betrugen (Colhaun et al. 2004). Gemäß aktueller Leitlinien wird eine medikamentöse Lipidsenkung vom LDL-Wert und dem individuellen Risikoprofil abhängig gemacht. Bei fehlenden zusätzlichen Risikoindikatoren sollte ein LDL-Wert von < 130 mg/dl vorliegen oder ggf. therapeutisch erzielt werden. Bei Vorliegen eines Diabetes mellitus (Colhoun et al. 2004), eines hohen vaskulären Risikoprofils oder einer KHK sollte der LDL-Wert < 100 mg/dl liegen. Es kann mittlerweile als gesichert angesehen werden, dass die Statinwirkung auch auf cholesterinunabhängigen Effekten beruht. So wurden antiinflammatorische, plaquesstabilisierende, vasodilatatorische und blutdrucksenkende Effekte beschrieben.

Antidiabetische Therapie

Obwohl der Diabetes mellitus ein relevanter und unabhängiger Risikofakor für Schlaganfälle ist, konnte bislang in keiner Primärpräventionsstudie ein signifikant reduziertes Risiko für Schlaganfälle oder andere makrovaskuläre Komplikationen durch eine strikte antidiabetische Therapie belegt werden. In der UKPDS-Studie, der aktuellsten randomisierten Studie zu dieser Thematik, fand sich in der Therapiegruppe dagegen eine 25%ige Risikoreduktion für mikrovaskuläre Folgekrankheiten (Stratton et al. 2000). In der Steno-2-Studie führt eine intensivierte antidiabetische Behandlung gegenüber der konventionellen leitlinienorientierten Therapie zu einer 50%igen Reduktion kardiovaskulärer Komplikationen (Gaede et al. 2003). Auch durch Senkung des antihypertensiven Zielbereichs kann das Schlaganfallrisiko, unabhängig von der antidiabetischen Therapie, nahezu halbiert werden. Allgemein wird eine Blutdruckkontrolle auf Werte < 130/85 mm Hg empfohlen. Dabei sollte bei Diabetikern eine Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) erfolgen, so dass ACE-Hemmer und AT1-Blocker zu bevorzugen sind.

Gewichtsreduktion

Die Reduktion der Adipositas besitzt einen intermediären Effekt auf das Schlaganfallrisiko durch positive Beeinflussung anderer Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie und Diabetes mellitus (). Ergebnisse aus randomisierten Studien liegen hierzu aber nicht vor.

Sportliche Aktivität

Sportliche Betätigung besitzt, ähnlich wie die Beseitigung der Adipositas, v.a indirekte Effekte auf das Schlaganfallrisiko durch Modifikation anderer Risikofaktoren wie z. B. arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie und Diabetes mellitus. Zusätzlich wurden günstige Wirkungen auf die Blutrheologie und die Thrombozytenreaktivität beschrieben. In mehreren Studien fand sich geschlechtsunabhängig eine relative Risikoreduktion um etwa 40–60% durch regelmäßige körperliche Aktivität (Abbott et al. 1994, Kiely et al. 1994, Lee et al. 1999). Voraussetzung dieser Aktivität war, dass sie entweder zu Herzschlagbeschleunigung oder zu vermehrter Schweißproduktion führte. Es wurde sowohl das Risiko für ischämische Insulte als auch für Hirnblutungen reduziert, was v.a. der damit verbundenen Blutdruckreduktion zuzuschreiben ist. Bemerkenswert ist, dass offensichtlich keine lineare Dosis-Wirkung-Beziehung, sondern eher ein konstanter Klasseneffekt vorliegt. So war die Risikoreduktion in der Physicians Health Study und der Framingham Study für 1x wöchentliche bzw. geringe sportliche Betätigung ähnlich effektiv wie mehrmals wöchentliche oder starke Aktivitäten.

Vitamintherapie bei Hyperhomozysteinämie

In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass durch Modifikation der Ernährung mit Erhöhung der Zufuhr von Vitamin B6, B12 und Folsäure oder durch deren direkte Zufuhr die Serum-Homozystein-Spiegel gesenkt werden. In einer groß angelegten Untersuchung zeigte sich, dass durch Anreicherung von Müsliprodukten mit Folsäure der Serum-Folsäure-Spiegel um 60% gesteigert und der Homozystein-Spiegel um 10–15% gesenkt werden konnte. Hingegen steht weiterhin der Beweis aus, dass durch Senkung des Homozystein-Serum-Spiegels auch das zerebro- oder kardiovaskuläre Risiko reduziert werden kann.

Andere Risikofaktoren

Weibliche Geschlechtshormone, sei es zur Kontrazeption oder zur postmenopausalen Hormonersatztherapie (HRT) erhöhen das Risiko vaskulärer Ereignisse inklusive Schlaganfall. Dies gilt auch für eine Östrogensubstitution bei hysterektomierten Frauen. Die HRT hat keinen protektiven Effekt auf die kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Morbidität und Mortalität (  ) (Anderson et al. 2004, Burry 2002, Grady et al. 2002). Migräne ist ein Risikofaktor für den Schlaganfall (Diener et al. 2004, Merikangas et al. 1997). Allerdings ist das Risiko nur für Frauen erhöht, die unter einer Migräne mit Aura und Hypertonie leiden sowie rauchen und die Pille nehmen. Prospektive Prophylaxestudien gibt es nicht. Risikopatientinnen müssen aber ihre Risikofaktoren behandeln. Zu folgenden, noch nicht abgesicherten Risikofaktoren liegen keine Daten zur Primärprävention des Schlaganfalls vor: obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom, chronische Infektion, chronische Inflammation und Depression.

Thrombozytenfunktionshemmer

In zwei großen Untersuchungen wurde der primärprophylaktische Einsatz von Aspirin untersucht (Peto et al. 1988, The Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group 1988). Es konnte eine signifikante Risikoreduktion für Herzinfarkte, aber keine Risikoreduktion für Hirninfarkte gezeigt werden (  ). Intrakranielle Blutungen waren unter ASS häufiger. Die Nurses Health Study konnte auch an Frauen keinen Vorteil für ASS in der Schlaganfallprävention zeigen (Iso et al. 1999). In der Womens Health Study ergab sich allerdings ein Nutzen von Acetylsalicylsäure in der Primärprävention bei Frauen im Alter > 45 Jahre (RRR = 17 %) (Ridtker et al. 2005). Eine große Metaanalyse mit über 250000 Personen aus fünf Studien (Hart et al. 2000) konnte mit 75–650 mg ASS/Tag keinen Vorteil für ASS finden, da das jährliche Schlaganfallrisiko in diesen Studien sehr gering (0,3%) war und eine relative Risikoerhöhung von 8% für intrazerebrale Blutungen auftrat. In der Primary Prevention Project Studie hatten Diabetiker keinen Benefit von einer prophylaktischen Gabe von ASS (Collaborative Group of the Primary Prevention Project, PPP, 2001).

Vorhofflimmern (AF)

In einer Metaanalyse aus fünf randomisierten Studien zur Primärprävention bei AF konnte durch eine orale Antikoagulation mit einem Ziel-INR von 2,0–3,0 eine 70%ige RR gegenüber Plazebobehandlung erzielt werden (  ) (Hart et al. 1999). Die absolute RR durch eine effektive Antikoagulation beträgt etwa 3%/Jahr, was einer NNT von 33 entspricht. Eine geringfügige Antikoagulation mit Ziel-INR von 1,5–1,9 (sog. “Marcumar light“) besitzt nahezu keinen Nutzen. Auch eine stärkere Antikoagulation mit Ziel-INR von 3,0–3,9 führte aufgrund der erhöhten Rate von Hirnblutungen nur zu einer ca. 40%igen Reduktion aller Schlaganfallsyndrome. Eine exponentieller Anstieg des Hirnblutungsrisikos ist ab einer INR > 4,5 zu beobachten: jede INR-Erhöhung ab diesem Wert um ~ 0,5 Punkte (also auf 5,0–5,5 etc.) erzeugt ein nahezu verdoppeltes Hirnblutungsrisiko. ASS, das in den Studien in einer Dosierung von 75 oder 325 mg/Tag verabreicht wurde, besitzt ebenfalls einen insultprotektiven Effekt, die Risikoreduktion beträgt jedoch nur etwa 20% (Hart et al. 1999).

Da das Insultrisiko jedoch stark vom AF-Typ und dem vaskulären Risikoprofil abhängig ist, wird eine differenzierte Primärprävention empfohlen (siehe Tabelle 2). Bei Patienten < 65 Jahre ohne weitere RF besteht ein geringes Schlaganfallrisiko, so dass keine gesicherte Indikation für eine antihämostatische Therapie besteht, optional kann eine ASS-Therapie erfolgen. Patienten < 65 mit Risikofaktoren und solche im Alter von 65–75 Jahren ohne Risikofaktoren besitzen ein intermediäres Risiko und sollten zumindest mit ASS behandelt werden. Patienten mit hohem Thrombembolierisiko dagegen sollten dauerhaft und konsequent oral antikoaguliert werden. Derzeit ist unklar, wie Patienten im Alter > 80 Jahren mit AF und weiteren Risikofaktoren behandelt werden sollen. Das Dilemma ist, dass diese Patienten einerseits ein erhöhtes Thrombembolierisiko aufweisen (was eine konsequente Antikoagulation erfordert), gleichzeitig aber ein erhöhtes Hirnblutungsrisiko besitzen (was eine relative Kontraindikation der Antikoagulation darstellt). Aus Angst vor der höheren Blutungsrate wird bei älteren Patienten häufig keine Antikoagulation durchgeführt. Hart und Halperin (2001) empfehlen bei Patienten bis 75 Jahre eine Antikoagulation mit einer Ziel-INR von 2–3 und ab dem 75. Lebensjahr nur noch mit 2,0. Moderne Thrombin-Antagonisten wie Melagatran haben eine vergleichbare Wirksamkeit wie Vitamin-K-Antagonisten und eine geringere Rate an leichten Blutungskomplikationen ( ) (Albers et al. 2005). Schwerwiegende Blutungskomplikationen sind gleich häufig. Der Vorteil dieser Substanzklasse ist der Wegfall von Gerinnungskontrollen und die fixe orale Dosis (2 x 36 mg). Während der Behandlung mit Melagatran kommt es bei ca. 6% der Patienten zu einem Anstieg der GPT. Daher müssen in den ersten 12 Monaten der Behandlung die Leberwerte kontrolliert werden.

Primärprävention bei anderen kardialen Erkrankungen

Patienten mit angeborenem oder erworbenem Klappenfehler oder mit mechanischen Kunstklappen haben einen präventiven Effekt durch orale Antikoagulation (Cannegieter et al. 1995, Salem et al. 1998). Das jährliche Schlaganfallrisiko beträgt 1–4% bei mechanischen und 0,2–2,9% bei Bioprothesen. Empfohlen wird eine INR von 2,5–3,5, ein empirisch guter Kompromiss zwischen möglichst effektiver Thromboseprophylaxe und Vermeidung von Blutungskomplikationen. Patienten mit Bioklappen in Mitralposition werden für 3 Monate antikoaguliert und danach mit ASS behandelt. Schlaganfälle beim akuten Herzinfarkt werden in ca. 2,5% der Fälle in den ersten 6 Wochen registriert. Eine dauerhafte Antikoagulation sollte bei Herzinfarktpatienten mit schlechter Ventrikelfunktion und begleitendem Vorhofflimmern durchgeführt werden (Hardman u. Cowie 1999).

Die Relevanz des PFO (persistierendes offenes Foramen ovale), das bei 20–25% aller Menschen vorhanden ist, ist derzeit noch nicht endgültig geklärt. Das Schlaganfallrisiko ist bei Patienten mit isoliertem PFO nicht erhöht. Ein erhöhtes Schlaganfallrisiko besteht nur bei einem septalen Aneurysma. Eine routinemäßige Antikoagulation ist in der Primärprävention genauso abzulehnen wie jegliche operative oder interventionelle (Schirmverschluss) Therapien. Einzige Ausnahmen wären große Defekte mit Beeinträchtigung der kardialen Hämodynamik. Hier erfolgt eine Korrektur aber aus kardiologischer und nicht zerebrovaskulär-präventiver Indikation. Patienten mit Mitralklappenprolaps haben kein erhöhtes Schlaganfallrisiko und benötigen daher keine medikamentöse Prophylaxe ( ) (Gilon et al. 1999).

Operation einer asymptomatischen Karotisstenose

Anfang der 90er Jahre wurden kleinere randomisierte prospektive Studien zur Operation asymptomatischer Karotisstenosen publiziert (Hobson et al. 1993, Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group 1992, The Casanova Study Group 1991), die keinen Nutzen der Intervention aufzeigten. Die beiden bislang größten Studien zu dieser Thematik, ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study) aus Nordamerika mit 1600 Patienten (Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study 1995) und ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) aus Europa mit 3100 Patienten (Halliday et al. 2004), konnten jedoch übereinstimmend einen primärprophylaktischen Effekt nachweisen. Die absolute RR beträgt – auf einen Zeitraum von 5 Jahren extrapoliert – etwa 5%, was einer jährlichen Risikoreduktion von 1% entspricht (NNT = 40/5 Jahre). Folgende Patienten-Subgruppen profitierten in der größeren ACST-Studie besonders von der Operation:

	Männer (absolute RR über 5 Jahre 8,2%),
	jüngere Patienten < 65 Jahre (7,8%),
	Patienten mit nur mäßigen Stenosen von 60–80% (7,4%),
	Patienten mit stark erhöhtem Serum-Cholesterin > 250 mg/dl (11,4%).

Keine Unterschiede ergaben sich dagegen für den Blutdruck der Patienten oder die Ultraschallmorphologie der stenosierenden Plaques. Einschränkend ist festzustellen, dass die Operateure in beiden Studien anhand strikter Kriterien ausgewählt wurden. In der ACAS-Studie wurden aufgrund zu hoher Komplikationsraten etwa 40% aller Antragsteller als Operateure der Studie abgelehnt (Moore et al. 1991). Dieser Selektionsprozess führte zu sehr geringen perioperativen Komplikationsraten von 2,7% (ACAS) und 3,1% (ACST). Es muss bezweifelt werden, dass diese Zahlen als repräsentativ für die Gesamtheit aller Operateure angesehen werden können. Vielmehr muss angenommen werden, dass die Komplikationsraten bei unselektierten Operateuren um den Faktor 2–3 höher liegen (Bond et al. 2003, Bond et al. 2004). Letzteres bewirkt, dass die Karotisoperation dann entweder keinen Nutzen (ab > 4% Komplikationen) besitzt oder sogar schädlich ist (ab > 6% Komplikationen). Für die stentgestützte Ballonangioplastie liegen bislang keine prospektiven randomisierten Studien vor. Fallserien deuten jedoch darauf hin, dass deren periprozedurale Komplikationsrate ähnlich hoch liegt wie bei der Operation. Es gibt gegenwärtig keine Evidenz, dass die endovaskuläre Behandlung asymptomatischer Karotisstenosen eine Reduktion des Schlaganfallrisikos bewirkt (Tabelle 3).

Sekundäre Prävention

Das Ziel einer sekundären Prävention ist die Vermeidung einer erneuten zerebralen Ischämie (TIA oder Schlaganfall) nach einem ersten solchen Ereignis. Daten zur Vermeidung weiterer Ereignisse (sog. tertiäre Prävention) werden meist rückwirkend aus Ergebnissen zur Sekundärprävention geschlossen, eigene Studien hierzu liegen nicht vor.

Epidemiologie

Einen ersten Schlaganfall überleben ca. 80–85% der Patienten in der Akutphase (Grau et al. 2001, Wolf et al. 1992). Von diesen Patienten erleiden 8–15% im ersten Jahr ein Zweitereignis. Hierbei ist das Risiko in den ersten Wochen am höchsten und fällt mit zunehmender Zeit zum Indexereignis immer weiter ab (Hill et al. 2004, Johnston et al. 2000, Lovett et al. 2004, Weimar et al. 2002). Besonders gefährdet sind Patienten mit multiplen vaskulären Risikofaktoren oder solche mit begleitender KHK oder pAVK. Bei TIAs sind v.a. Patienten mit zerebralen Symptomen gegenüber jenen mit retinalen Symptomen (Amaurosis fugax) gefährdet sowie Patienten über 60 Jahre mit Symptomdauer länger als 10 min und Symptomen mit Lähmungen oder Sprachstörungen. Das größte Risiko besteht in den ersten drei Tagen nach einer TIA.

Untersuchungen

Obligat

Neurologische und internistische Untersuchung, CT oder MR (DD Ischämie, Blutung, SAB etc.), Ultraschalluntersuchung der hirnversorgenden Gefäße, (wenn Befund unklar: CTA oder MRA), Labor, EKG, Echokardiographie (bei Territorialinfarkt).

Fakultativ

Langzeit-EKG, Langzeit-Blutdruckmessung, spezielles Labor (Ausschluss Vaskulitis, Gerinnungsstörung).

Behandlung der Risikofaktoren

	Die konsequente Behandlung einer arteriellen Hypertonie reduziert das Schlaganfallrisiko (  ) (A). Die Kombination von Perindopril plus Indapamid ist signifikant wirksamer als Placebo ( ) und Eprosartan ist signifikant wirksamer als der Kalzium-Antagonist Nitrendipin ( ). Ramipril reduziert bei Patienten nach Schlaganfall vaskuläre Endpunkte.
	Wahrscheinlich sind aber alle Antihypertensiva in der Sekundärprävention des Schlaganfalls wirksam (B).
	Die Behandlung des Diabetes mellitus reduziert das Schlaganfallrisiko (C), wobei dies aber in prospektiven Studien bisher nicht gut untersucht ist.
	Bei Patienten mit fokaler zerebraler Ischämie und KHK sollten unabhängig vom Ausgangswert des LDL-Cholesterins Statine eingesetzt werden (  ) (A). Zielwerte für LDL sollten zwischen 70 und100 mg % liegen.
	Bei Patienten mit fokaler zerebraler Ischämie ohne KHK kann Simvastatin (40 mg) gegeben werden. Damit wird aber überwiegend das allgemeine vaskuläre Herzinfarktrisiko gemindert ( ) (B). Wahrscheinlich sind auch die anderen Statine wirksam (C).
	Die Behandlung der Hyperhomozysteinämie mit Vitamin B6, B12 und Folsäure ist in der Sekundärprävention des Schlaganfalls nicht wirksam () (B).
	Eine Hormonsubstitution nach der Menopause ist in der Sekundärprävention des Schlaganfalls nicht wirksam () (B).

Hypertonie

Die erste große randomisierte Studie zur Behandlung mit Antihypertensiva in der Sekundärprävention war die PROGRESS-Studie (Progress Collaborative Group 2001). In dieser Studie wurden 6105 Patienten entweder mit dem ACE-Hemmer Perindopril und Indapamid oder Placebo (Beginn ca. 2 Monate) nach einem Schlaganfall oder einer TIA behandelt. Nach einer vierjährigen Beobachtungszeit fand sich unter der blutdrucksenkenden Behandlung eine Reduktion des Blutdrucks um 9/4 mm Hg. Die absolute Risikoreduktion, einen Schlaganfall zu erleiden, betrug 4% (10 vs. 14%), was sich in einer signifikanten relativen Risikoreduktion von 28% ausdrückte (p < 0,0001). Auch die Rate vaskulärer Ereignisse konnte um 26% gesenkt werden. Interessanterweise profitierten hypertensive und nichthypertensive Patienten gleichermaßen von der Behandlung (wobei kritisch anzumerken ist, dass die Grenze für hypertensiv und nichthypertensiv auf ungewöhnlich hohe 160/90 mm Hg gesetzt wurde). Die Kombination von ACE-Hemmer und Diuretikum reduzierte den Blutdruck um 12/5 mm Hg und die Schlaganfallrate um 43%. Perindopril allein war allerdings nicht wirksam. Aus dieser Studie kann abgeleitet werden, dass alle Patienten nach einem zerebrovaskulären Ereignis (auch bei Normotonie) von der Gabe von Perindopril in Kombination mit dem Diuretikum Indapamid profitieren. Eine vorherige Metaanalyse (Gueyffler et al. 1999, The INDANA Project Collaborators 1997) bei 6772 Patienten und einem mittleren Follow-up von 1,8 Jahren hatte einen geringeren Effekt (237 vs. 270 Schlaganfälle) der antihypertensiven Behandlung als bei der Primärprävention gefunden. Es ist allerdings weiterhin unklar, ob es nur auf die Blutdrucksenkung ankommt oder auf die spezifische Therapie mit einem ACE-Hemmer und einem Diuretikum. Die MOSES-Studie zeigte, dass eine antihypertensive Therapie mit dem Angiotensinrezeptorblocker Eprosartan bei Schlaganfallpatienten signifikant wirksamer ist als der Kalzium-Antagonist Nitrendipin (Schrader et al. 2005). Mit beiden Substanzen wurde eine identische Blutdrucksenkung erzielt, so dass zu unterstellen ist, dass Sartane möglicherweise zusätzliche pleiotrope Eigenschaften besitzen. Eine ähnliche Tendenz hatte sich in der ACCESS-Studie gezeigt, in der Candesartan zu einer deutlicheren Reduktion von vaskulären Ereignissen als Placebo führte (Schrader et al. 2003).

Hypercholesterinämie

Statine wurden in der Heart Protection Study (Heart Protection Study Collaborative Group 2002) untersucht. Dabei zeigte sich in einer Gruppe von 20536 Hochrisikopatienten eine 25%ige Risikoreduktion für Schlaganfälle unter einer Behandlung mit 40 mg Simvastatin im Vergleich zu Placebo ( ). Der präventive Effekt war unabhängig vom initialen Cholesterinwert und vom Ausmaß der Senkung des Cholesterinspiegels. Zur Zeit läuft eine große Multizenterstudie mit Atorvastatin (SPARCL) zur Sekundärprävention bei zerebrovaskulären Ereignissen. Ergebnisse sind nicht vor Ende 2005 zu erwarten. Derzeit kann eine routinemäßige Sekundärprophylaxe mit Statinen bei Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen und vaskulären Risikofaktoren auch bei normalem Serumcholesterin empfohlen werden. Eine euphorische Haltung zum Einsatz von Fettsenkern in der Schlaganfallprävention sollte derzeit trotz vielversprechender Ansätze nicht eingenommen werden, zumal eine sekundärpräventive Studie mit dem Fibrat Gemfibrozil zwar eine Reduktion der Herzinfarktrate, aber nicht der Schlaganfallhäufigkeit zeigte (Rubins et al. 1999).

Diabetes mellitus

Ergebnisse zur Diabetesbehandlung liegen in der Sekundärprävention nicht vor.

Andere Therapien

Derzeit sind einige prospektive Untersuchungen zum Einsatz von Vitaminen (E, B6 und Folsäure) noch nicht abgeschlossen (Hankey u. Eikelboom 1999). Die VISP-Studie ergab bei Schlaganfallpatienten mit erhöhtem Homozystein keinen Nutzen einer Therapie mit B-Vitaminen und Folsäure (Toole et al. 2004). Eine zweite Studie mit längerer Beobachtungszeit läuft noch. Die Vorstellung, dass eine postmenopausale Hormonersatztherapie (HRT) kardiovaskulär protektiv wirkt, kann in der Sekundärprophylaxe zerebrovaskulärer Erkrankungen verlassen werden. Eine Studie von Viscoli et al. (2001) zeigte, dass Patientinnen durch die HRT eine Zunahme von tödlichen Schlaganfällen erleiden und eine schlechtere Prognose bezüglich der Behinderung ihres nichttödlichen Schlaganfalls haben. Die Autoren folgern, dass eine HRT nach Schlaganfall nicht nur nicht hilfreich, sondern aufgrund der negativen Ergebnisse kontraindiziert ist.

Thrombozytenfunktionshemmer

	Bei Patienten mit fokaler Ischämie sind Thrombozytenfunktionshemmer in der Sekundärprävention wirksam (  ) (A). Dies gilt für ASS (50–150 mg), ASS plus Dipyridamol und Clopidogrel (75 mg) (A).
	Bei Patienten nach TIA und ischämischem Insult und geringem Rezidivrisiko (< 4%/Jahr) wird die tägliche Gabe von 50–150 mg Acetylsalicylsäure empfohlen (B).
	Bei Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko (&grgl; 4% pro Jahr) wird die zweimal tägliche Gabe der fixen Kombination aus 25 mg Acetylsalicylsäure plus 200 mg retardiertem Dipyridamol empfohlen (B).
	Bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko (4% pro Jahr) und zusätzlicher nachgewiesener pAVK wird Clopidogrel 75 mg empfohlen (C).
	Bei Patienten mit Kontraindikation gegen oder Unverträglichkeit von ASS wird Clopidogrel empfohlen (A).
	Bei Patienten, die unter ASS-Prophylaxe ein Magen- oder Duodenalulkus entwickeln, wird nach einer Karenzzeit die Fortsetzung der ASS-Gabe in Kombination mit einem Protonenpumpen-Hemmer empfohlen (B).
	ASS in Dosierungen > 150 mg führt zu einem erhöhten Risiko von Blutungskomplikationen ( ).
	Die Kombination von 75 mg ASS und 75 mg Clopidogrel ist nicht wirksamer als die Monotherapie mit Clopidogrel, führt aber zu vermehrten Blutungskomplikationen (  ).
	Die Dauer einer Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern wurde bisher jenseits des 4. Jahres nach dem initialen Ereignis nicht untersucht. Theoretisch sollte die Prophylaxe, wenn toleriert, lebenslang erfolgen (C).
	Kommt es unter ASS zu einem erneuten ischämischen Ereignis, sollten Pathophysiologie und Rezidivrisiko erneut evaluiert werden. Ergibt sich eine kardiale Emboliequelle, erfolgt eine orale Antikoagulation. Wenn sich das Rezidivrisiko nicht verändert hat (4 %/Jahr), wird die Prophylaxe mit ASS fortgesetzt (C). Ansonsten siehe oben.
	Patienten mit einer TIA oder einem Schlaganfall und akutem Koronarsyndrom sollten mit der Kombination von 75 mg Clopidogrel und 75 mg ASS über einen Zeitraum von 3 Monaten behandelt werden ( ) (C).

Der Schwerpunkt der bisherigen Sekundärprävention des Schlaganfalls wurde durch die Thrombozytenfunktionshemmer gebildet. Durch mehrere Metaanalysen wurde gezeigt, dass Thrombozytenfunktionshemmer einen wesentlichen Beitrag zur Schlaganfallvermeidung darstellen (Antiplatelet Trialists Collaboration 1994, Antithrombotic Trialists' Collaboration 2002, Patrono et al. 1998). Unklarheit herrscht lediglich darüber, welche Medikamente in welcher Dosierung zum Einsatz kommen sollen. Metaanalysen zeigen, dass bei Patienten nach einer TIA oder einem Schlaganfall durch Thrombozytenfunktionshemmer das Risiko eines nichttödlichen Schlaganfalls um 23% (von 10,8% auf 8,3% über 3 Jahre) reduziert wird (Antithrombotic Trialists' Collaboration 2002). Der kombinierte vaskuläre Endpunkt (Schlaganfall, Myokardinfarkt, vaskulärer Tod) wird um 17% reduziert (von 21,4% auf 17,8% über 29 Monate;   ). Der wirkliche Nutzen einer Thrombozytenfunktionshemmung könnte aber noch höher liegen, da in die älteren, in die Metaanalyse eingehenden Schlaganfallstudien Patienten mit völlig unterschiedlicher Ursache aufgenommen wurden, z. B. Vorhofflimmern und Karotisstenosen, die von anderen Formen der Sekundärprävention stärker profitieren.

Insgesamt elf placebokontrollierte Studien zu ASS in der Sekundärprävention nach TIA oder Schlaganfall wurden durchgeführt. Eine Metaanalyse ergab eine relative Risikoreduktion um 13% (95% Konfidenzintervall 6–19%) für einen kombinierten vaskulären Endpunkt (vaskulärer Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt; Algra u. van Gijn 1999). Verschiedene Metaanalysen fanden keinen Unterschied zwischen den verschiedenen Dosisbereichen (Algra u. van Gijn, 1999, Antithrombotic Trialists' Collaboration 2002, Diener 1998). Die FDA legte fest, dass jegliche Dosis zwischen 50 und 325 mg Aspirin empfohlen werden kann (Department of Health and Human Services und Food and Drug Administration 1998). Derzeit hat sich in Deutschland, wie in den meisten europäischen Ländern, eine Therapie mit 100 mg ASS pro Tag durchgesetzt. Wichtig ist hierbei zu wissen, dass sowohl die subjektiven gastrointestinalen Nebenwirkungen (wie Übelkeit, Dyspepsie etc.) dosisabhängig sind als auch die Blutungskomplikationen (Topol et al. 2003, Yusuf et al. 2001). Bei ASS-Dosierungen von > 150 mg/Tag steigt das Risiko von Blutungskomplikationen signifikant (Topol et al. 2003). Bei Patienten, die unter ASS Nebenwirkungen entwickeln, kann Clopidogrel gegeben werden (siehe unten). Kommt es unter ASS zu einem Magen- oder Duodenalulkus, führt eine nach einer Karenzzeit fortgeführte Prophylaxe mit ASS in Kombination mit einem Protonenpumpen-Hemmer zu weniger Blutungskomplikationen als eine Prophylaxe mit Clopidogrel (Chan et al. 2005) ( ).

Ein weiterer Thrombozytenfunktionshemmer ist Clopidogrel. Dieser wurde bezüglich seiner prophylaktischen Wirksamkeit nach Schlaganfall nur in der CAPRIE-Studie untersucht. Es handelte sich hier um eine Studie an fast 20000 Patienten, bei denen 75 mg Clopidogrel mit 325 mg ASS doppelblind, randomisiert verglichen wurden (CAPRIE Steering Committee 1996). Qualifizierende Erkrankungen waren Schlaganfall, Myokardinfarkt oder symptomatische pAVK. Primärer Endpunkt war ein erneutes vaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulärer Tod). Clopidogrel senkte diesen kombinierten Endpunkt um 8,7% relativ (p < 0,043). Die absolute jährliche Risikoreduktion betrug 0,51%. Die drei Patientenuntergruppen der Studie (Herzinfarkt, Schlaganfall und periphere Verschlusskrankheit) profitierten unterschiedlich. So hatten mit Clopidogrel behandelte Patienten mit pAVK (23,8%) bzw. mit pAVK plus Schlaganfall plus Myokardinfarkt (22,7%) eine stärkere Risikoreduktion. Die Sicherheit von Clopidogrel ist gut. So finden sich nur 0,1% schwere Neutropenien. Es sind auch Fälle mit thrombotisch-thrombopenischer Purpura beschrieben worden (Bennett et al. 2000). Deren Inzidenz entspricht dem spontanen Vorkommen einer TTP in der Normalbevölkerung. Die Rate gastrointestinaler Blutungen war in der Clopidogrel-Gruppe signifikant geringer als in der ASS-Gruppe (1,99 vs. 2,66%). Gastrointestinale Nebenwirkungen fanden sich bei Einnahme von Clopidogrel signifikant seltener als unter ASS (15% vs. 17,6%).

In der kürzlich publizierten MATCH-Studie wurde die prophylaktische Wirksamkeit von Clopidogrel gegenüber der Kombination von 75 mg Clopidogrel plus 75 mg ASS bei Hochrisikopatienten mit vorangegangener TIA oder ischämischem Schlaganfall verglichen. Primärer Endpunkt war das Auftreten eines Myokardinfarkts, Schlaganfalls oder eines vaskulären Todes bzw. eine Krankenhausaufnahme aufgrund eines erneuten vaskulären Ereignisses. Während der 18-monatigen Beobachtungszeit ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich dieses Endpunktes. Signifikant unterschiedlich war jedoch die Blutungskomplikationsrate, lebensbedrohliche Blutungskomplikationen waren unter der Kombination signifikant häufiger (2,6% vs. 1,3%; Diener et al. 2004).

Dipyridamol ist die dritte klinisch relevante thrombozytenfunktionshemmende Substanz. Eine erste placebokontrollierte europäische Studie (ESPS1) veröffentlichte 1987 Ergebnisse mit 2500 Patienten, die einen Schlaganfall oder eine TIA erlitten hatten (The ESPS Group 1987). Es gab eine Gruppe von Patienten, die 990 mg ASS pro Tag und 225 mg Dipyridamol erhielten, sowie eine Gruppe von Patienten, die Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt war Schlaganfall oder Tod jedweder Ursache. Dieser Endpunkt wurde in zwei Jahren um 33% in der Verumgruppe gesenkt. Vier weitere Studien mit kleinerer Fallzahl und nichtretardiertem Dipyridamol waren negativ (American-Canadian Co-operative Study Group 1985, Bousser et al. 1983, Guiraud-Chaumeil et al. 1982). Die bisher größte Studie war die ESPS-2 mit 6602 Patienten (Diener et al. 1996, Diener et al. 1997). Es gab in dieser Studie vier Arme: ASS (2 x 25 mg/Tag), retardiertes Dipyridamol (2 x 200 mg/Tag), ASS plus retardiertes Dipyridamol (2 x 25 mg + 2 x 200 mg) und Placebo. Qualifizierendes Ereignis war Schlaganfall oder TIA. Primärer Endpunkt war Schlaganfall und/oder Tod innerhalb von 2 Jahren. Die Kombinationsbehandlung ergab bezüglich des Endpunktes „erneuter Schlaganfall“ gegenüber ASS eine relative Risikoreduktion von 23% (3% absolut), gegenüber Placebo eine 37% relative Risikoreduktion (5,8% absolut), während ASS alleine zu einer Schlaganfallrisikoreduktion von 18% (2,9% absolut) und Dipyridamol alleine von 16% (2,6% absolut) führte. Bezüglich des Endpunktes „Schlaganfall und Tod“ betrugen die Risikoreduktionen 13% (2,6%), 24% (5,6%), 13% (3%) sowie 15% (3,5%). Wesentliche Blutungskomplikationen jeglicher Art traten in 8,7% bei der Kombination auf bzw. in 8,2% bei ASS alleine, hingegen bei Dipyridamol in 4,7% und bei Placebo in 4,5%. Kopfschmerzen waren bei Patienten unter der Kombinationstherapie mit 8,1% an Therapieabbrüchen schuld, in 8% bei Dipyridamol alleine, in 1,9% bei ASS alleine und in 2,4% bei Placebo. Kardiale Ereignisse waren in den Dipyridamolgruppen nicht häufiger als in den Gruppen, die mit ASS behandelt wurden (Diener et al. 2001). Die fixe Kombination aus 25 mg ASS plus 200 mg retardiertem Dipyridamol ist zugelassen.

Direkte Vergleiche zwischen Clopidogrel und der Kombination aus ASS plus Dipyridamol liegen nicht vor, werden derzeit aber durchgeführt (PRoFESS). Bezüglich der relativen und absoluten Risikoreduktionen siehe Tabelle 4.

Risikomodell, um Patienten mit hohem Reinsultrisiko zu identifizieren

Basierend auf einer Post-hoc-Subgruppenanalyse der CAPRIE-Studie (Ringleb et al. 2004) wurden in einer logistischen Regressionsanalyse die Risikofaktoren und Begleiterkrankungen identifiziert, die ein Schlaganfallrezidiv voraussagen. Aus diesen Faktoren wurde in Essen ein prädiktives Modell entwickelt. Tabelle 5 zeigt die einzelnen Faktoren und ihre Gewichtung. Die maximal erreichbare Punktzahl ist 10. Bis zu einer Punktzahl von 7 kommt es zu einem linearen Anstieg der Häufigkeit von Rezidivinsulten. Die Gesamtpopulation der Patienten mit Schlaganfall in der CAPRIE-Studie und in ESPPS-2-Studie kann bei einem Rezidivrisiko von 4 %/Jahr unterteilt werden. In der Patientengruppe mit niedrigem Rezidivrisiko (0–2 Punkte) besteht kein Wirksamkeitsunterschied zwischen ASS und Clopidogrel. Bei den Patienten mit hohem Risiko (3–6 Punkte) ist Clopidogrel signifikant wirksamer als ASS (Diener et al. 2005 b). Die Zahl der Patienten mit einem Punktwert > 6 ist gering und dies führt zu weiten Konfidenzintervallen. Eine Post-hoc-Analyse der ESPS-2-Studie mit dem Essener Risk Score zeigt ab einem Risikoscore von 3 Punkten eine eindeutige Überlegenheit der Kombinationstherapie von ASS plus Dipyridamol gegenüber der ASS-Monotherapie (Diener et al. 2005 a). Diese Analyse zeigt, dass eine Sekundärprävention, die sich am Rezidivrisiko orientiert, sinnvoll ist. Die Berechnungen müssen allerdings noch in einer prospektiven Studie validiert werden.

GP-IIb/IIIa-Antagonisten

GP-IIb/IIIa-Antagonisten sollten nicht zur Sekundärprävention des Schlaganfalls eingesetzt werden (A) (). Sie sind nicht besser wirksam als Acetylsalicylsäure, ihr Einsatz geht aber mit einem signifikant erhöhten Blutungsrisiko einher.

Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptoren gehören in die Familie der Plasmamembranrezeptoren (Integrine). Sie befinden sich lediglich an den Thrombozyten und deren Präkursoren. Hemmung dieser Rezeptoren verhindert die Bildung von Fibrinogenbrücken und die Plättchenaggregation. Drei intravenöse GP-IIb/IIIa-Antagonisten stehen zur Verfügung: Abciximab, Eptifibatide und Tirofiban. Bei akuten Koronarsyndromen sind sie effektiv und reduzieren die Frühmortalität (Topol et al. 1999). Beim Schlaganfall hat Abciximab erste Daten für eine sichere Anwendung gezeigt (Burton 2003), ebenso Tirofiban (Burton 2003, Junghans et al. 2001, Seitz et al. 2003) auch in Kombination mit rtPA (Seitz et al. 2003) mit möglicher Effektivität – weitere Studien laufen (SATIS).

Alle Studien, die orale Glycoprotein-IIb-IIIa-Hemmer beim Schlaganfall untersucht haben, mussten wegen einer erhöhten Blutungsrate abgebrochen werden (BRAVO; Topol et al. 2003). Als Konsequenz gibt es derzeit keine weiteren Studien in der Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls.

Antikoagulation

Frühe Sekundärprophylaxe

	Bei Patienten mit TIA oder ischämischem Insult ist die PTT-wirksame Heparinisierung zur Behandlung des Schlaganfalls nicht indiziert (A) ().
	Dies gilt auch für Patienten mit nichtrheumatischem Vorhofflimmern (ß) (A).
	Bei speziellen Indikationen (siehe unten) müssen Risiko und Nutzen abgewogen werden.

Verschiedene antithrombotische Substanzen sind in der Frühphase des ischämischen Schlaganfalls empfohlen worden, insbesondere wenn eine Lysetherapie nicht möglich ist. Sie sollen 1. die Progredienz des akuten thromboembolischen Ereignisses bzw. wiederholte thromboembolische Ereignisse verhindern, und 2. venöse thromboembolische Komplikationen (Lungenembolie/tiefe Venenthrombose) minimieren. Ältere Studien zu diesem Themenkomplex mit widersprüchlichen Befunden sind nicht aussagekräftig, u. a. wegen eines oft mangelhaften Designs, zu kleiner Fallzahlen und fehlender Strategien, zwischen verschiedenen Schlaganfalltypen mit unterschiedlichem Risiko zu differenzieren. Eine große Metaanalyse hat gezeigt, dass eine frühe Antikoagulation bei Patienten mit ischämischen Infarkten als Sekundärprophylaxe nicht effektiv ist. Trotzdem erfreut sich die akute Antikoagulation mit Heparin/Heparinoiden in unterschiedlicher Dosierung in Nordamerika (Adams 2002) und in Deutschland (Daffertshofer et al. 2003) noch immer großer Beliebtheit. Verschiedene Kontroversen haben allerdings zu einer Reduktion des Einsatzes in den meisten deutschen Kliniken geführt (Daffertshofer et al. 2003, Grips et al. 2003, Hamann u. Diener 2001). Von Seiten einer evidenzbasierten Medizin gibt es keine Indikationen für die akute PPT-gesteuerte Vollheparinisierung. Auch für eine subkutane Heparin/Heparinoidgabe – innerhalb der ersten 48 Stunden verabreicht – ergibt sich keine sichere Indikation: IST (1997) hat weder für 5000 U noch für 12500 I (2 x tgl.) unfraktioniertes Heparin gegenüber Placebo bzw. Aspirin 300 mg einen protektiven Effekt gezeigt, auch wenn beide Dosierungsarme zusammen analysiert wurden: Eine 14 Tage nach Therapiebeginn beobachtete signifikante Reduktion der Schlaganfallrezidive (von 3,8% auf 2,9%) gegenüber Placebo wurde neutralisiert durch eine signifikante Zunahme hämorrhagischer Schlaganfälle (von 0,4 auf 1,2%; International Stroke Trial Collaborative Group 1997). Gleiches fand sich für eine Subgruppe von Patienten mit nichtvavulärem Vorhofflimmern als Ischämieursache (Saxena et al. 2001). Heparinoide in TOAST (The Publications Committee for the Trial ORG 10172 in Acute Stroke Treatment [TOAST] Investigators 1998) zeigten bei 7 von 628 Patienten mit einem Zweitereignis innerhalb von 7 Tagen eine Rate von 1,1%/Woche gegenüber nur 0,6% Zweitschlaganfälle pro Woche in CAST (Chinese Acute Stroke Trial Collaborative Group 1997) aber 2,2% in der Kontrollgruppe des IST. Ein geringer Effekt ist also aus der vergleichenden Einzelbetrachtung der Studien denkbar, was sich aber weder in den Studien selbst noch in einer systematischen Metaanalyse belegen lässt. Nach einer für Heparin eher positiven Schätzung mit ca. 50% Effektivität der Heparinbehandlung für die Verhütung von Schlaganfällen kommt Swanson zu der Feststellung, dass man 100 Patienten 1 Woche behandeln muss, um einen Schlaganfall zu verhindern (Swanson 1999). Allerdings kommt derselbe Autor zu der nachvollziehbaren Stellungnahme, dass die Komplikationen der Heparintherapie (1,93% schwere Blutungen unter Heparin vs. 0,44% bei Kontrollen) bedeuten, dass Heparin nicht nach akuten Schlaganfällen verabreicht werden sollte. Interessanterweise wurde kürzlich eine skandinavische Studie veröffentlicht, die zeigte, dass Aspirin einer Heparingabe (15000 IE LMWH subkutan) bei akuten kardioembolischen Hirninfarkten ebenbürtig ist, was weitere Zweifel am Nutzen einer Heparintherapie schüren dürfte (Berge et al. 2000). Pragmatische Indikationen, die aber nicht gut untersucht sind, umfassen:

	kardialer Thrombusnachweis (z. B. durch TEE),
	flotierender Thrombus im Aortenbogen oder in den hirnversorgenden Gefäßen,
	Dissektion der A. carotis interna oder A. vertebralis (siehe Leitlinie „Dissektion“),
	mechanische Herzklappen.

Prophylaxe der Lungenembolie (LE) /tiefen Venenthrombose (TVT)

Heparin in niedriger Dosis und niedermolekulare Heparine reduzieren das Risiko von tiefen Beinvenenthrombosen bei Schlaganfallpatienten mit paretischem Bein und bei Bettlägerigkeit (  ) (B). Belegt ist dies für Fraxiparin, Tinzaparin und Certoparin ( ).

TVT und LE sind bekannte Komplikationen beim Schlaganfall mit einer Mortalität bis zu 5% (Antiplatelet Trialists 1994), die Wirkung einer antithrombotischen Prophylaxe ist aber weniger gut, als bei anderen Erkrankungen untersucht. Sandercock et al. (1993) haben in einer Metaanalyse zehn Studien verglichen und beschrieben eine Reduktion der TVT um 80% und der LE um 58%. Auch die IST fand eine signifikante Reduktion der LE von 0,8 auf 0,5% bei Therapie mit s.c. Heparin (p < 0,05), während ASS nicht wirksam war (International Stroke Trial Collaborative Group 1997). Eine jüngere Metaanalyse von Bath et al. (2003) belegte allerdings, dass der signifikanten Reduktion von TVT und PE eine signifikante Zunahme von Blutungskomplikationen gegenüberstand (Bath et al. 2000). Trotz dieser Datenlage empfiehlt die ACCP 2004 bei Schlaganfallpatienten mit eingeschränkter Mobilität eine niedrig dosierte s.c. Heparin oder Heparinoidgabe neben ASS bei Patienten ohne Lysetherapie (ggf. 24 Stunden aussetzen) – bei Schlaganfallpatienten mit ICH initial Kompressionsstrümpfe, und s.c. Heparin/Heparinoide ab dem zweiten Tag (C).

Antikoagulation nichtkardiogener zerebraler Ischämien

Eine orale Antikoagulation nach einem ischämischen Schlaganfall ist nicht besser wirksam als die Gabe von ASS, führt zu einer erhöhten Rate an Blutungskomplikationen und kann daher nicht empfohlen werden (A) ().

Neue Daten belegen die fehlende Wirksamkeit einer oralen Antikoagulation in der Prävention von Sekundärereignissen bei vaskulären thromboembolischen Ursachen. Die SPIRIT-Studie untersuchte eine hoch dosierte Antikoagulation mit einer INR von 3–4,5 mit 30 mg ASS pro Tag (The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial [SPIRIT] Study Group 1997) bei Patienten ohne kardioembolische Schlaganfallursache. Die Studie wurde wegen einer erhöhten Blutungsrate unter oraler Antikoagulation gestoppt. Danach war vielfach die Meinung vertreten worden, dass eine orale Antikoagulation bei nichtkardialer Genese eines Schlaganfalls nicht indiziert sei. Die WARSS-Studie zeigte eine gleiche Rate von ischämischen Ereignissen und von Blutungen unter ASS wie oraler Antikoagulation (INR 1,4–2,8) bei Patienten nach ischämischem Insult und Ausschluss einer kardialen Emboliequelle (Mohr et al. 2001). Erklärlich ist diese Differenz durch die unterschiedliche Intensität der Antikoagulation. Wird scharf antikoaguliert, wie in SPIRIT, dann treten deutlich mehr Blutungen auf, wird eine INR um 2 gewählt, sind die Blutungsraten denen unter ASS vergleichbar. Zusätzlich ist festzustellen, dass unter ASS in der WARSS-Studie 1,5% ernste Blutungskomplikationen beobachtet wurden. Subgruppenanalysen (PFO, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom oder Ischämien der hinteren Zirkulation) ergaben keinen Nutzen der Antikoagulation gegenüber ASS (Homma et al. 2002).

Die vorsichtige Antikoagulation bei nichtkardialer Genese des Schlaganfalls wird durch eine kürzlich veröffentlichte Arbeit aus Holland bestätigt, hier wurde bei einer Ziel-INR von 2,5–3,5 bei Schlaganfällen mit vermutlich arterieller Genese v.a. bei älteren Patienten und frühem Therapiebeginn eine erhöhte Blutungsgefahr gesehen (Torn et al. 2001). Die Blutungsrate war in dieser retrospektiven Auswertung mit 3,9% hoch und der hohen Blutungsrate im SPIRIT-Trial vergleichbar. Wichtig ist, dass durch eine spezielle Antikoagulationsschulung und -überwachung eine deutliche Reduktion der schweren Komplikationen erreicht werden kann (Ansell et al. 2001). Genaue Richtlinien für die Handhabung einer Antikoagulation und der jeweiligen Probleme sind kürzlich in „CHEST“ veröffentlicht worden und können empfohlen werden (Singer et al. 2004). Bei der Aufklärung von Patienten sollte von ca. 2% ernsten Blutungskomplikationen (einschließlich intrazerebraler Blutungen) und 0,5% antikoagulationsbedingten Todesfällen pro Jahr ausgegangen werden. Die WASID-Studie vergleicht ASS 1300 mg mit oraler Antikoagulation (INR 2–3) bei symptomatischen intrakraniellen Stenosen – es ergab sich kein signifikanter Unterschied beider Behandlungsarme (Chimowitz et al. 2005). Die European-Australian Stroke Prevention Trial vergleicht Antikoagulation (INR 2–3) mit Aspirin (30–325 mg) oder Aspirin plus Dipyridamol (Algra et al. 2003).

Antikoagulation bei kardiogenen thromboembolischen Ereignissen

	Bei Patienten mit kardialer Emboliequelle, insbesondere mit Vorhofflimmern, wird eine orale Antikoagulation mit INR-Werten von 3,0 empfohlen ( ) (A).
	Nach TIA und leichtem ischämischen Insult und Vorhofflimmern kann die orale Antikoagulation innerhalb von 3–5 Tagen begonnen werden (C).
	Bei Patienten mit mechanischen Herzklappen wird die Antikoagulation mit INR-Werten zwischen 2,0 und 3,5 fortgeführt () (C).
	Bei Patienten mit biologischer Klappe wird eine temporäre Antikoagulation für 3 Monate empfohlen () (C).

Die Datenlage zur oralen Antikoagulation ist sicherer, allerdings weniger eindeutig als für die Primärprävention in dieser Situation. 1993 untersuchte der European Atrial Fibrillation Trial (1993) in einer kleinen randomisierten Studie die Wirksamkeit der oralen Antikoagulation (INR 3,0–4,5) bei Patienten nach Schlaganfall bei Vorhofflimmern. Durch orale Antikoagulation konnte eine 70%ige Risikoreduktion gegenüber 15% unter ASS für einen erneuten Schlaganfall erzielt werden, allerdings erfolgte der Einschluss der meisten Patienten erst Wochen (bis zu 3 Monaten) nach dem qualifizierenden Ereignis. Eine Metaanalyse von 21 Studien mit früher Antikoagulation bei über 23000 Patienten ergab keinen zusätzlichen Nutzen (Hart et al. 2002). Die Daten zeigen, dass 80 Schlaganfälle bei 1000 behandelten Patienten vermieden werden – die Blutungskomplikationsrate liegt bei 20/1000. Die ATRIA-Studie bestätigt diese Zahlen (Go et al. 2000). Bei Kontraindikationen gegen eine orale Antikoagulation kann in Analogie zur Primärprävention ASS (Dosis 100–300 mg) empfohlen werden (B). Risikostratifizierungen sind sinnvoll. Post-hoc-Analysen ergaben, dass das beste Verhältnis zwischen Reduktion von ischämischen Ereignissen und der Verhinderung von Blutungskomplikationen bei einer INR von 3,0 erreicht wird (Gorter for the Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial [SPIRIT] and European Atrial Fibrillation Trial [EAFT] Study Groups 1999).

In der Sekundärprävention nach TIA und Schlaganfall bei Vorhofflimmern sind 2 x 36 mg Melagatran genau so wirksam wie eine orale Antikoagulation mit Warfarin mit einer INR von 2,0–3,0 (  ). Auch die Blutungskomplikationen sind identisch (Albers et al. 2005, Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators 2003).

Karotis-TEA und Stent

	Bei hochgradigen symptomatischen Karotisstenosen sollte eine Endarteriektomie durchgeführt werden (  ) (A). Der Nutzen der Operation nimmt mit dem Stenosegrad zwischen 70 und 95 % zu. Der Nutzen der Operation ist geringer bei einem Stenosegrad von 50-70 %, bei subtotalen Stenosen, bei Frauen und wenn die Operation jenseits der 2. Woche nach dem Indexereignis durchgeführt wird ( ) (B).
	Der Nutzen der Operation geht bei einer Komplikationsrate von > 6 % verloren (  ).
	Der Zeitraum zwischen Ereignis und Operation sollte mit Thrombozytenfunktionshemmern überbrückt werden. ASS soll vor, während und nach der Operation weiter gegeben werden (B). Clopidogrel sollte spätestens 5 Tage vor der Operation durch ASS ersetzt werden (C).
	Zur Diagnosesicherung der Karotisstenose sind neurosonologische Verfahren, MR- oder CT-Angiographie ausreichend ( ). Eine DSA ist in der Regel nicht erforderlich (B).
	Die CARESS-Studie fand eine signifikante Reduktion asymptomischer Mikroembolien bei hochgradigen symptomatischen Carotisstenosen durch die Kombination von Clopidogrel plus ASS.
	Die Karotisangioplastie mit Stenting ist im Moment noch kein Routineverfahren. Ein Stenting kommt in Betracht bei Patienten mit Rezidivstenosen nach TEA, hochgradigen Stenosen nach Strahlentherapie oder hoch sitzenden und einer chirurgischen Intervention schwer zugänglichen Stenosen (C). Isolierte Angioplastie ohne Stenting sollte angesichts der hohen Restenoserate nicht mehr durchgeführt werden (C).
	Nach Einlage eines Stents wird die Gabe von Clopidogrel (75 mg) plus ASS (100 mg) für 1–3 Monate empfohlen (B).

Zwei große randomisierte Meilensteinstudien haben Klarheit in der Indikation für die Operation von symptomatischen Karotisstenosen gebracht (Barnett et al. 1998, European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group 1991 und 1998, Ferguson et al. 1999, Rothwell et al. 1999). Nimmt man beide Studien zusammen, kam es zu einer relativen Risikoreduktion von 60–80% durch die Operation, verglichen mit alleiniger medizinischer Therapie für Patienten mit über 70%igen symptomatischen Karotisstenosen. Patienten mit unter 50%igen Karotisstenosen profitieren nicht von einer Operation. Bei 50–69%igen Stenosen ist der Vorteil der Operation sehr klein und betrifft nur Männer. Die perioperativen Komplikationen sollten unter 5,8–7% liegen (30-Tage-Komplikationsrate). Niedrigere ASS-Dosen (81 oder 325 mg) sind postoperativ den in Nordamerika üblichen höheren Dosen (650 oder 1300 mg) vorzuziehen (Taylor et al. 1999). Perioperativ sollte die Prophylaxe mit ASS fortgesetzt werden. Der Nutzen der Operation geht verloren, wenn der Eingriff später als 14 Tage nach dem initialen Ereignis durchgeführt wird (Rothwell et al. 2004). Die CARESS-Studie fand eine signifikante Reduktion asymptomatischer Mikroembolien bei hochgradigen symptomatischen Karotisstenosen durch die Kombination von Clopidogrel plus ASS (Markus et al. 2005).

Die Daten zum Stenten mit oder ohne Ballondilatation der Karotisstenose sind derzeit noch nicht abgesichert. Erste Ergebnisse weisen darauf hin, dass ähnliche Ergebnisse, wie durch die Operation erreichbar, zu erzielen sind (CAVATAS Investigators 2001, Yadav et al. 2004). Langzeitverläufe sind noch nicht untersucht. Deshalb sollten Patienten mit hochgradigen Stenosen bevorzugt in die SPACE-Studie randomisiert werden. Der Nutzen von Protektionssystemen beim Stenting ist bisher nicht erwiesen. Alle Daten hierzu stammen aus nichtrandomisierten Studien.

Intrakranielle Stenosen

Bei Patienten mit hochgradigen intrakraniellen Stenosen oder Verschlüssen ist eine Antikoagulation mit einer INR von 3,0 nicht wirksamer als die Gabe von 1300 mg ASS ( ), führt aber zu vermehrten Blutungskomplikationen und kann daher nicht empfohlen werden. Angesichts der schlechten Verträglichkeit von 1300 mg ASS empfehlen wir eine Prophylaxe mit 100–300 mg ASS (C).

Bei Rezidivereignissen kann eine Stentimplantation erwogen werden (C). Anschließend erfolgt die Gabe von 75 mg Clopidogrel und 100 mg ASS über einen Zeitraum von 1–3 Monaten (C).

In die WASID-II-Studie wurden 569 Patienten mit intrakraniellen Stenosen eingeschlossen und entweder mit 1300 mg ASS oder mit oraler Antikoagulation (INR 2–3) behandelt. Die Studie wurde wegen der erhöhten Blutungsrate im Therapiearm mit Warfarin abgebrochen (Chimowitz et al. 2005). Daher sollte die Prophylaxe mit ASS erfolgen. Angesichts der Rate an Unverträglichkeiten mit einer Dosis von 1300 mg ASS empfehlen wir eher eine niedrigere Dosis. Prädiktoren für ein erneutes ischämisches Ereignis waren das Ausmaß der Stenose, Stenosen im vertebrobasilären Bereich und weibliches Geschlecht. Entgegen den Erwartungen nützte es nichts, den Blutdruck > 140/90 mm Hg zu halten. Kommt es unter der Gabe von ASS zu weiteren ischämischen Ereignissen, kann eine Stentimplantation erwogen werden.

Offenes Foramen ovale (PFO)

Patienten mit kryptogenem Schlaganfall und PFO mit oder ohne Vorhofseptumaneurysma.

	Bei Patienten mit alleinigem PFO, gleich welcher Größe, und erstem zerebralem ischämischen Ereignis erfolgt eine Prophylaxe mit ASS (100–300 mg/Tag) (B).
	Kommt es zu einem Rezidiv unter ASS oder besteht ein PFO mit ASA (Vorhofseptumaneurysma), erfolgt eine orale Antikoagulation mit einer INR von 2,0–3,0 (für mindestens 2 Jahren) (C).
	Kommt es zu einem weiteren ischämischen Ereignis oder bestehen Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation, erfolgt ein interventioneller PFO-Verschluss (Schirmverschluss) (C).

Vor allem bei jüngeren Schlaganfallpatienten stellt sich häufig die Frage der Behandlung eines offenen Foramen ovale (PFO). Hierzu liegen derzeit nur wenige veröffentlichte evidenzbasierte Daten vor. Eine große europäische Multizenterstudie ergab in der Sekundärprävention unter ASS (325 mg) ein sehr geringes Rezidivrisiko, was einen operativen Eingriff oder die Platzierung eines Schirmchens nicht rechtfertigt (Mas et al. 2001). Eine kürzliche Praxisempfehlung der American Academy of Neurology (Messe et al. 2004) stellte fest, dass ein PFO nicht mit einem erhöhten Risiko für Tod oder Schlaganfall assoziiert ist ( ). Nur Patienten mit einem zusätzlichen intraseptalen Aneurysma (ASA) hatten ein erhöhtes Schlaganfallrisiko. Die europäische Multizenterstudie zur natürlichen Rezidivrate unter ASS (325 mg/Tag) ergab mit 0,6% pro Jahr eine niedrige Rezidivrate bei reinem PFO (Mas et al. 2001) und bei PFO und ASA ein Risiko von 6% pro Jahr. Wir empfehlen eine ASS-Dosierung von 100–300 mg/Tag. In der PICSS-Studie ergab sich kein Unterschied bezüglich Rezidivschlaganfällen zwischen einer Antikoagulation mit Warfarin und der Gabe von 325 mg ASS (Homma et al. 2002).

In vielen kardiologischen Zentren wird die Implantation von sog. PFO-Schirmen bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall propagiert. Diese technisch elegante Art des mechanischen PFO-Verschlusses muss nicht nur in Anbetracht der niedrigen natürlichen Rezidivrate unter ASS kritisch gesehen werden, sondern auch, weil nach ersten Veröffentlichungen (Windecker et al. 2000) mit ca. 3,4% Rezidiven pro Jahr eine erstaunlich hohe Wiederholungsrate besteht. Ein Review von 16 veröffentlichten Studien ergab ein Risiko von 1,5–7,9% für Komplikationen durch den Schirmverschluss bei einer Jahresrezidivrate für Schlaganfälle von 0–4,9%, während das 1-Jahr-Schlaganfallrezidivrisiko unter konservativer Therapie bei 3,8–12% lag (Khairy et al. 2003). Der Vergleich wird dadurch kompliziert, dass in dem Review als Rezidive global TIA, minor und major stroke gezählt wurden, während die Komplikationen in schwere (Tod, schwere Blutungen, herzchirurgische Revision und Lungenembolie – 1,5%) und leichtere (Arrhythmien, Schirmbrüche, Schirmembolisationen, Schirmthrombose und Luftembolie – 7,9%) getrennt wurden. Hier erscheinen auch die leichteren Komplikationen durchaus bedrohlich. Eine italienische Publikation berichtet bei niedriger Rezidivrate unter dem Schirmverschluss von 22% (1 Monat) bis 9% (12 Monate) nachweisbarem Rechts-Links-Shunt , 8% Vorhofflimmern und Sehstörungen durch eine Nickeltoxizität bei 6% der Patienten (Anzola et al. 2004). Die einzige Gruppe von Patienten mit einem eindeutig erhöhten Schlaganfallrisiko sind solche mit einem PFO und einem intraseptalen Aneurysma (Messe et al. 2004). Mehrere Multizenterstudien sollen den Schirmverschluss mit der konservativen Therapie vergleichen. Erst nach deren Vorliegen kann eine gesicherte Therapieempfehlung gegeben werden.

Weitere Therapieempfehlungen

Unwirksame Therapien

	Extra-intrakranieller Bypass (; außer in seltenen Spezialindikationen, wie beidseitiger Karotisverschluss mit insuffizienter Kollateralisierung oder bei Moya-Moya-Syndrom)
	Kombination von Antikoagulation und Thrombozytenfunktionshemmung ()
	Antikoagulation mit einer INR von > 3,5 nach einem Schlaganfall
	Karotischirurgie oder Stent bei unter 50%igen Stenosen
	Karotis-TEA bei Patienten ohne prophylaktisches Potenzial, unkontrollierbarer Hypertonie oder kurzer Lebenserwartung

Verfahren zur Konsensbildung

Modifiziertes Delphi-Verfahren.

Diskutiert und verabschiedet auf einer Sitzung