Was gibt es Neues?

	Bei der MR-tomographischen Diagnostik der ZNS-Vaskulitis sollten diffusionsgewichtete Aufnahmen mitgefertigt werden, da unterschiedlich alte Läsionen beschrieben werden (Lee et al. 2003, Sener et al. 2003) und die ischämische Natur der Läsionen differenzialdiagnostisch verwertbar ist. Diffusions- und perfusionsgewichtete MR-Techniken bedürfen in der Diagnostik von ZNS-Vaskulitis und ZNS-Lupus allerdings noch der Validierung (Reuter et al. 2003, Govoni et al. 2004). Gradientenechosequenzen können diagnostisch wichtige, petechiale, klinisch stumme Hämorrhagien darstellen (Ay et al. 2002).
	Die DSA lieferte in einer kleinen retrospektiven Studie keine zusätzlichen diagnostischen Hinweise auf das Vorliegen einer möglichen ZNS-Vaskulitis, wenn die MR-Angiographie mehr als zwei Stenosen in unterschiedlichen Gefäßterritorien zeigte (Demaerel et al. 2004). Diffusionsgewichtete Aufnahmen und MR-Angiographie können im follow-up von Patienten mit ZNS-Vaskulitis hilfreich sein (Moritani et al. 2004, Krasnianski et al. 2004).
	Die isolierte Angiitis des ZNS kann Erstsymptom eines Morbus Hodgkin sein (Sheehy et al. 2003). Verwechslungen mit der posterioren Leukenzephalopathie oder einer Rasmussen-Enzephalitis werden beschrieben (Wijdicks et al. 2003, Derry et al. 2002). Die klinische Diagnose der isolierten ZNS-Vaskulitis unter Einsatz von MRT und konventioneller Angiographie, aber ohne Biopsie, führt zu häufigen Fehldiagnosen (Berlit 2004).
	Eine retrospektive Studie fand bei biopsienegativen Patienten keinen prognostischen Vorteil durch eine immunsuppressive Behandlung (Alreshaid u. Powers 2003).
	Festzuhalten bleibt das Fehlen prospektiver Studien zu Diagnostik und Therapie der ZNS-Vaskulitiden. Für das Ziel, die kumulative Gesamtdosis an Cyclophosphamid zu vermindern, wurde in den letzten Jahren bei systemischen Vaskulitiden Behandlungskonzepte entwickelt, bei denen nach einer erfolgreichen Induktionstherapie mit Cyclophosphamid auf eine remissionserhaltende Therapie mit einem weniger toxischen Immunsuppressivum umgestellt wird. Neben Azathioprin und Methotrexat liegen positive Daten für Mycophenolatmofetil (beim systemischen Lupus erythematodes) vor (Contreras et al. 2004). Mycophenolatmofetil hat im Gegensatz zu Cyclophosphamid kein mutagenes Potenzial; die Hauptnebenwirkung besteht in Diarrhoe und Übelkeit bzw. Erbrechen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Eine isolierte zerebrale Angiitis kann bei Vorliegen einer multifokalen oder diffusen ZNS-Erkrankung mit rezidivierendem oder progredientem Verlauf vermutet werden, wenn MRT, Liquorbefund und fakultativ die zerebrale Angiographie die Diagnose einer Vaskulitis unterstützen. Zum Ausschluss einer systemischen Infektion oder Entzündung und zur Diagnosesicherung ist der histologische Nachweis einer leptomeningealen oder parenchymatösen Vaskulitis mittels kombinierter leptomeningealer Biopsie und Hirnbiopsie erforderlich (  ) (B).

Die Therapie der Wahl besteht aus der kombinierten Gabe von Kortikosteroiden (1 mg/kg KG Prednisolon-Äquivalent täglich) und Cyclophosphamid (CYC; beginnend mit 2 mg/kg KG täglich nach Maßgabe der Neutrophilenzahl) in Anlehnung an die immunsuppressive Behandlungsstrategie bei systemischen Immunvaskulitiden mit schwerer Organmanifestation; zu Beginn kann eine CYC-Pulstherapie, kombiniert mit Kortikosteroiden, versucht werden (  ) (B).

Bei Verdacht auf isolierte ZNS-Vaskulitis und negativem Biopsieergebnis bleibt der Versuch einer immunsuppressiven Therapie gerechtfertigt. Eine Verbesserung der Prognose ist dadurch nicht gesichert. Die Entscheidung muss im Einzelfall z. B. von der Dynamik des Krankheitsgeschehens abhängig gemacht werden (C).

Auch bei vermuteter ZNS-Beteiligung im Rahmen einer systemischen Vaskulitis sollte eine histologische Diagnosesicherung erfolgen; bevorzugte Entnahmeorte sind Nieren, Haut, Nerv/Muskel oder obere Luftwege. Lediglich bei Behçet- und Takayasu-Syndrom ist keine Biopsie erforderlich. Therapie der Wahl zur Remissionsinduktion ist bei der ZNS-Beteiligung einer systemischen Vaskulitis die kombinierte Gabe von Kortikosteroiden (1 mg/kg Prednisolon pro Tag) und CYC, meist als orale Therapie nach dem modifizierten Fauci-Schema (2 mg/kg KG CYC pro Tag) (B). Die Steroidtherapie kann als i.v. Pulstherapie über 3 Tage mit je 1000 mg Prednisolon begonnen werden. Bei therapierefraktären Fällen können vorübergehend eine Erhöhung der CYC-Tagesdosis auf 4 mg/kg i.v. und/oder Plasmapheresen erforderlich sein (B). Nach Remission kommt in der Intervalltherapie auch die Gabe von Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Azathioprin oder Ciclosporin A in Frage (B). Azathioprin zeigte in der Erhaltungsbehandlung bei ANCA-positiven Vaskulitiden die gleiche Wirksamkeit wie CYC (Jayne et al. 2003). Bei der Hepatitis-B-assoziierten Panarteriitis nodosa kann in langsam progredienten Fällen eine niedrig dosierte Steroidtherapie unterhalb der Cushing-Schwellendosis versucht werden, kombiniert mit Virustatika (Interferon-alpha, eventuell kombiniert mit Vidarabin, Lamivudin, Famciclovir) (C) (Tabelle 1).

Definition

Unter Vaskulitiden wird die Entzündung von Blutgefäßen mit oder ohne Gefäßwandnekrose verstanden. Im klinischen Alltag der Neurologie spielen Kollagenkrankheiten und Vaskulitiden nur eine untergeordnete Rolle, es ist jedoch wichtig, in der Differenzialdiagnose an sie zu denken. Für zerebrale Manifestationen dieser Erkrankungen ist die Kombination von Kopfschmerzen, multifokalen Ausfällen und Enzephalopathie häufig; Leitsymptom der peripher neurologischen Manifestationen ist das Bild der subakuten, oft schmerzhaften Mononeuropathia multiplex. Wegweisend in der Diagnostik sind bildgebende Verfahren, Liquor- und Serumbefunde; stets ist die histologische Absicherung der Diagnose erforderlich.

Im Gegensatz dazu wird die Diagnose einer zerebralen Vaskulitis im Alltag häufig aufgrund bildmorphologischer Veränderungen gestellt. Multilokuläre Veränderungen in der MRT mit Betonung im Bereich der Rinden-Mark-Grenze sowie multiple Stenosen und Einschnürungen in der digitalen Subtraktionsangiographie sind Befunde, die häufig vom Neuroradiologen als „vaskulitistypisch“ bezeichnet werden. Mit Ausnahme des Behçet- und des Takayasu-Syndroms gilt für alle Vaskulitiden und Kollagenosen, dass die Diagnose bioptisch abgesichert werden muss, bevor eine immunsuppressive Therapie eingeleitet wird. Grundsätzlich sind weder laborchemische noch neuroradiologische Befunde spezifisch – sie können die Verdachtsdiagnose einer Vaskulitis stützen, jedoch nicht beweisen.

Therapie der Wahl ist zumeist die kombinierte Gabe von Kortikosteroiden und Cyclophosphamid. Bei den systemischen Immunvaskulitiden sollte diese Therapie in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit Rheumatologen durchgeführt werden.

Isolierte Angiitis des zentralen Nervensystems (IAN)

Bei diesem seltenen Krankheitsbild handelt es sich um eine idiopathische Gefäßentzündung ausschließlich des zentralen Nervensystems. Es können Gefäße des Gehirns und des Rückenmarks betroffen sein, wobei pathohistologisch eine nekrotisierende Entzündung kleiner und mittlerer Gefäße (leptomeningeale, kortikale und subkortikale Arterien; Arterien mehr als Venen) vorliegt. Entzündliche Granulome können vorkommen, sind jedoch nicht obligat. Das Krankheitsbild wurde im Zusammenhang mit Varizella-Zoster-Virus-Infektionen, der Amyloidangiopathie und allogenen Knochenmarktransplantationen beobachtet, worauf im Einzelfall geachtet werden sollte (Padovan et al. 1999). Die isolierte Angiitis des ZNS kann Erstsymptom eines Morbus Hodgkin sein (Sheehy et al. 2003). Die Abgrenzung gegenüber infektassoziierten Vaskulitiden (vor allem VZV, HIV, CMV, Hepatitis) ist wichtig. Die IAN ist ein seltenes Krankheitsbild. Schmidley (2000) gibt die Gesamtzahl der gut dokumentierten Fälle einer isolierten Angiitis des Nervensystems bis zum Jahr 2000 mit 341 an. Die Zahl sttzt sich auf mehrere Fallserien mit Zahlen zwischen 48 und 78 Erkrankten (Biller u. Adams 1989, Calabrese u. Mallek 1988, Hankey 1991, Younger et al. 1988) sowie 68 Kasuistiken (Schmidley 2000). Diese Serien umfassen auch Patienten mit sekundären Vaskulitiden und z.T. ohne histologische Diagnose. Darunter finden sich nur 5 Fälle mit einer isolierten zerebralen Ischämie als Leitsymptom; häufiger sind rein spinale Fälle (n = 10) und isolierte zerebrale Blutungen (n = 13). Seither wurden etwa 60 weitere Patienten dokumentiert, so dass sich die Gesamtzahl auf circa 400 beläuft.

Calabrese und Mitarb. fassten 1992 die Patienten aus dem englischsprachigen Schrifttum zusammen und identifizierten 108 Patienten (Calabrese et al. 1992), 83 davon mit pathoanatomischer Diagnose. Vollmer und Mitarb. fassten die Daten von 39 Fällen einer IAN mit bioptischer Sicherung und ohne sekundäre Vaskulitiden zusammen (Vollmer et al. 1993). Es gibt keine prospektiven Studien zu Diagnostik und Therapie.

Klinik

Leitsymptome sind eine Enzephalopathie mit kognitiven Einbußen und affektiven Auffälligkeiten bei 40–80%, subakute bis chronische Kopfschmerzen bei 40–60% sowie fokale Symptome bei 40–70%. Anfälle treten bei ca. 30% auf. Am häufigsten unter den fokalen Symptomen waren Hemiparesen und Aphasien. Seltener sind Koordinationsstörungen, Hirnnervensymptome und Sehstörungen. Spinale Syndrome können gelegentlich, auch isoliert, auftreten.

Die Erkrankung verläuft bis zur Einweisung in die Klinik selten akut, nur in 16% der Fälle innerhalb von Tagen (Schmidley 2000). Bis zur Diagnosestellung (Calabrese et al. 1992) vergehen nur in 40% der Fälle weniger als 4 Wochen, bei 20% 4–12 Wochen und bei 40% mehr als 12 Wochen. Im Verlauf zeigt sich eine schubförmige oder kontinuierliche Progredienz in 82% der Fälle, in 18% eine fluktuierende Symptomatik.

Diagnostik

Bei klinischem Verdacht werden eine zerebrale MRT mit MRA, Hämsequenzen und Diffusionswichtung sowie eine Liquoruntersuchung durchgeführt. Die zerebrale Katheterangiographie besitzt eine höhere Auflösung als die MRA und kann auch Veränderungen an mittleren Gefäßen bis 0,1 mm Durchmesser erfassen. Bezüglich Sensitivität und positivem prädiktiven Wert der MRT, MRA und Katheterangiographie liegen unterschiedliche Angaben vor. Letztlich müssen sich alle diese diagnostischen Maßnahmen an der kombinierten leptomeningealen und parenchymatösen Biopsie zur histologischen Sicherung der Diagnose messen. Die Biopsie bleibt der Goldstandard (Tabelle 2).

Klinische Symptomatik, Liquor- und bildgebende Befunde sind unspezifisch. Systemische Entzündungszeichen kommen bei 10–20% vor (febrile Temperaturen, BSG, CRP). Zur Frage der diagnostischen Sensitivität, Spezifität und prädiktiven Aussagekraft der einer Biopsie vorgeschalteten Befunde von Liquor, MRT und Angiographie sind retrospektive Studien durchgeführt worden, die entweder pathoanatomisch gesicherte Fälle mit IAN (Calabrese et al. 1992) oder eine „angiographische“ Vaskulitis des ZNS umfassten (Stone et al. 1994), oder konsekutive Serien, die unter dem Verdacht auf eine IAN oder Ausschluss derselben angiographiert (Pomper et al. 1999) oder biopsiert wurden (Alrawi et al. 1999, Chu et al. 1998, Duna u. Calabrese 1995). Eine zusammenfassende Darstellung gibt Schmidley (2000). Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sowie anderer Literaturangaben werden im Folgenden zusammengefasst:

Liquor: Bei 33 von 56 histologisch gesicherten Fällen einer isolierten Angiitis war bereits bei der ersten Lumbalpunktion eine lymphomonozytäre Pleozytose nachweisbar, im Verlauf fand sich eine solche in 39 von 43 Fällen. 44 von 56 Patienten zeigten bereits bei der ersten Punktion eine Eiweißerhöhung, nur selten war eine Glukoseerniedrigung nachweisbar. Sehr selten wurden auch positive oligoklonale Banden beschrieben (McLean et al. 1995). Insgesamt hatten nur 5 von 56 Patienten bei der Erstpunktion einen normalen Liquorbefund, im Verlauf waren alle Liquores pathologisch. Da dem Syndrom der zerebralen Vaskulitis nicht selten infektiöse Ursachen oder Malignome zugrunde liegen, muss eine entsprechende Erregersuche mittels Direktnachweis, Kulturverfahren, PCR und ggf. Serologie versucht werden. PCR-Verfahren zum Nachweis von Bakterien und Pilzen sind komplementäre Verfahren zur konventionellen Diagnostik. Bei potenziell hoher Sensitivität wird die Aussagekraft vor allem durch exogene DNA-Kontamination (falsch positiv) eingeschränkt. Ein entsprechend erfahrenes Labor sowie klinische und labordiagnostische Plausibilitätskontrollen sind wichtig. Die Bedeutung der Liquordiagnostik liegt zusammengefasst im hohen negativ prädiktiven Wert und dem Ausschluss anderer Ursachen.

Angiographie: Sensitivität und Spezifität der Angiographie werden häufig überschätzt. Bei „vaskulitistypischen“ Befunden in der Angiographie liegt die Spezifität unter 30%, der positiv prädiktive Wert bei nachfolgender histologischer Sicherung zwischen 37 und maximal 50% (Chu et al. 1998). Für die Katheterangiographie wird im Vergleich zur Biopsie als Goldstandard eine hohe Sensitivität (80%) bei niedriger Spezifität (14–26%; Duna u. Calabrese 1995, Chu et al. 1998) angegeben. Bei histologisch gesicherter Diagnose zeigten 12 von 48 Patienten einen „vaskulitistypischen“ Angiographiebefund, unspezifisch pathologisch war die Angiographie bei 6 von 48 Patienten, Raumforderungszeichen fanden sich bei 11 von 48 Kranken. Eine völlig unauffällige digitale Subtraktionsangiographie war initial bei 19 von 48 Patienten vorhanden, im Verlauf blieben allerdings nur 3 der 48 Patienten angiographisch unauffällig.

Magnetresonanztomographie: Die MRT des Gehirns ist in über 95% der Fälle einer isolierten Angiitis pathologisch, allerdings sind die typischerweise multilokulären Veränderungen unspezifisch. Mit der Biopsie als Goldstandard ist der positive prädiktive Wert der MRT niedrig (43–72%; Chu et al. 1998). Die Sensitivität der MRT wird in manchen Serien (Harris et al. 1994, Duna u. Calabrese 1995, Pomper et al. 1999) sogar mit bis zu 100% beziffert, die Spezifität der MRT-Veränderungen ist jedoch gering (19–38%; Duna u. Calabrese 1995, Chu et al. 1998). Es wurden auch Einzelfälle berichtet, in denen vaskulitistypische Veränderungen histologisch oder in der Angiographie gefunden wurden, ohne dass Veränderungen in der MRT nachweisbar waren (Alhalabi u. Moore 1993, Wasserman et al. 2001).

Es zeigen sich sowohl subkortikale als auch kortikale Läsionen; konfluierende periventrikuläre Läsionen können mit Territorialinfarkten als Zeichen einer Mitbeteiligung großer Gefäße und oft kleinerer Blutungen vergesellschaftet sein (Ay et al. 2002). Bei der ZNS-Vaskulitis sollten stets diffusionsgewichtete Aufnahmen mitgefertigt werden, da unterschiedlich alte Läsionen typisch sind (Lee et al. 2003, Sener et al. 2002).

Die zerebralen Parenchymläsionen bei der Vaskulitis sind unspezifisch und lassen viele Differenzialdiagnosen wie multiple Sklerose, Leukenzephalopathie bei Stoffwechselerkrankungen oder Tumoren wie Lymphome zu. Verwechslungen mit der posterioren Leukenzephalopathie oder einer Rasmussen-Enzephalitis werden beschrieben (Derry et al. 2002, Wijdicks et al. 2003).

Die MRT ist hilfreich für die Wahl des Biopsieortes und für das Monitoring unter der Behandlung. Die MR-Angiographie kann aufgrund mangelnder Auflösung zur Diagnostik nicht beitragen. Bei Läsionen größerer Gefäße kann die MRA das typische Bild einer Vaskulitis mit segmentalen Stenosen und Gefäßabbrüchen zeigen. Die Katheter-Angiographie lieferte in einer kleinen retrospektiven Studie keine zusätzlichen diagnostischen Hinweise auf das Vorliegen einer möglichen ZNS-Vaskulitis, wenn die MR-Angiographie mehr als zwei Stenosen in unterschiedlichen Gefäßterritorien zeigte (Demaerel et al. 2004).

Biopsie: Die kombinierte leptomeningeale und parenchymatöse Biopsie zeigt bei gewissenhafter Indikationsstellung und Wahl des Biopsieortes eine Treffsicherheit von etwa 75%. Auch wenn die Biopsie nicht in jedem Fall mit hochgradigem Verdacht auf zerebrale Vaskulitis (T2-Hyperintensitäten in der MRT, Kaliberunregelmäßigkeiten in der Angiographie) die Diagnose klärt und falsch negative Resultate vorkommen (Sensitivität 75–90%; Duna u. Calabrese 1995, Chu et al. 1998, Alrawi et al. 1999), ist die Biopsie als Goldstandard anzusehen.

Die Biopsie sollte möglichst aus KM-aufnehmenden Läsionen erfolgen. Muss „blind“ biopsiert werden, wird der Frontal- oder Temporalpol der nichtdominanten Hemisphäre über einen neurochirurgisch aufwendigeren Zugang als hochfrontal empfohlen, ggf. über ein erweitertes Bohrloch (Parisi u. Moore 1994). Wenn möglich sollten bei der Biopsie Leptomeninx, Kortex und subkortikales Gewebe entnommen werden. Dies gelingt besser mittels offener Biopsie, obwohl nach Mitteilung einzelner Autoren die stereotaktische Entnahme der offenen Biopsie möglicherweise gleichwertig ist (Alrawi et al. 1999). Auch bei korrekter Entnahmetechnik verbleibt eine relativ hohe Rate an falsch negativen Befunden bei der Biopsie (25%). Im Schrifttum wurden richtungweisende Befunde bei 28 von 38 Kranken gefunden, wobei typischerweise leptomeningeale Gefäße segmental betroffen sind. Es findet sich eine fibrinoide Nekrose mit Fragmentation der Elastika und entzündlichen Zellinfiltraten; Granulome kommen häufig vor, sind jedoch nicht obligat vorhanden. In konsekutiven Serien akademischer Zentren, in denen unter Verdacht auf eine IAN biopsiert wurde, fand sich bei bis zu 50% eine andere Diagnose. Es sollte immer der Versuch eines Erregernachweises aus dem Gewebe gemacht werden. Die Morbidität der Biopsie ist mit ca. 3,3% sicher niedriger als die einer längerfristigen immunsuppressiven Therapie mit Cyclophosphamid. Die Hirnbiopsie bietet die Möglichkeit nicht nur der Diagnosesicherung einer Vaskulitis, sondern auch des Ausschlusses von anderen Diagnosen (z. B. von MS, Sarkoidose, zerebraler Amyloidangiopathie, anderer nicht entzündlicher Mikroangiopathien, der intravaskulären Lymphomatose). Die klinische Diagnose der isolierten ZNS-Vaskulitis unter Einsatz von MRT und konventioneller Angiographie, aber ohne Biopsie, führt zu häufigen Fehldiagnosen (Berlit 2004): In einer klinischen Serie von 77 Patienten bestätigte die Histologie eine vermutete ZNS-Vaskulitis nur in 17% der Fälle.

Therapie: Grundsätzlich sollte bei der Verdachtsdiagnose einer IAN die „blinde“ Behandlung mit Kortikosteroiden oder gar Immunsuppressiva vermieden werden. Die publizierten (empirischen) Kriterien (Tabelle 2) verlangen zur Einleitung einer immunsuppressiven Therapie zumindest den histopathologischen Ausschluss einer anderen Erkrankung. Sowohl das klinische als auch das neuroradiologische und liquorchemische Bild können imitiert werden durch infektiöse Erkrankungen, z. B. die Endokarditis mit rezidivierenden septischen Embolien oder erregerbedingte Vaskulitiden. In diesen Fällen kann die „blinde Behandlung“ zum Tod des Patienten führen. Vor Einleitung der Behandlung ist deshalb die Hirnbiopsie klinischer Standard.

In einer retrospektiven Studie an 25 Kranken mit vermuteter ZNS-Vaskulitis und nichtdiagnostischer Biospie zeigten 6 von 10 immunsuppressiv behandelte und 8 von 15 unbehandelte Patienten eine günstige 1-Jahres-Prognose (Alreshaid u. Powers 2003). Die Studie erlaubt aufgrund methodischer Einschränkungen keine generellen Rückschlüsse über den Nutzen einer immunsuppressiven Therapie bei negativer Biopsie. Die Entscheidung muss im Einzelfall von der Dynamik des Krankheitsgeschehens abhängig gemacht werden.

Die Therapie der Wahl besteht aus der kombinierten Gabe von Kortikosteroiden (1 mg/kg KG Prednisolon-Äquivalent täglich) und Cyclophosphamid (CYC; beginnend mit 2 mg/kg KG täglich nach Maßgabe der Neutrophilenzahl) (B). Da bei der IAN eine Autoimmunpathogenese vermutet wird, orientiert sich die immunsuppressive Behandlungsstrategie an dem Vorgehen bei systemischen Immunvaskulitiden mit schweren Organmanifestationen (siehe unten). Analog zur Entwicklung weniger toxischer Therapieschemata bei diesen Erkrankungen kann zu Beginn eine CYC-Pulstherapie kombiniert mit Kortikosteroiden versucht und erst bei Versagen dieser Therapie eine orale Dauertherapie mit CYC eingeleitet werden (B). Bei alleiniger Steroidtherapie soll die Erfolgsquote geringer bzw. die Rezidivrate höher sein. Die notwendige Behandlungsdauer ist aufgrund der kleinen Fallzahlen unklar. Moore (1989) beschreibt im eigenen Kollektiv eine Rezidivrate von 30% bei einer Behandlungsdauer von 6 Monaten nach klinischer Remission sowie von unter 10% bei Behandlung über 1 Jahr. Das Behandlungsmonitoring erfolgt klinisch und mittels MRT, ggf. auch mittels Liquor und DSA. Allerdings können die angiographischen Veränderungen der IAN irreversibel sein.

Ob es die von Calabrese et al. (1993) ins Spiel gebrachte Variante der „benign angiopathy“ tatsächlich gibt, ist umstritten (Woolfenden et al. 1998). Bei dieser Variante könnte eine Kortikoid-Monotherapie ausreichend sein.

Systemische Vaskulitiden

Die systemischen Vaskulitiden werden in der Regel nach der Größe der betroffenen Gefäße, nach histologischen Charakteristika und nach Befunden von pathogenetischer Bedeutung klassifiziert (Tabellen 3 und 4). Die Mehrzahl aller systemischen Vaskulitiden betrifft die kleinen Gefäße (Arteriolen, Kapillaren, Venolen), man spricht von Small-vessel-Vaskulitiden. Hierbei können Autoantikörper gegen das Zytoplasma neutrophiler Leukozyten (ANCA) nachweisbar sein. Nach dem Muster in der Immunfluoreszenz werden c-ANCA und p-ANCA unterschieden; im ELISA sollte insbesondere bei p-ANCA die Antigenspezifität nachgewiesen werden, da nur Antikörpern gegen Myeloperoxidase (MPO) gesicherte immundiagnostische Bedeutung zukommt.

Zu den ANCA-positiven Small-vessel-Vaskulitiden zählen das Churg-Strauss-Syndrom und die Wegener-Granulomatose, welche beide mit Granulomen einhergehen. Bei der mikroskopischen Form der Panarteriitis nodosa fehlen Granulome – dieses Krankheitsbild zeigt in der Regel keine neurologische Beteiligung. Zu den ANCA-negativen Small-vessel-Vaskulitiden zählen das Behçet-Syndrom, welches schwerpunktmäßig die Venolen betrifft, und das Schoenlein-Henoch-Syndrom.

Sekundäre Vaskulitiden kommen bei Kollagenosen vor, insbesondere dem systemischen Lupus erythematodes und dem Sjögren-Syndrom. Bei beiden Krankheitsbildern sind die neurologischen Begleitsymptome häufiger durch Autoantikörper oder Embolien bedingt (Berlit 2002).

Differenzialdiagnostisch ist stets an parainfektiöse Vaskulitiden (Assoziation mit VZV, HIV, Hepatitis), drogen- bzw. medikamentenassoziierte Vaskulitiden und Vaskulitiden bei lymphoproliferativen/malignen Erkrankungen zu denken.

Systematische Therapiestudien liegen nur für die systemischen Immunvaskulitiden vor. Ein Befall des ZNS wurde dabei in der Regel nicht spezifisch berücksichtigt, allenfalls als prognostisch ungünstiger Faktor neben anderen Organmanifestationen im Rahmen der Schweregradeinschätzung.

Riesenzellarteriitiden

Die Arteriitis cranialis (temporalis) wird in einer eigenen Leitlinie abgehandelt (siehe dort). Wesentlich seltener als die Arteriitis temporalis ist die zweite Spielart der Riesenzellarteriitis, die Takayasu-Arteriitis.

Klinik

Frauen erkranken häufiger als Männer (F:M = 8:2), erste Symptome typischerweise vor dem 40. Lebensjahr. Betroffen sind die großen vom Aortenbogen abgehenden Gefäße (A. subclavia beidseits, Truncus brachiocephalicus und A. carotis communis links). Der Befall der A. subclavia beidseits führt zu nicht tastbaren Radialispulsen (pulseless disease) und zu nicht messbarem Blutdruck an den oberen Extremitäten. Die in der Regel gleichzeitig bestehende arterielle Hypertonie lässt sich indirekt an der Linksherzverbreiterung und am Fundus hypertonicus erkennen. Während in asiatischen Ländern die Takayasu-Arteriitis eine der häufigsten Ursachen des renovaskulären Hochdrucks ist, ist das Krankheitsbild bei uns selten.

Diagnostik

Die MRT hat sich in letzter Zeit als wertvoll in der Beurteilung der Wandbeschaffenheit der Aorta, ihrer Abgänge und anderer großer Arterien erwiesen; die MR-Angiographie kann bei der Bestimmung der Krankheitsausdehnung die in der Vergangenheit als Goldstandard geltende konventionelle Katheterangiographie häufig ersetzen. Bei korrigierenden gefäßchirurgischen Eingriffen sollte Arterienwand zur Biopsie entnommen werden, da hier oft eine laborchemisch nicht erkennbare Vaskulitis nachweisbar ist, die dann die Indikation zur weiteren immunsuppressiven Therapie mit Kortikosteroiden, eventuell in Kombination mit Methotrexat (Hoffman et al. 1994) oder Cyclophosphamid (Shelhamer et al. 1985), darstellt (B).

ACR-Kriterien für die Klassifizierung der Takayasu-Arteriitis:

	Patient bei Erstmanifestation der Krankheit < 40 Jahre,
	Claudicatio der Extremitäten,
	verminderter Brachialarterienpuls,
	Blutdruckdifferenz >10 mm Hg zwischen beiden Armen,
	Geräusch über der A. subclavia oder Aorta,
	Auffälligkeiten bei der Arteriographie.

Bei 3 dieser 6 Kriterien: Sensitivität 90,5%, Spezifität 97,8%.

Panarteriitis nodosa (PAN)

Systemische Immunkomplex-Vaskulitis mit Hauterscheinungen (Livedo reticularis, schmerzhafte Knoten), Nierenbeteiligung (vaskuläre Nephropathie), gastrointestinalen und neurologischen Symptomen. Segmentale und sektorale nekrotisierende Entzündung kleiner und mittelgroßer Arterien-Arteriolen, Venolen oder Kapillaren sind nicht beteiligt. Abgegrenzt werden die mikroskopische Polyangiitis, eine ANCA-assoziierte Small-vessel-Vaskulitis und die „klassische“ PAN (Jennette et al. 1994, Watts et al. 1996). Neurologische Symptome treten vor allem bei der klassischen Form auf. In einem abnehmenden Teil der Fälle ist die PAN assoziiert mit einer Hepatitis. Die Diagnose stützt sich auf die Hinweise auf eine systemische Entzündung, eine Nierenbeteiligung (nicht Glomerulonephritis) und den histologischen Nachweis der Vaskulitis.

Klinik

In etwa 75% der Fälle subakute schmerzhafte und mit deutlichen Paresen einhergehende Mononeuritis multiplex (vgl. die entsprechende Leitlinie). Typischerweise bestehen in diesem Stadium gleichzeitig Symptome der systemischen Erkrankung mit Gewichtsabnahme, Myalgien, Abgeschlagenheit und subfebrilen Temperaturen (Tabelle 5). In 20% der Fälle Beteiligung des zentralen Nervensystems. Zu den ZNS-Symptomen zählen die variable Kombination von Kopfschmerzen (34%), Retinopathie (32%) und Enzephalopathie (23%). Fokale Symptome wie Hemiparesen, Epilepsien und Hirnnervenausfälle sind mit jeweils bis zu 10% seltener. Vereinzelt findet sich eine spinale Beteiligung.

Diagnostik

Laborchemisch finden sich eine Beschleunigung der BSG, eine CRP-Erhöhung, ein Komplementverbrauch (C3 und C4 niedrig) und zirkulierende Immunkomplexe, selten p-ANCA. Bei 40% ist die HBV-Serologie positiv, seltener liegen eine Hepatitis C oder HIV-Infektion zugrunde (Vassilopoulos u. Calabrese 2002). Das angiographische Bild der Vaskulitis zeigt sich im Bereich der Nierengefäße und ggf. der hirnversorgenden Gefäße. Angiographische Befunde (Niere, Darmtrakt, ZNS) können die Diagnose stützen, aber nicht beweisen. Die Diagnose muss histologisch gesichert werden (Niere, Haut, Nerv-Muskel).

ACR-Kriterien für die Klassifikation der Polyarteriitis nodosa

	Gewichtsverlust > 4 kg seit Krankheitsbeginn,
	Livedo reticularis,
	unerklärter Hodenschmerz oder Schwellung,
	Myalgie, Schweregefühl in den Beinen,
	Mononeuritis oder Polyneuropathie,
	diastolische Blutdruckerhöhung > 90 mm Hg,
	Serum-Kreatininerhöhung > 1,5 mg/dl,
	Hepatitis-B-Virusnachweis im Serum,
	pathologisches Arteriogramm (Aneurysmata, Verschlüsse),
	typische Histologie.

Bei 3 dieser 10 Kriterien: Sensitivität 82,2%, Spezifität 86,6%.

Therapie

Die Therapie berücksichtigt einerseits, ob eine idiopathische oder eine infektassoziierte PAN vorliegt, andererseits die Krankheitsaktivität. Bei den meisten Therapiestudien wurden die mikroskopische Polyangiitis (MPA), oft auch das Churg-Strauss-Syndrom unter dem Begriff PAN subsumiert (Langford 2001).

Die Therapie der idiopathischen Form richtet sich deshalb nach dem Vorgehen bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden, obgleich dieses Vorgehen unter pathophysiologischen Überlegungen zweifelhaft ist. Schon früh wurde eine deutliche Verbesserung der Prognose mit einer Änderung der 5-Jahres-Überlebensrate von unter 15% auf 48–57% nach Einführung der Steroidtherapie beschrieben, mit weiterer Verbesserung durch die Kombination mit CYC. Die Verlaufsdaten von 278 Patienten mit PAN und CSS aus 4 prospektiven Studien der French Vasculitis Study Group aus den Jahren 1980–1993 (Gayraud et al. 2001) zeigen, dass initial Steroide und CYC kombiniert werden sollten (B). Die Patienten wurden nach Erkrankungsschwere mittels des Five Factor Score (FFS) und des Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) stratifiziert. Dabei geht eine ZNS-Beteiligung als prognostisch ungünstiger Faktor ein. Es zeigte sich in schwereren Fällen, nicht jedoch für die Gesamtpopulation, ein Überlebensvorteil für die initiale Kombinationstherapie. Kontrovers bleibt die Frage der intermittierenden parenteralen versus einer kontinuierlichen oralen CYC-Therapie. Die orale Gabe von Cyclophosphamid ist mit einer hohen Komplikationsrate (opportunistische Infektionen, Fertilitätsstörungen) verbunden und die kumulative Dosis von 45 g, ab der das Malignomrisiko deutlich zunimmt, wird im Unterschied zur monatlichen Pulstherapie (500–1000 mg/m2) schnell erreicht (Haubitz et al. 1998). Trotzdem scheint die Wirksamkeit der Pulstherapie geringer zu sein als die der oralen.

Zwei Studien, beide mit zu niedriger Fallzahl, fanden keine Unterschiede in der Effektivität der intermittierenden und der täglichen Gabe von CYC bei leichten Verläufen der PAN und CSS bzw. WG und MPA mit renaler Beteiligung (Haubitz et al. 1998). Demgegenüber fanden drei prospektive Studien bei WG eine erhöhte Rezidivrate unter intermittierender CYC-Therapie (Guillevin et al. 1997, Reinhold-Keller et al. 1994) (B). Nach wie vor ist CYC die einzige zytostatische Substanz mit prospektiven Daten zur Behandlung von PAN, MPA und CSS.

Bei den Hepatitis-B-assoziierten Fällen der PAN wurde gezeigt, dass eine Kombination antiviraler Substanzen und ein zurückhaltenderes Verfahren bei der Immunsuppression angezeigt sind (Guillevin et al. 1995), da unter immunsuppressiver Behandlung die Virusreplikation weiter läuft.

Empfehlungen: Therapie der Wahl zur Remissionsinduktion ist bei der idiopathischen Form die kombinierte Gabe von Kortikosteroiden (1 mg/kg Prednisolon pro Tag) und CYC, meist als orale Therapie nach dem modifizierten Fauci-Schema (2 mg/kg KG CYC pro Tag) (B). Die Steroidtherapie kann als i.v. Pulstherapie über 3 Tage mit je 1000 mg Prednisolon begonnen werden. Bei therapierefraktären Fällen können vorübergehend eine Erhöhung der CYC-Tagesdosis auf 4 mg/kg i.v. und/oder Plasmapheresen erforderlich sein (B). Nach Remission kommt in der Intervalltherapie auch die Gabe von Methotrexat, Azathioprin oder Ciclosporin A in Frage (B). Bei der Hepatitis-B-assoziierten PAN kann in langsam progredienten Fällen eine niedrig dosierte Steroidtherapie unterhalb der Cushing-Schwellen-Dosis versucht werden, kombiniert mit Virustatika (Interferon-alpha, eventuell kombiniert mit Vidarabin, Lamivudin, Famciclovir) (C).

Wegener-Granulomatose (WG), Churg-Strauss-Syndrom (CSS) und Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Diese Vaskulitiden sind assoziiert mit dem Vorkommen von antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA). Häufig findet sich dabei eine Nierenbeteiligung. Es existieren Überlappungen mit dem identischen Bild einer Glomerulonephritis.

Wegener-Granulomatose (WG)

Die Wegener-Granulomatose (WG) zeigt eine granulomatöse Entzündung des Respirationstrakts und nekrotisierende Entzündung kleiner und mittelgroßer Gefäße (auch Venen), häufig mit Ausbildung einer Glomerulonephritis. Der Nachweis von c-ANCA (PR3-ANCA) ist diagnostisch wegweisend.

Klinik

Inzidenz von 1:100000; Erstmanifestation in der 5. Lebensdekade, Männer sind häufiger als Frauen betroffen. Beteiligung des ZNS und PNS in 10% bzw. 30–50% der Fälle (de Groot et al. 2001, Nishino et al. 1993). Es lassen sich eine limitierte Form mit Befall nur der oberen Luftwege und die generalisierte WG mit Befall von oberen und unteren Luftwegen sowie Nieren unterscheiden. Bei der limitierten Form kommt es durch die destruierenden Granulome im HNO-Bereich und an der Schädelbasis zu vorwiegend druckbedingten Symptomen wie Ausfällen der Hirnnerven II, VI, VII, restriktive Okulomotorikstörung mit Exophthalmus sowie ggf. ein Diabetes insipidus oder eine sterile Meningitis. Diese Patienten haben häufig eine Sattelnase und ein rotes Auge (Episkleritis).

Wenn es im Verlauf zur systemischen Vaskulitis kommt, sind die Lungen und die Nieren in Form einer Glomerulonephritis mit oligurischem Nierenversagen betroffen. In dieser Phase ist das ZNS in Form von Ischämien, Blutungen, Enzephalopathie und Kopfschmerzen betroffen.

Diagnostik

Richtungweisend sind eine ausführliche Anamnese und eine interdisziplinäre klinische Diagnostik. Wichtige bildgebende Verfahren sind MRT der Nasennebenhöhlen und des ZNS, Röntgen und CT des Thorax. Laboruntersuchungen inklusive der Akutphasenproteine sind in der Frühphase oft nicht oder nur minimal verändert. Die Spezifität der c-ANCA/PR-3-Antikörper bei Kombination von Immunfluoreszenz und ELISA beträgt 95% für die aktive generalisierte WG. C-ANCA sind aber nur in ca. 50% der limitierten Wegener-Fälle (Metzler u. Reinhold-Keller 2000) nachweisbar. Die Diagnose wird durch die histologische Untersuchung eines Biopsats aus dem betroffenen Bereich gestellt, wobei im HNO-Bereich bis zu 3 Biopsien nötig werden können; die erste Biopsie ist nur in 30% der Fälle diagnostisch. Daneben können Biopsate auch aus Muskel, Haut, N. suralis oder Niere sinnvoll sein (Metzler u. Reinhold-Keller 2000).

ACR-Kriterien für die Klassifikation der Wegener Granulomatose:

	Entzündung in Nase oder Mund (ulzerierend/hämorrhagisch/purulent),
	Infiltration der Lunge im Rö-Thorax (Rundherde, Kavernen,„fixe“ Infiltrationen),
	nephritisches Urinsediment (Erythrozyturie (> 5 Erys/Gesichtsfeld), Ery-Zylinder),
	histologisch granulomatöse Entzündung (in der Gefäßwand, peri- und extravaskulär).

Bei 2 dieser 4 Kriterien: Sensitivität 88%, Spezifität 92%.

Therapie

Bei limitierter WG kann Cotrimoxazol (2 x 800 mg Sulfomethoxazol und 2 x 160 mg Trimethoprim) auch langfristig erfolgreich verabreicht werden (McRae u. Buchanan 1993, Valeriano-Marcet u. Spiera 1991) (B). Bei generalisierten und lokal destruierenden Verläufen ist die hochdosierte Behandlung mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid zur Remissionsinduktion indiziert (A). Dabei wird dem modifizierten Fauci-Schema mit täglicher Gabe von CYC (2 mg/kg KG) und Prednison (1 mg/kg KG) gegenüber der intermittierenden Bolusgabe der Vorzug gegeben. Bei foudroyanten Verläufen kann die Steroiddosis in Form einer Pulstherapie (3 x 1 g i.v.) und die CYC-Dosis auf 3–4 mg/kg KG erhöht werden (B). Die Mindesttherapiedauer beträgt 6–12 Monate, die Steroiddosis wird innerhalb von 3 Monaten unter die Cushing-Schwellen-Dosis gesenkt. Bei blanderen Formen ohne Nierenbeteiligung ist auch eine Monotherapie mit Methotrexat möglich (de Groot et al. 1998, Langford et al. 1999, Sneller et al. 1995, Stone et al. 1999). In der Regel kann nach 6 Monaten mit dem Fauci-Schema zumindest eine stabile Teilremission erreicht werden. Ob Cotrimoxazol in der Lage ist, Rezidive zu verhüten, wird kontrovers diskutiert (de Groot et al. 1996, Reinhold-Keller et al. 1996, Stegeman et al. 1996). Positive Erfahrungen zur Remissionserhaltung liegen mit Methotrexat (de Groot et al. 1998), Azathioprin sowie neuerdings Ciclosporin A und Leflunomid vor (B). Auch Mycophenolatmofetil scheint in der Erhaltungstherapie wirksam zu sein (Nowack et al. 1999).

Intravenöse hochdosierte Immunglobuline sind zur additiven Therapie bei WG mit persistierender Aktivität unter Standardtherapie erfolgreich eingesetzt worden (B) (Jayne et al. 2000). Bei der Therapie mit CYC ist besonders auf einen ausreichenden Blasenschutz (2–3 l Flüssigkeit pro Tag, Mesna dosisgleich mit CYC aufgeteilt auf 3 Dosen in 3 Einzeldosen) zu achten (B); bei der hochdosierten Therapie sollte eine Pneumocystis-carinii-Prophylaxe durchgeführt werden. Infektionen (46%) und eine hämorrhagische Zystitis (33%) sind die wichtigsten therapieassoziierten Komplikationen. Letztere ist eine Präkanzerose mit erhöhtem Risiko für Blasenkrebs (Talar-Williams et al. 1996). Vor Einführung der CYC-Therapie betrug die mediane Überlebenszeit der WG im Mittel 5 Monate (Fauci et al. 1983). Nach Einführung der Immunsuppression überlebten mehr als 80% im Median 6–8 Jahre (Hoffman et al. 1992). Eine lebenslange Überwachung der Patienten ist erforderlich. Rezidive treten bei 50–70% der Patienten innerhalb von 5 Jahren auf. ANCA-Titer sind bei Fehlen klinischer Symptome als Warnzeichen wertvoll, können jedoch nicht zur alleinigen Begründung für therapeutische Entscheidungen herangezogen werden (Girard et al. 2001).

Churg-Strauss-Syndrom (CSS)

Das Churg-Strauss-Syndrom (CSS; Synonym: allergische Angiitis oder allergische Granulomatose) ist definiert als nekrotisierende Vaskulitis kleiner bis mittelgroßer Gefäße (auch Venen) mit extravaskulärer granulomatöser Entzündung, besonders des Respirationstraktes.

Klinik

Klinisch ist das CSS mit einem allergischen Asthma bronchiale und einer Bluteosinophilie assoziiert. Bei bis zu 60% der Patienten sind p-ANCA (MPO-ANCA) nachweisbar. In der Vorgeschichte häufig allergische Diathese mit Rhinitis, asthmoider Bronchitis oder Asthma bronchiale. Zum Vollbild des CSS (Generalisationsstadium) gehört die Vaskulitis, die typischerweise mit Hypereosinophilie und extravaskulären Granulomen einhergeht. Röntgenologisch sichtbare wechselnde pulmonale Infiltrate (90%), kutane Eruptionen (70%), gastrointestinale Manifestationen (ca. 50%) und eine kardiale Beteiligung werden beschrieben. Das Nervensystem ist vor allem in Form der Mononeuritis multiplex betroffen (50%), gelegentlich mit Fazialisparese oder Hörverlust. Das ZNS ist in 20% der Fälle betroffen, wobei eine Enzephalopathie und ischämische Optikopathie häufiger sind als Hirninfarkte oder intrazerebrale Blutungen (Chang et al. 1993).

Diagnostik

Hilfreiche Laborbefunde sind allgemeine Entzündungsparameter, eine normochrome normozytäre Anämie, eine IgE-Erhöhung im Serum und der Nachweis von p-ANCA/c-ANCA bei 50%. Wichtig sind außerdem EKG, Röntgen-Thorax und eventuell bronchoalveoläre Lavage. Diagnostischer Goldstandard ist die Histologie, wobei der Muskel-Nerv-Biopsie neben der Biopsie aus Nasenschleimhaut, Haut und Lunge eine wichtige Rolle zukommt. Eine neurologische Beteiligung wird als schwere Organmanifestation angesehen.

ACR-Kriterien zur Klassifikation des Churg-Strauss-Syndroms:

	Asthma bronchiale,
	Eosinophilie (> 10% im Differenzialblutbild),
	Allergie,
	Mono-/Polyneuropathie,
	Lungeninfiltration (migratorisch, transitorisch),
	paranasale Sinusauffälligkeit,
	histologisch: Blutgefäß mit extravaskulärer Eosinophilenakkumulation.

Bei 4 dieser 7 Kriterien: Spezifität: 99%,Sensitivität: 85%.

Therapie

Aufgrund der kleinen Patientenzahlen fehlen bisher kontrollierte Studien. Ob CYC als Monotherapie, als intermittierende oder als Dauertherapie in Kombination mit Steroiden eingesetzt werden soll, wurde nicht vergleichend untersucht. Es wird zwischen Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie unterschieden. Initiale Therapie der Wahl bei schwereren Verläufen bei CSS ist die Gabe von Steroiden in Kombination mit CYC nach dem Fauci-Schema (B), wobei mit CYC bis zum Erreichen der Remission, mindestens aber drei Monate therapiert wird. Die Steroiddosis sollte innerhalb der ersten 3 Monate möglichst unter die Cushing-Schwelle gesenkt und anschließend beendet werden. Zur Remissionserhaltung müssen häufig niedrig dosierte orale Steroide in Monotherapie verwendet werden. Bei fehlendem Effekt der Kombination von Steroiden und CYC kann IFN-alpha versucht werden (C) (Tatsis et al. 1998).

Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Die Mikroskopische Polyangiitis (MPA) ist eine nekrotisierende nichtgranulomatöse Angiitis kleiner Gefäße ohne Immunkomplexablagerungen und häufig assoziiert mit nekrotisierender Glomerulonephritis und pulmonaler Kapillaritis (pulmorenales Syndrom). ANCA (meist p-ANCA/MPO-ANCA) finden sich bei 50–80% der Patienten. Eine neurologische Beteiligung ist sehr selten (Askari et al. 1999, Kono et al. 2000, Deshpande et al. 2000).

Behçet-Syndrom

Small-vessel-Vaskulitis der Venen; Assoziation mit zirkulierenden Immunkomplexen und dem Gewebsantigen HLA-B5. Die Ätiopathogenese ist unbekannt. Diskutiert werden infektiöse Trigger, autoimmunvermittelte Prozesse, prothrombotische Anomalien des Gerinnungssystems und eine genetische Prädisposition. Jährliche Inzidenz von 1 auf 500000 Einwohner in Deutschland; in der Türkei jedoch 300–500 auf 100000, so dass bei türkischen Mitbürgern an das Krankheitsbild gedacht werden muss. Männer sind doppelt so häufig und schwerer als Frauen betroffen. Hauptmanifestationsalter 20.-40. Lebensjahr.

Klinik und Diagnostik

Remittierende aphthöse Stomatitis mit oralen Ulzerationen, rezidivierende genitale Ulzerationen, Augenentzündungen und Hautveränderungen sind Leitsymptome. Die oralen Ulzerationen liegen lediglich bei 3% der Patienten nicht vor; sie treten typischerweise mindestens dreimal pro Jahr auf und heilen ohne Hinterlassung von Narben ab. Die genitalen Ulzerationen zeigen sich im Bereich von Skrotum oder Labien und hinterlassen Narben, nach denen im Intervall gesucht werden kann. Im Bereich der Augen anteriore oder posteriore Uveitis, Glaskörperinfiltrate oder retinale Vaskulitis. Zu den Hautveränderungen zählen das Erythema nodosum, Pseudofollikulitiden oder papulopustuläre Läsionen. Eine papulopustulöse nichtspezifische Reaktion 24–48 Stunden nach lokalem Nadelstich wird als positiver Pathergietest bezeichnet. Dabei ist die entstehende Pustel steril.

Grundsätzlich ist die Behçet-Krankheit eine Multisystemerkrankung vaskulitischer Genese, bei der neben Haut/Schleimhäuten und Augen die Gelenke (Mono- oder Oligoarthritis), der Magen-Darm-Trakt (Schleimhautulzerationen im Ileum oder Zoekum), die Lunge (Pulmonalarterienarteriitis) und die Aorta bzw. Extremitätengefäße (Thrombophlebitis, Arteriitis mit Entwicklung von Pseudoaneurysmen) betroffen sein können.

Diagnosekriterien des Behçet-Syndroms (International Study Group for Behçet's Disease 1990):

	rezidivierende orale Ulzerationen (aphthös oder herpetiform, mindestens 3 x in 12 Monaten),
	und 2 der folgenden klinischen Zeichen:
	rezidivierende genitale Ulzerationen,
	Augenläsionen (Uveitis, retinale Vaskulitis, Glaskörperinfiltration),
	positiver Pathergietest.

(Sensitivität 91%, Spezifität 96%)

Neuro-Behçet – Klinik und Diagnostik

Neurologische Beteiligung bei 10–40% aller Behçet-Patienten (Farah 1998, Akman-Demir et al. 1999, Kidd et al. 1999). Manifestation 5 Jahre nach Beginn der Schleimhaut-, Haut- und Augenmanifestationen in der 3. und 4. Lebensdekade. Nach dem Verteilungsmuster werden der parenchymatöse und der vaskuläre Neuro-Behçet unterschieden.

Obgleich eine Vaskulitis bei verschiedenen Läsionen (Haut, Genitale, Uveitis) das zentrale pathologische Merkmal darstellt (Ehrlich 1997) und eine Vaskulitis der Vasa vasorum als Korrelat der Beteiligung großer Gefäße gesichert ist (Yazici 2001), findet sich eine Vaskulitis im ZNS nicht regelmäßig. Beschrieben wurden auch eine mild ausgeprägte chronische lymphozytäre oder neutrophile Meningoenzephalitis und multifokale Nekrosen in Hirnstamm und Basalganglien (Kidd et al. 1999).

Motorische Ausfälle mit spastischen Zeichen und Hirnstammsymptomen sowie mentale Auffälligkeiten in Form von Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörung sind Leitsymptome des parenchymatösen Neuro-Behçet (80% aller Neuro-Behçet-Patienten). Der Symptombeginn ist in der Regel akut, der Verlauf schubförmig.

Die MRT zeigt typischerweise kontrastmittelaufnehmende ausgedehnte Läsionen, vorzugsweise in den Basalganglien oder im Hirnstamm und bis nach dienzephal reichend. Diese Läsionen halten sich nicht an Gefäßterritorien und führen im Verlauf zu einer Hirnstammatrophie (Al Kawi 1991, Banna 1991, Coban et al. 1999). Bei 10–20% ist das Rückenmark mit betroffen. Seltener sind eine aseptische Meningitis und Patienten mit rein psychopathologischen Auffälligkeiten. Im Liquor zeigt mindestens die Hälfte der Patienten eine Pleozytose und Eiweißvermehrung. Meist finden sich eine lymphozytäre, seltener eine gemischtzellige oder vorwiegend granulozytäre Pleozytose (0–485, median 30/µl) oder isolierte Eiweißerhöhungen. Während in 70% der Fälle ein pathologischer IgG-Index vorliegt, sind die oligoklonalen Banden oft nur vorübergehend positiv (Akman-Demir et al. 1999, Kidd et al. 1999).

Der vaskuläre Neuro-Behçet (20% der Gesamtgruppe) zeigt als Leitsymptom eine intrakranielle Hypertension. Sinusvenenthrombosen werden in der MR-Angiographie, Gewebsläsionen in der MRT dargestellt. Hirninfarkte bei Übergreifen der Entzündung auf die Arterien sind selten (Akman-Demir et al. 1999, Kidd et al. 1999). Beim vaskulären Behçet ist der Liquor bis auf einen erhöhten Öffnungsdruck meist normal.

Therapie

Es gibt für das Behçet-Syndrom keine evidenzbasierte Standardtherapie (Demiroglu et al. 2000, Kaklamani u. Kaklamanis 2001). Da die neurologische Beteiligung prognostisch ungünstig ist, erscheint ein aggressives Vorgehen gerechtfertigt. Die hoch dosierte Gabe von Kortikosteroiden, als intravenöse Pulstherapie (500–1000 mg Methylprednisolon) über 5–7 Tage, gilt im akuten Erkrankungsschub als Therapie der Wahl (B); ein orales Ausschleichen über 2–3 Monate soll frühen Rezidiven vorbeugen (B). Manche Patienten mit einem Neuro-Behçet benötigen eine Dauerintervalltherapie mit niedrig dosierten Kortikoiden. Typischerweise wird diese Behandlung kombiniert mit einem steroidsparenden Immunsuppressivum, wobei in kleineren Studien Azathioprin, Chlorambucil, Cyclophosphamid und Methotrexat alleine oder in Kombination versucht wurden (C). Die Behandlung mit Immunsuppressiva hat jedoch keinen sicheren Einfluss in der Prävention einer neurologischen Beteiligung auf die Verhütung von ZNS-Rezidiven oder eine Progression (Sakane et al. 1999, Siva 2000). Von einer Therapie mit Ciclosporin A, welches hohe Effektivität in der Behandlung okulärer Läsionen hat, wird in der Behandlung neurologischer Komplikationen abgeraten, da die darunter gelegentlich beobachteten ZNS-Nebenwirkungen nur schwer von den Symptomen der Grunderkrankung differenziert werden können. Ob Interferon-alpha alleine oder in Kombination mit Colchicin und Penicillin bei der ZNS-Beteiligung hilft, ist offen (Demiroglu et al. 2000). Das Gleiche gilt für die Behandlung mit Thalidomid, welche wirksam in der Behandlung mukokutaner Läsionen ist, aber nicht selten eine Polyneuropathie verursacht. Sinusthrombosen im Rahmen des Morbus Behçet werden antikoaguliert (B).

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Systemische Autoimmunerkrankung mit einer Inzidenz von ca. 7/100000 (Ruiz-Irastorza et al. 2001). In Mitteleuropa ist die Prävalenz mit 10–60 auf 100000 Einwohner und Jahr hoch, Frauen sind zehnmal häufiger als Männer betroffen, Hauptmanifestationsalter 15.-30. Lebensjahr. Gestörte Regulation der T- und B-Zell-Immunität, die zum Verlust der immunologischen Toleranz für nukleäre Autoantigene mit Bildung von Antikörpern führt und über die Perpetuierung dieses Prozesses eine zunehmende Ausweitung der Autoreaktivität gegenüber anderen Autoantigenen verursacht. Die multilokulären Organbeteiligungen sind bedingt durch eine thrombotische Vasopathie und direkte Antikörpereffekte; nur selten spielt eine immunkomplexvermittelte Vaskulitis pathogenetisch eine Rolle.

Klinik

Leitsymptome sind Haut- und Schleimhautveränderungen (Schmetterlingserythem im Gesicht, Photosensibilität), Arthritiden und Serositiden, die Nieren- und Muskelbeteiligung, pulmonale Symptome, die Karditis mit Klappenveränderungen und Koronaritis sowie die Leberbeteiligung. Neurologische Begleitsymptome sind die Enzephalopathie (60%), epileptische Anfälle (60%) und zerebrovaskuläre Syndrome (40%). Seltener sind Bewegungsstörungen wie choreatische Syndrome oder Ataxien (20%) bzw. Polyneuropathien und Hirnnervenneuropathien (20%). Myelopathien und die Beteiligung der neuromuskulären Synapse in Form der Myasthenien sind mit jeweils 10% selten. Der Verlauf ist chronisch progredient mit Schüben.

Neurologische Symptome beim SLE sind pathogenetisch sehr heterogen. Neben womöglich direkt antikörperassoziierten Symptomen (Psychose, Epilepsie, extrapyramidales Syndrom) kommt es auch zu indirekt antikörperbedingten Symptomen (zerebrale Ischämien bei Koagulopathie), vaskulopathisch bedingten Symptomen (Enzephalopathie, Migräne) und unspezifischen Begleitsymptomen (Depression, Angst, Affektlabilität, chronische Müdigkeit). Eine Enzephalopathie kann sekundär metabolisch bedingt sein. Hirninfarkte können bei Endokarditis, Libman-Sacks oder sonstigen Klappenveränderungen kardiogen embolische Manifestation sein. Eine immunkomplexvermittelte Vaskulitis ist sehr selten. Die entzündliche Vasopathie ist in der Regel angiographisch nicht nachweisbar – eine zerebrale DSA ist für die Diagnosestellung eines Neuro-SLE nicht hilfreich. Obwohl in einzelnen Studien eine höhere Treffsicherheit für Positronen-Emissionstomographie und SPECT beim SLE beschrieben wurde, reicht in der Regel für die Abklärung eines Patienten mit SLE die MRT in Verbindung mit Liquordiagnostik aus. Problematisch ist die geringe Spezifität der nuklearmedizinischen Methoden bei Fehlen eines Goldstandards (Sibbitt et al. 1999, Govoni et al. 2004).

Schließlich müssen in der Differenzialdiagnose stets Medikamentennebenwirkungen bedacht werden: So können hochdosierte Kortikosteroide zu psychopathologischen Auffälligkeiten führen, eine Chloroquindauertherapie kann eine Polyneuropathie bedingen. Eine Klassifikation der neuropsychiatrischen Manifestationen des SLE liegt vor (Ad Hoc Committee on Neuropsychiatric Lupus Nomenclature 1999).

Diagnostik

In über 95% der Fälle liegen antinukleäre Antikörper vor. Die spezifischeren Doppelstrang-DNA-Antikörper sind bei 80% vorhanden. Histonantikörper weisen auf einen medikamentös induzierten Lupus hin. Weitere Autoantikörper können mit bestimmten Organmanifestationen assoziiert sein (ribosomale P-Antikörper – Psychose; Jo-1-Antikörper – Polymyositis; Zellmembran-Antikörper – Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie; Neuronen-Antikörper – Epilepsie, Enzephalopathie). Dabei gilt für die etwas krankheitsspezifischeren Autoantikörper, dass sie sehr wenig sensitiv sind. Andererseits sind Antikörper wie die ANA häufig in der Allgemeinbevölkerung unspezifisch erhöht, so auch beispielsweise bei der Multiplen Sklerose. Dies bedeutet, dass aus einem isolierten Laborbefund eine Verdachtsdiagnose nicht gestellt werden kann, andererseits nach Autoantikörpern unter Berücksichtigung des klinischen Bildes stets gezielt gesucht werden sollte. Ein sekundäres Antiphospholipid-Syndrom liegt bei ca. 25% aller SLE-Fälle vor.

Therapie

Durch die medizinische Versorgung und Therapie hat sich die Prognose des SLE dramatisch verbessert (Übersicht bei Ruiz-Irastorza et al. 2001). Todesursachen sind Infektionen und Thrombosen, im Frühstadium meist resultierend aus der Krankheitsaktivität, später aus der Arteriosklerose als Folgeerkrankung. Prognostisch ungünstige Faktoren sind renale Erkrankung, Thrombozytopenie, sehr aktive Erkrankung zu Beginn und Lungenbeteiligung.

Die Therapie neurologischer Komplikationen des systemischen Lupus erythematodes macht den kombinierten Einsatz von Kortikosteroiden und Immunsuppressiva (B) erforderlich (Morton u. Powell 2001, Mosca et al. 2001). Da kontrollierte Studien dazu nicht verfügbar sind, wird üblicherweise analog zur immunsuppressiven Therapie renaler Komplikationen verfahren. Steroide werden in Form einer Pulstherapie mit je 1 g Methylprednisolon über 3 Tage mit anschließendem Ausschleichen gegeben (Quisimorio 1997) (B). Trotz des Versuchs Steroide einzusparen benötigen viele Patienten hohe kumulative Dosen. Die Auswahl des Immunsuppressivums wird nach dem Schweregrad der Organbeteiligung getroffen. CYC gilt als effektivste Substanz zur Behandlung neuropsychiatrischer Manifestationen (B) (Ortmann u. Klippel 2000). Der kombinierte Einsatz von CYC und Steroiden ist dem alleinigen längerfristigen Einsatz von Steroiden bei der Remissionsinduktion der Lupus-Nephritis auch langfristig überlegen (B) (Gourley et al. 1996, Illei et al. 2001, Takada et al. 2001). Speziell für die Lupus-Nephritis hat sich die intermittierende i.v. Gabe von CYC bewährt. Häufig werden monatliche Dosen über 6 Monate verabreicht, dann das Intervall verlängert und über mindestens 1 Jahr nach Erzielen einer Remission weiterbehandelt. Je nach Aktivität können die anfänglichen Intervalle kürzer gewählt werden. Die Dosis orientiert sich an der Neutrophilenzahl im Nadir. Meist werden zusätzlich Steroide (z. B. 1 x 1 g Methylprednisolon i.v. anlässlich der CYC-Gabe) verabreicht.

Azathioprin, das am besten zur Behandlung renaler Manifestationen nach Remissionsinduktion mit CYC untersucht ist (D’Cruz et al. 1997, Chan et al. 1999, Mok et al. 2002), reduziert die Schubrate und hat einen guten Langzeiteffekt, ist aber zur Remissionsinduktion nicht geeignet (B). Zu Mycophenolatmofetil liegen Daten einer randomisierten kontrollierten Studie an 42 Patienten vor (C). Darin wurde die Substanz mit oralem CYC, jeweils kombiniert mit Steroiden bei Lupus-Nephritis, verglichen. Beide Kombinationen erzielten gleich häufig Remissionen. Mycophenolatmofetil war weniger toxisch (Chan et al. 2000). Darüber hinaus wurde in einer randomisierten Studie nachgewiesen, dass die Rate an Patienten, die bei Lupus-Nephritis ein Nierenversagen entwickelten oder im Untersuchungszeitraum verstarben, unter der Mycophenolatmofetil-Behandlung nach 6 Zyklen CYC-Stoßtherapie signifikant geringer war als unter Cyclophosphamid- und Azathioprin-Therapie bzw. Fortsetzung der Cyclophosphamid-Stoßtherapie über 6 Zyklen hinaus (Contreras et al. 2004).

Auch zum Ciclosporin A wurden erste kleinere prospektive Untersuchungen vorgelegt. Hauptindikation sind Nephritis und ein aktiver, sonst therapierefraktärer Lupus. Die verwendeten Dosen sind mit 5 mg/kg KG pro Tag relativ niedrig. Die Erfahrungen mit Immunglobulinen sind heterogen; kontrollierte Studien fehlen; es wurden auch Exazerbationen beobachtet (C). Wenn keine neurologischen Manifestationen vorliegen, wird gerne Chloroquin gegeben, das einen steroidsparenden Effekt hat. Der Effekt des zur Behandlung von Manifestationen an Haut und Bewegungsapparat verwendeten Methotrexat auf neurologische Manifestationen ist nicht untersucht worden. Die Behandlung des sekundären Antiphospholipid-Syndroms erfolgt zusätzlich zur immunsuppressiven Therapie des SLE mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (B); sind in der Vorgeschichte Thrombosen oder ein Abort aufgetreten, wird eine orale Antikoagulation empfohlen (B) (Ruiz-Irastorza et al. 2001).

Sjögren-Syndrom (SS)

Die Erkrankung kann als primäres SS oder als sekundäres SS in Assoziation mit rheumatoider Arthritis oder anderen Kollagenosen auftreten. Frauen sind häufiger betroffen (F:M = 9:1).

Klinik

Leitsymptome sind die Sicca-Symptomatik der Augen (Xerophthalmie) und des Mundes (Xerostomie). Neurologische Symptome gibt es bei 30%, am häufigsten distal symmetrische, vorwiegend sensible PNP mit autonomen Symptomen (Adie-Pupillen, orthostatische Dysregulation), die bioptisch mit perivaskulären oder vaskulitischen Infiltraten einhergeht. Sehr charakteristisch ist die ataktische sensible Neuronopathie (Ganglionitis) mit Pseudoathetose, Gangataxie und Dysästhesien. Häufig Beteiligung der Hirnnerven, insbesondere Nn. trigeminus, facialis und statoacusticus. Seltener Enzephalopathie mit multifokalen ZNS-Symptomen und Epilepsie.

Diagnostik

Die Keratokonjunctivitis sicca lässt sich bei der Spaltlampenuntersuchung mit Fluoreszin oder mittels Schirmer-Test nachweisen. Entzündliche Zellinfiltrate finden sich in der Feinnadelbiopsie aus den Speicheldrüsen. Neben positiven ANA finden sich die spezifischeren Anti-Ro-Autoantikörper (SSA – positiv in 97% der Fälle) bzw. Anti-La-Autoantikörper (SSB – in 78% der Fälle).

Die MRT-Veränderungen des SS können denen der Multiplen Sklerose ähneln. Da auch eine Pleozytose und positive oligoklonale Banden im Liquor nachweisbar sein können, ist die Differenzialdiagnose im Einzelfall schwierig. Der Liquor zeigt oft eine leichtgradige lymphomonozytäre Pleozytose, Eiweißerhöhung sowie oligoklonale Banden. Diese sind jedoch im Unterschied zur Multiplen Sklerose nicht nur im IgG-Bereich, sondern auch im IgA- und IgM-Band nachweisbar.

Therapie

Die Behandlung erfolgt kombiniert mit Prednisolon und Azathioprin (B).

Sonstige ZNS-Vaskulitiden und Vaskulopathien

Die retinocochleozerebrale Vaskulopathie (Susac-Syndrom) ist eine seltene Erkrankung bei jungen Frauen. Neben einer kochleären Schwerhörigkeit und den Verschlüssen von Netzhautgefäßen zeigen die Patienten mentale Auffälligkeiten, Kleinhirn- oder spastische Zeichen. Hirnbiopsien in 5 Fällen erbrachten keine Entzündungszeichen. Im Liquor oft Eiweißerhöhung bei nur leichter Pleozytose; im MRT sind Balkenläsionen beschrieben. Therapeutisch werden ASS und Kortikoide empfohlen. Die Prognose ist günstig.

Zum Cogan-Syndrom gehören eine interstitielle Keratitis, Hörstörungen bis zur Ertaubung, Vertigo und neurologische Symptome. Eine Mononeuritis multiplex, Enzephalitis-Episoden und Myelopathien wurden beschrieben. Allgemeine Entzündungszeichen zeigen nur 10% der Patienten. Eine Liquorpleozytose besteht bei 25%. Kortikoide gelten als Therapie der Wahl (B).

Bei der Eales-Krankheit handelt es sich um eine retinale Angiitis; selten kommt eine meningoenzephalitische oder myelopathische Beteiligung vor.

Ob ZNS-Manifestationen bei Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn Ausdruck einer vaskulitischen Beteiligung sind, ist umstritten. Differenzialdiagnostisch ist an thrombembolische Komplikationen zu denken. Eine Kortikoidtherapie wird empfohlen (B).

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Expertengruppe

Prof. Dr. Peter Berlit, Neurologie, Alfried Krupp Krankenhaus Essen

PD Dr. Arthur Melms, Neurologische Universitätsklinik Tübingen

Prof. Dr. Günther Seidel, Neurologische Universitätsklinik Lübeck

Dr. Andreas Steinbrecher, Neurologische Universitätsklinik Regensburg

Federführend: Prof. Dr. Peter Berlit, Neurologie, Alfried Krupp Krankenhaus, 45117 Essen, Tel.: 0201–4342527

e-mail: peter.berlit@krupp-krankenhaus.de

Literatur

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Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann von der DGN jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Die Autoren und die DGN appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten der DGN mitzuteilen.

Geschützte Warennamen und Warenzeichen werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.