Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Myasthenia gravis

Die Myasthenia gravis (MG) und die anderen myasthenen Syndrome beruhen auf einer Störung der neuromuskulären Erregungsübertragung (Tabelle 1). Die häufigste Form der autoimmunen MG wird durch Autoantikörper (Auto-Ak) gegen den nikotinischen Azetylcholinrezeptor (AChR) an der neuromuskulären Synapse hervorgerufen. Bei einer Variante, der „seronegativen“ Myasthenia gravis, finden sich bei einem Teil Auto-Ak gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase, MuSK. Bezüglich des Lambert-Eaton-Syndroms sei auf die Leitlinie „Paraneoplastische Syndrome“ verwiesen.

Klassifikation und Epidemiologie

Das Kardinalsymptom der Myasthenia gravis ist eine abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur. Die Symptome sind belastungsabhängig, schmerzlos, betreffen funktionell verbundene Muskelgruppen verschiedener Körperregionen, nehmen im Tagesverlauf zu und bessern sich nach Ruhepausen. Die MG kommt in allen Altersgruppen vor und wird zunehmend häufiger im höheren Alter diagnostiziert. Die Inzidenz bewegt sich zwischen 0,25–2,0 pro 100000 Einwohner, die Prävalenz variiert zwischen 3 und über10 pro 100000. Rund 10–14% sind Kinder im Alter unter 16 Jahren.

Eine pragmatische Unterteilung unterscheidet die okuläre Myasthenie, die generalisierte Myasthenie leichter/mittlerer/schwerer Ausprägung und die paraneoplastische Myasthenie beim Vorhandensein eines Thymoms. Die okuläre Myasthenie betrifft lediglich die äußeren Augenmuskeln einschließlich des M. levator palpebrae und äußert sich mit einer Ptose und Doppelbildern. Die Doppelbilder können transient sein, im Tagesverlauf fluktuieren und folgen keinem neurogenen Muster. Konjugierte Blickparesen sprechen gegen eine Myasthenie. Im Simpson-Test (prolongierter Blick nach oben über eine Minute) lassen sich latente Störungen aufdecken und bestehende Symptome verstärken. Okuläre Symptome sind oft Initialsymptome einer später generalisierten MG. Bei 10–20% der Patienten bleibt die Schwäche stets auf die Augenmuskeln beschränkt. Bei den anderen entwickelt sich meist innerhalb von zwei Jahren eine generalisierte Myasthenie. Dabei sind Patienten mit einer Beteiligung der Schlund- und Atemmuskulatur stärker gefährdet, eine kritische Verschlechterung im Sinn einer myasthenen Krise zu erleiden.

Die amerikanische Myasthenia-gravis-Gesellschaft, MGFA, hat eine Modifikation der ursprünglich von Osserman 1958 entworfenen Klassifikation der Myasthenia gravis vorgeschlagen, um Patienten mit gleichartigen klinischen Charakteristika in Kohorten zu kategorisieren. Diese Klassifikation dient nicht der Messung des klinischen Behandlungserfolgs und des aktuellen Status, sondern folgt dem maximalen klinischen Schweregrad (Tabelle 2).

Myasthene Krise

Die myasthene Krise ist eine lebensbedrohliche Exazerbation der MG mit respiratorischer Insuffizienz und Aspiration. Häufigste Ursachen sind Infektionen und Medikamenteneinnahmefehler wie die unkritische oder abrupte Beendigung einer Immunsuppression. Gefährdet sind insbesondere Patienten mit instabilen bulbären und respiratorischen Symptomen (Vitalkapazität < 1000 ml) und multimorbide Patienten im höheren Lebensalter. Ohne intensivmedizinische Therapie (siehe Tabelle 8) hat die myasthene Krise eine hohe Mortalität, die auch unter den heutigen intensivmedizinischen Verhältnissen immer noch 4–13% beträgt (Thomas et al. 1997).

Neonatale Myasthenie

Autoantikörper der IgG-Klasse passieren die Plazentaschranke, gelangen in den kindlichen Blutkreislauf und können unabhängig vom klinischen Zustand und Antikörperstatus der Myasthenie der Mutter eine neonatale Myasthenie hervorrufen (Häufigkeit etwa 1:12 Neugeborene myasthener Mütter). Auch beim Stillen werden Autoantikörper über die Muttermilch übertragen, weshalb vom Bruststillen abgeraten wird. Bei adäquater Akuttherapie (Pyridostigmin oral, per Nasensonde oder parenteral) ist die Prognose sehr gut. Die Symptome klingen meist innerhalb weniger Wochen ab. AChR-AK sind nach mehr als 3 Monaten nicht mehr nachweisbar. Mit einer späteren Myasthenie beim Kind muss nicht gerechnet werden. Extrem selten ist ein neonatales Syndrom, gekennzeichnet durch intrauterine Hypomobilität des Fetus, multiple Gelenkversteifungen, Todgeburt oder Abort, das als autoimmun vermittelte Variante der Arthrogryposis multiplex congenita durch Autoantikörper gegen fetale AchR hervorgerufen wird.

Medikamente, die eine Myasthenia gravis verschlechtern können

Die neuromuskuläre Synapse hat bei Erkrankungen wie der Myasthenia gravis und dem Lambert-Eaton-Syndrom einen reduzierten Sicherheitsfaktor der Neurotransmission. Dies bedeutet eine geringere Toleranz gegenüber allen Medikamenten, die direkt oder indirekt die Funktion der dort befindlichen Ionenkanäle oder der Azetylcholinesterase beeinflussen. Viele Substanzklassen können mit der Neurotransmission interferieren, dabei eine Myasthenia gravis verschlechtern oder eine latente Störung demaskieren. Konsequenterweise sollte beim Beginn einer Behandlung mit neuen Medikamenten auf Veränderungen der Myasthenie geachtet werden. Die wichtigsten Substanzen und Stoffgruppen sind in Tabelle 3 genannt. Praktische Bedeutung hat die stark erhöhte Empfindlichkeit gegenüber muskelrelaxierenden Substanzen vom Curare-Typ, Benzodiazepinen und Strukturverwandten und einigen Antibiotika (Aminoglykoside, Gyrase-Hemmer, Makrolide und Ketolide).

Im Zweifelsfall muss eine Abwägung zwischen vitalen Therapieindikationen und einer potenziellen Verschlechterung der Myasthenie erfolgen.

D-Penicillamin und Chloroquin werden als Basistherapeutika in der Rheumatologie verwendet und können selbst eine autoimmune AChR-AK-positive MG auslösen, die nach Absetzen reversibel ist (etwa 1% aller Myastheniepatienten). D-Penicillamin und Chloroquin sollen bei Myastheniepatienten nicht eingesetzt werden.

Diagnostik

Die Diagnose einer Myasthenia gravis bereitet bei typischen anamnestischen Hinweisen und klinischen Symptomen keine besonderen Schwierigkeiten. Bei ungewöhnlicher Präsentation ist stets eine umfassende Diagnostik zur Sicherung der Diagnose erforderlich.

Notwendig

Für die sichere Durchführung wird folgendes Vorgehen empfohlen (schriftliche Aufklärung über Indikation und typische Nebenwirkungen):

Alternative zum Tensilon-Test: Besonders bei älteren Patienten und in der ambulanten Situation hat sich der orale Pyridostigmin-Test mit 30–60 mg Mestinon oder Kalymin bewährt. Falls nach 45–60 Minuten eine eindeutige Besserung sichtbar wird, ist er als positiver pharmakologischer Test verwertbar. Der Patient verbleibt aus Sicherheitsgründen (s.o. bei Tensilon-Test) während der Wartezeit in der Ambulanz oder Praxis.

Im Einzelfall erforderlich

Pathophysiologie

Autoimmunpathogenese: Ursache der autoimmunen Myasthenia gravis ist ein Verlust von Azetylcholin-Rezeptoren (AChRn) an der motorischen Endplatte durch Autoantikörper (AK). Unterschreitet die AChRn-Dichte ein kritisches Maß, kann das Endplattenpotenzial nicht mehr regelmäßig die kritische Schwelle zur Depolarisation der Muskelmembran erreichen. Die pathogene Bedeutung der Autoantikörper gegen AChR wurde durch passive Transferversuche bewiesen, nachdem Immunglobulin G von Myastheniepatienten bei Versuchstieren myasthene Symptome auslöste (Toyka et al. 1975). Autoantikörper gegen AChR lassen sich bei > 90% mit einer generalisierten Myasthenie, bei einer okulären MG dagegen nur in etwa 50% der Fälle nachweisen. Bei etwa 10% der Patienten mit einer generalisierten Myasthenia gravis sind keine Autoantikörper gegen AChR nachweisbar. Bei dieser „seronegativen“ Myasthenie finden sich in 40–50% der Fälle Autoantikörper gegen eine muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase, MuSK. MuSK-AK interferieren mit der agrininduzierten Clusterbildung von AChR an der Endplatte (Hoch et al. 2001), wobei die Pathogenese noch nicht völlig geklärt ist. Diese MuSK-AK-positive MG weist häufiger einen bulbopharyngealen Schwerpunkt und weniger okuläre Symptome auf.

Die MG manifestiert sich bei prädisponierten Personen, die bestimmte immungenetische Merkmale tragen, oder als paraneoplastisches Syndrom bei einem Thymom. Einzelne Fälle einer MG wurden im Rahmen einer Graft-versus-Host-Disease nach Knochenmarktransplantation beobachtet.

Thymus und Myasthenie: Der Thymus weist bei der überwiegenden Mehrzahl der MG-Patienten pathologische Veränderungen auf und scheint eine zentrale Rolle bei der Initiierung der Autoimmunpathogenese zu spielen (Übersicht bei Hohlfeld u. Wekerle 1999). Bis zu 70% der Patienten zeigen im Thymus eine Thymitis (lymphofollikuläre Hyperplasie) mit Keimzentren als Ausdruck eines aktiven immunologischen Prozesses. Bei 10–15% tritt eine MG (alle Stadien) als paraneoplastisches Syndrom bei einem Thymom auf. Unter den thymomassoziierten paraneoplastischen Syndromen ist die MG mit 60% am häufigsten. Thymome sind eine heterogene Gruppe lymphoepithelialer Tumore. Die neue WHO-Klassifikation und die Assoziation mit der MG sind in Tabelle 10 zusammengestellt. Nahezu alle Patienten mit einem MG-assoziierten Thymom haben positive AChR-AK. Titin-AK (MGT-30) sind bei Patienten unter 60 Jahren häufig mit einem Thymom assoziiert (Voltz et al. 1997).

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der Myasthenia gravis sind in Tabelle 5 zusammengestellt.

Therapie

Zum Problem des Off-Label-Use: Nur wenige Pharmaka, die in der Praxis seit vielen Jahren mit Erfolg eingesetzt werden, sind für die Therapie der MG zugelassen. Damit entsteht die Situation des „Off-Label“-Einsatzes, was besondere Aufmerksamkeit erfordert, aber nicht dazu führen darf, einem Patienten eine wissenschaftlich gesicherte wirksame Therapie vorzuenthalten. In der Praxis empfiehlt es sich, die Aufklärung über die Indikation und typische Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente schriftlich festzuhalten. Der „Off-label“-Einsatz kann damit begründet werden, dass die MG eine schwerwiegende chronische, die Lebensqualität auf Dauer beeinträchtigende Erkrankung mit potenziell lebensbedrohlichen Exazerbationen ist, dass die hier im Folgenden genannten Therapieoptionen in wissenschaftlichen Studien in ihrer Wirksamkeit geprüft wurden, es dazu keine Therapiealternative gibt und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, mit den eingesetzten Präparaten einen Behandlungserfolg zu erzielen (nach Diener 2002).

Systematische Bewertungen der Therapie bei der Myasthenia gravis der Cochrane Library (http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/mainindex.htm) liegen vor für den Einsatz von Immunglobulinen (Gajdos, Chevret, Toyka, Cochrane Review 2002), der Plasmapherese (Gajdos, Chevret, Toyka, Cochrane Review 2002), Glukokortikosteroide (Schneider-Gold, Gajdos, Toyka, Hohlfeld, Cochrane Review 2005) und Immunsuppressiva (Hart, Satashivam, Sharshar, Cochrane Protokoll 2005).

Symptomatische Therapie

Die Behandlung mit Cholinesterase-Inhibitoren (Pyridostigmin/Mestinon, Neostigmin/Prostigmin, Ambenonium/Mytelase) stellt die wichtigste symptomatische Therapiemaßnahme dar (

). Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist durch elektrophysiologische Untersuchungen belegt. Die enterale Resorption dieser Medikamente ist gering und individuell sehr variabel. Zu den Äquivalenzdosen bei oraler und parenteraler Applikation sei auf Tabelle 6 verwiesen.

Neostigmin (Prostigmin) war die erste Substanz, die klinisch eingesetzt wurde (Walker 1934) und auch parenteral bei Schluckstörungen gegeben werden konnte. Die Mitführung einer Ampulle Prostigmin zur Notfallbehandlung wird heute von den Patienten kaum mehr praktiziert. Tabletten sind außer Handel. Manche Patienten mit pharyngealen Symptomen profitieren von einer topischen Applikation mittels Nasenspray (Sghirlanzoni et al. 1992).

Pyridostigmin-Bromid (Mestinon, Mestinon retard, Kalymin) ist heute das Medikament der Wahl für die orale Langzeitbehandlung. Pyridostigmin hat weniger (muskarinerge) unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und wirkt länger als Prostigmin. Cholinerge Überdosierungserscheinungen sind bei Dosierungen unter 300 mg/d in der Regel nicht zu erwarten. Die dabei möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW; Tabelle 7) sollen nicht mit dem Terminus der cholinergen Krise belegt werden. Unter i.v. Gabe kann es dagegen rasch zu Verschleimung, Bronchospasmus und dem Bild einer cholinergen Krise kommen (schwere Muskelschwäche mit cholinergen Intoxikationszeichen: abdominelle, epigastrische Krämpfe, Harndrang, Hypersalivation, Schwitzen, AV-Block, Miosis, Tabelle 7). Die parenterale Behandlung (kurzzeitig maximale Dosis 24 mg/d) erfordert immer eine besondere Überwachung auf einer Intensivstation.

Ambenonium-Chlorid (Mytelase) ist eine Substanz, die keine große Verbreitung gefunden hat und bei Bedarf über den Arzneimittelimport bezogen werden muss. Die Substanz hat weniger muskarinerge unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) als Pyridostigmin, aber häufiger zentralnervöse Nebenwirkungen. Bei Bromunverträglichkeit ist Ambenonium eine Alternative zu Pyridostigmin.

Edrophonium-Chlorid (Tensilon) wird wegen seiner kurzen Wirkungszeit nur zu diagnostischen Zwecken eingesetzt.

Immunsuppression

Der Nutzen einer Immunsuppression bei einer generalisierten Myasthenie ist allgemein akzeptiert, allerdings formal nicht für alle verwendeten Immunsuppressiva durch größere randomisierte Studien mit Klasse-1-Evidenz belegbar. Patienten mit einer zunächst rein okulären Myasthenie entwickeln unter Immunsuppression selten eine Progression zu einer generalisierten Myasthenie (Sommer et al. 1997, Kupersmith et al. 2003; Klasse-3-Evidenz). Studiengestützte Empfehlungen und prognostische Parameter zur Beendigung einer Immunsuppression existieren nicht. Nach einer mehrjährigen stabilen Remission kann ein protrahierter Auslassversuch unternommen werden. Das abrupte Absetzen der Immunsuppression in einem unzureichend stabilisierten Zustand kann zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis zu einer myasthenen Krise führen. In vielen Fällen muss die Immunsuppression lebenslang beibehalten werden. Mit zunehmender Dauer einer Immunsuppression können schwerwiegende therapieassoziierte Begleiterkrankungen auftreten. Die Überwachung und Anpassung dieser Therapie soll in Abstimmung mit einer Spezialambulanz erfolgen. Die Kontraindikationen bei Kinderwunsch und Schwangerschaft sind zu beachten. Wenn aus zwingenden klinischen Gründen davon abweichende Einzelfallentscheidungen getroffen werden, wird empfohlen, diese Aufklärung schriftlich zu dokumentieren.

Glukokortikosteroide (GKS; Prednison, Prednisolon, z. B. Decortin, Decortin H): GKS sind die am häufigsten eingesetzten Substanzen und haben eine hohe Ansprechrate von 70–80%, oft innerhalb weniger Wochen (manchmal innerhalb 1 Woche, im Mittel innerhalb von 3 Monaten; Pascuzzi et al. 1984, Johns 1987) (

). GKS werden selten als Monotherapie, meist in Kombination mit einem weiteren Immunsuppressivum, am häufigsten mit Azathioprin gegeben, um GKS einzusparen. In der Praxis werden zwei unterschiedliche Dosierungsstrategien verfolgt:

Nebenwirkungen einer Therapie mit GKS nehmen mit der Dauer und der kumulativen Dosis zu. Bei einer Therapiedauer von voraussichtlich länger als 6 Monaten und einer Dosis von > 7,5 mg Prednison-Äquivalent sollte jeder Patient eine Prophylaxe mit Kalzium 1000–1500 mg/d und Vitamin D 400–800 IE/d erhalten. Bei postmenopausalen Frauen sind Biphosphonate (Risedronat, Etidronat) zur Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose zugelassen. Die Datenlage zur Verhinderung von Frakturen bei Männern unter glukokortikoidinduzierter Osteoporose ist noch nicht ausreichend. Zum aktuellen Stand der Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose sei auf einen Algorithmus des Dachverbands Osteologie verwiesen <http://www.dv-osteologie.org/> Die beste Prophylaxe gegen diese NW ist die Begrenzung der Behandlungsdauer und Verzicht auf höher dosierte Langzeittherapie.

Azathioprin (Imurek, Zytrim, Azathioprin-ratiopharm u. a.): Azathioprin ist in der Myastheniebehandlung neben den GKS das am häufigsten eingesetzte Immunsuppressivum (Mertens et al. 1969, retrospektive Studie; Mantegazza et al. 1988, Bromberg et al. 1997) (

). Azathioprin ist seit 2004 für die Behandlung der Myasthenie zugelassen. Die Tagesdosierung beträgt initial 2–3 mg/kg KG, in der Langzeitanwendung bei stabilem Verlauf etwa 2,5 mg/kg KG mit der Möglichkeit, in langsamen Schritten auf etwa 1 mg/kg KG zu reduzieren. Wegen des langsamen Wirkungseintritts ist der Therapieerfolg nicht vor 3–6 Monaten zu erwarten. Bei etwa 80% kommt es unter Azathioprin zu einem Anstieg des mittleren korpuskulären Volumens (MCV) der Erythrozyten, was bei Respondern häufiger und stärker als bei Non-Respondern zu beobachten ist. Azathioprin hilft GKS in der Langzeittherapie einzusparen (

), was insbesondere bei älteren Patienten vorteilhaft ist (Slesak et al. 1998, Evoli et al. 2000). Die Kombinationstherapie ist effektiver. Es werden längere Remissionen und weniger Nebenwirkungen beobachtet (Palace et al. 1998; kontrollierte, doppelt-blinde randomisierte Studie; Klasse-1-Evidenz;). Bei 10–20% erreicht man mit Azathioprin auch in Kombination mit Glukokortikosteroiden keine befriedigende Stabilisierung, so dass andere Immunsuppressiva eingesetzt werden (Therapieeskalation). Beim abrupten Absetzen von Azathioprin kann es zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis zur myasthenen Krise kommen (Hohlfeld et al. 1985).

Azathioprin wird über die Xanthinoxidase zu Harnsäure abgebaut oder durch die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) methyliert. Beachtet werden muss die Medikamenteninteraktion mit Allopurinol (hemmt u.a die Xanthinoxidase und damit auch den Abbau von Azathioprin): Azathioprin darf dann nur mit 25% der Standarddosierung (d. h. 0,5–0,75 mg/kg KG) eingenommen werden, um myelotoxische Nebenwirkungen zu vermeiden. Alternativ zu Allopurinol kann das Uricosuricum Benzbromaron versucht werden. Bei einer unerwartet starken Myelosuppression unter Azathioprin sollte eine Bestimmung der TPMT-Aktivität oder des TPMT-Genotyps erfolgen. Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität (Häufigkeit 1:300) können nicht mit Azathioprin behandelt werden. Ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen scheint bei einer Behandlungsdauer von weniger als 10 Jahren nicht vorzuliegen (Confavreux et al. 1996, Fall-Kontroll-Studie bei MS-Patienten). Bei Myastheniepatienten wurden unter Azathioprin-Therapie nur selten Lymphome und fatale opportunistische Infektionen beobachtet (Hohlfeld et al. 1988, Herrlinger et al. 2000).

Ciclosporin A (CSA; Sandimmun, Sandimmun optoral): CSA wurde in einer placebokontrollierten Studie der Klasse-1-Evidenz geprüft (

) (Tindall et al. 1987, 1993). Gegenüber der ursprünglichen Studie (CSA-Monotherapie, Dosierung 6 mg/kg KG) setzt man heute in Kombination zur Einsparung von GKS eine geringere Dosierung ein (initial 3–4 mg/kg KG, nachfolgend 2–2,5 mg/kg KG). Die Behandlung kann durch Spiegelbestimmungen überwacht werden. Im Vergleich zu Azathioprin ist der klinische Wirkungseintritt rascher und meist innerhalb von 4–6 Wochen erkennbar. CSA hat ein breites Spektrum unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW), die meist dosisabhängig sind, wobei neben opportunistischen Infektionen, Myelosuppression und gastrointestinalen Symptomen die Nephrotoxizität (Kreatinin-Clearance vor Therapiebeginn bestimmen) und arterielle Hypertonie besonders beachtet werden muss. Neurologisch bemerkenswerte UAW sind Tremor, Kopfschmerzen, erhöhte Krampfbereitschaft und die seltene reversible posteriore Leukenzephalopathie (typischer MRT-Befund).

Mycophenolat-Mofetil (MMF, CellCept): MMF ist wie Azathioprin ein Antimetabolit und hemmt über die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) die de-novo-Purin-Synthese, die in Lymphozyten im Gegensatz zu anderen Zellen speziell von diesem Enzym abhängt. MMF hat gegenüber Azathioprin pharmakologische Vorteile: Es besteht keine Interaktion mit Allopurinol, der Metabolismus ist unabhängig von der TMPT und MMF hat eine geringere Hepatotoxizität. Wichtigste Nebenwirkungen sind Diarrhö und hämolytische Anämie. MMF ist eine Option beim Versagen von Azathioprin. Therapierefraktäre Patienten zeigten in mehreren kleinen Kohortenstudien (u. a. Ciafaloni et al. 2001; Klasse-2-Evidenz) eine klinische Besserung mit steroidsparendem Effekt (

). Die Zeit bis zum Wirkeintritt betrug 2 Wochen bis 4 Monate. Die Dosierung beträgt 1500–2000 mg/d und kann nach Spiegelbestimmung angepasst werden.

Cyclophosphamid ist eine alkylierende Substanz und ein Zytostatikum, das bei einer sehr schwer verlaufenden Myasthenie nach Versagen der Standardtherapie eingesetzt werden kann. Es liegen positive Erfahrungen und Studien mit verschiedenen Therapieschemata vor (

Orale Therapie, initial 2 mg/kg KG (Perez et al. 1981, Niakan et al. 1986) ( ).
Cyclophosphamid-Puls-Therapie 500 mg/m2 alle 4 Wochen bis zur Stabilisierung; Begleitmedikation Uromitexan, Cholinesterase-Inhibitoren, Steroide (prospektive randomisierte, doppelt-blinde Studie; De Feo et al. 2002; Klasse-1-Evidenz) ( ); analog zu anderen schwer verlaufenden Autoimmunerkrankungen: 750 mg/m2 alle 3–4 Wochen.
Myeloablative Therapie (50 mg/kg KG an 4 Tagen) ggf. mit nachfolgender Gabe von G-CSF (Drachman et al. 2003, Gladstone et al. 2004); kleine Fallstudien, Klasse-3-Evidenz. Nur bei Therapieresistenz auch von Mehrfachtherapie.

Dokumentiert werden sollte die kumulative Dosis und Dauer der Therapie wegen des steigenden Risikos von Fertilitätsstörungen und Spätfolgen inklusive Malignomen (ca. 1%). Bei gegebener Indikation können in Einzelfällen analog der Therapie der Wegener-Granulomatose hohe kumulative Dosisbereiche um 50–70 g erreicht werden.

Methotrexat: Systematische Untersuchungen bei der Myasthenie liegen nicht vor. Es kann als Medikament der Reserve entsprechend dem Einsatz bei der rheumatoiden Arthritis im Dosisbereich zwischen 7,5–25 mg oral/i.v./i.m. einmal pro Woche verabreicht werden. Ziel der Therapie ist es, Steroide einzusparen und die Remission zu erhalten.

Weitere Therapieoptionen in Einzelfällen

Kleine offene Studien berichteten Behandlungserfolge mit Tacrolimus/FK 506 (Prograf, 3–5 mg/d) bei therapierefraktärer MG (Evoli et al. 2002, Konishi et al. 2005). Tacrolimus wurde in Japan entwickelt und ist dort zur Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen.

Es existieren mehrere Einzelfallberichte über die erfolgreiche Anwendung von Rituximab (MabThera), einem monolonalen CD20-Antikörper zur Depletion von B-Lymphozyten bei Patienten mit schwerer therapierefraktärer MG (Zaja et al. 2000, Wylam et al. 2003, Garja et al. 2004; Melms et al. unveröffentlicht) in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Remissionserhaltung.

Die folgenden Maßnahmen sind indiziert bei instabiler klinischer Symptomatik, zur Abwendung einer drohenden krisenartigen Verschlechterung, in der myasthenen Krise (Tabelle 8) und in besonderen Situationen wie einer instabilen Myasthenie während der Schwangerschaft und in einzelnen Fällen bei therapierefraktären, schwer beeinträchtigenden und behindernden Symptomen.

IVIG werden mit 0,4 g/kg KG an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht (Imbach et al 1981), alternativ 1 g/kg KG an 2 Tagen (Bain et al. 1996). IVIG sind ortsunabhängig, rasch verfügbar und ohne technischen Aufwand zu applizieren. IVIG verkürzten in der myasthenen Krise die Zeit der Beatmungspflichtigkeit und erwiesen sich dabei gleich effektiv wie die Plasmapherese (

) (Gajdos et al. 1997, Gajdos et al. 2002). Die klinische Ansprechrate mehrerer offener Studien beträgt zusammengenommen 80%. IVIG können neben Steroiden bei einer MG im Kindes- und Jugendalter zum Einsatz kommen, wenn Immunsuppressiva vermieden werden sollen, oder bei einer Exazerbation während der Schwangerschaft, wenn Glukokortikosteroide nicht ausreichen und eine Plasmapherese zu riskant erscheint. Einzelne Patienten mit therapierefraktären Behinderungen scheinen im Intervall von IVIG zu profitieren (Howard 1998). Nach Expertenmeinung (C) erscheinen IVIG bei Versagen oder unzureichender Wirkung einer Immunsuppression in Einzelfällen sinnvoll (Stangel u. Gold 2004). Eine adjuvante Erhaltungstherapie kann aufgrund fehlender Evidenz nicht empfohlen werden (

) (Wolfe et al. 2002).

Die Standardplasmapherese entfernt unselektiv die nichtkorpuskulären Bestandteile aus dem zirkulierenden Blut. Die Plasmapherese erfordert zwei großvolumige periphere oder besondere zentrale Venenkatheder (Shaldon). Das Verfahren ist personalintensiv und wird praktisch von nephrologischen (Plasmaseparation) oder hämatologischen Gruppen (Plasmazentrifugation) auf intensivmedizinischen Abteilungen betrieben. Die Plasmapherese wird mit Erfolg seit 1976 bei der Myasthenia gravis eingesetzt (

) (Pinching et al. 1976, Dau et al. 1977, Samtleben et al. 1980). Die Indikation besteht in der myasthenen Krise und bei anderen therapierefraktären Situationen zur Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hoch dosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie. Es werden typischerweise 6–8 Behandlungen (jeden 2. Tag) durchgeführt, bis eine klinische Stabilisierung erreicht ist. Ohne begleitende Immunsuppression ist die klinische Wirkung nur vorübergehend (Newsom-Davis et al. 1978). Nach jeder Behandlung ist eine Substitution mit Humanalbumin oder Frischplasma (FFP) notwendig. Die vorübergehende Depletion von Gerinnungsfaktoren muss bei einer Antikoagulation bedacht werden. Ältere multimorbide Patienten mit Herzerkrankungen sind durch die Volumenbelastung gefährdet. Studienergebnisse zur Beeinflussung des Langzeitverlaufs einer Myasthenie durch Plasmapherese gegenüber der Immunsuppression fehlen (Gajdos et al. 2002).

Die Immunadsorption wird heute vielfach anstelle der klassischen Plasmapherese durchgeführt und bei der Myasthenie als gleich wirksam betrachtet (Yeh u. Chiu 2000). Die logistischen und technischen Voraussetzungen entsprechen denen der Plasmapherese. Bei diesem Verfahren werden selektiv Immunglobuline der IgG-Subklassen entfernt (Tryptophan-Polyvinyl-Gelmatrix: Heininger et al. 1985, und Protein-A-Sepharose: Grob et al. 1995) (

). Vorteile der Immunadsorption sind die fehlende Notwendigkeit zur Substitution von Plasmaproteinen, die fehlende Störung der Gerinnungsverhältnisse und die geringeren Volumenschwankungen. Eine Thromboseprophylaxe darf nicht ausgesetzt werden.

Die Thymektomie als Bestandteil des Therapiekonzepts der MG beruht auf klinischen Beobachtungen und immunpathogenetischen Argumenten. Kontrollierte Studien zur Effizienz der Thymektomie im Vergleich zur heute üblichen Immunsuppression existieren nicht. Die Thymektomie stellt daher für Patienten mit einer generalisierten Myasthenie ohne Thymom eine Therapieoption dar, die nach einer Metaanalyse eine Klasse-2-Evidenz erreicht (Gronseth u. Barohn 2000). Die Thymektomie ist stets ein elektiver Eingriff und hat bei stabilen klinischen Verhältnissen, d. h. in der Regel nach einer wirksamen Vorbehandlung mit GKS oder anderen Maßnahmen, eine sehr geringe perioperative Mortalität (< 1%). Der Erfolg einer Thymektomie tritt meist verzögert ein und ist retrospektiv oft erst nach mehreren Jahren erkennbar. Hieraus ergibt sich die weiterhin offene Frage der kausalen Bedeutung der Thymektomie.

Patienten im Alter von 15–50 Jahren scheinen am deutlichsten von der Thymektomie zu profitieren, insbesondere wenn diese früh, innerhalb von 1–2 Jahren nach Sicherung der Diagnose, durchgeführt wird. Diese Altersgrenzen zur Thymektomie sind willkürlich und werden von manchen Experten zwischen 5–60 Jahren angesetzt.
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–14 Jahren mit einer AChR-AK-positiven MG sollte die Thymektomie erst nach unbefriedigendem Ansprechen auf Cholinesterase-Inhibitoren und Steroide und bei deutlicher Symptomatik nach Operationsvorbereitung durch Plasmapherese/IVIG in Betracht gezogen werden, da nachteilige Wirkungen einer sehr frühen Thymektomie auf das Immunsystem nicht auszuschließen sind.
Bei Patienten mit einer rein okulären Myasthenie und hohen AChR-AK wird die Thymektomie von einzelnen Experten als Option betrachtet, wenn die Symptome auf die medikamentöse Therapie unzureichend ansprechen (Schumm et al. 1985, Roberts et al. 2001).
Patienten mit einer „seronegativen“ Myasthenia gravis (SNMG) ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Azetylcholin-Rezeptoren, aber mit positiven Autoantikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase, MuSK, scheinen nicht von einer Thymektomie zu profitieren. Thymome sind bei der SNMG ungewöhnlich (Lauriola et al. 2005, Leite et al. 2005). Angesichts der aktuellen Datenlage ist man bei einer SNMG bezüglich der Thymektomie zurückhaltend.

Beim Nachweis eines Thymoms besteht unabhängig von der Ausprägung der MG eine Operationsindikation. Ältere und multimorbide Patienten können palliativ strahlentherapiert werden, insbesondere wenn eine geringe Tumorausbreitung und eine langsame Progredienz vorliegen. Nach der Studie von Ströbel et al. (2004) sind Tumordignität (Tabelle 9) und das intraoperative Tumorstaging (Masaoka et al. 1981; Tabelle 10) die wichtigsten Prognosemarker.

Thymome im Stadium I und II mit Klassifikation nach WHO-Typ A, AB und B1 haben ein geringes Rezidivrisiko, so dass man nach chirurgisch vollständiger Resektion (RO) abwarten kann. Thymome im Stadium II und WHO-Typ B2 und B3 sowie alle Stadien III und IV müssen auf dem Boden eines interdisziplinären Konzepts behandelt werden. Bisheriger Standard ist die Strahlentherapie. In jüngerer Zeit hat die adjuvante Chemotherapie bei lokal-invasiven Thymomen gewisse Bedeutung bekommen (Phase-II-Studien: ADOC: Doxorubicin, Vincristin, Cisplatin, Cylophosphamid; Ansprechrate bis 90%, medianes Überleben 1,3 Jahre, Fornasiero et al. 1991; PAC: Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid; Ansprechrate 50%, medianes Überleben 3,2 Jahre; Loehrer et al. 1994; aktuelle Studiendaten bei Giaccone 2005).

Standardzugang ist die transsternale Thorakotomie mit Entfernung des gesamten Thymus und retrosternalen Fettgewebes. Angestrebt wird die „maximale“ Thymektomie (Jaretzki et al. 1988). Minimalinvasive Eingriffe (Novellini et al. 1994, Sabbagh et al. 1995, Yim et al. 1995, Rückert et al. 1999) sind nur an wenigen Zentren gut etabliert. Die Diskussion um den Stellenwert der thorakoskopischen Thymektomie ist unter den Thoraxchirurgen noch nicht abgeschlossen, so dass dieses Verfahren bei nichtneoplastischen Thymusveränderungen zwar als Option, aber noch nicht als neuer Therapiestandard gelten kann. Bei einem Thymom wird aus Gründen der radikalen Tumorentfernung eine Sternotomie durchgeführt.

Ambulant/stationär

Patienten mit geringen Residualsymptomen und stabilisierter generalisierter Myasthenia gravis

Patienten mit instabilen, insbesondere bulbären und respiratorischen Symptomen einer generalisierten Myasthenia gravis.

Abhängig vom klinischen Schweregrad und der Möglichkeit einer kritischen Verschlechterung bei Beginn einer Therapie mit Kortikosteroiden und zur Einleitung einer Erstbehandlung mit Immunsuppressiva.

Zur präoperativen Vorbereitung und Stabilisierung respiratorischer und bulbärer Symptome mittels Plasmaseparationen, Immunadsorptionen oder IVIG-Behandlungen abhängig von der Symptomausprägung stationär, bei guter Verträglichkeit auch ambulant.

Bei drohender oder manifester myasthener Krise, progredienten generalisierten Symptomen oder instabilen respiratorischen Symptomen jeder Ausprägung Aufnahme auf einer Intensivstation mit kontinuierlichem Monitoring und zügiger Durchführung der notwendigen intensivmedizinischen Maßnahmen.

Expertengruppe

R. Gold, Institut für Multiple-Sklerose-Forschung des Bereichs Humanmedizin der Universität Göttingen und der Gemeinnützigen Hertie-Stiftung, Abt. Experimentelle und Klinische Neuroimmunologie der Universität Göttingen

R. Hohlfeld, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München

A. Melms, Zentrum für Neurologie, Abt. Allgemeine Neurologie und Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Universität Tübingen

F. Schumm, Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Christophsbad, Göppingen

K. V. Toyka, Neurologische Klinik, Bayerische Julius-Maximilians-Universität Würzburg

Federführend: Prof. Dr. A. Melms, Zentrum für Neurologie, Abt. Allgemeine Neurologie und Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Universität Tübingen,

Adressen von Selbsthilfeorganisationen

Deutsche Myasthenie Gesellschaft e.V., Langemarckstraße 106, 28199 Bremen, Tel. 0421/59 20 60, Fax 50 82 26, www.dmg-online.de

Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V., Im Moos 4, 79112 Freiburg i. Br., Tel. 07665/94 47–0, Fax 94 47–20, http://www.dgm.org.

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Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
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