Was gibt es Neues?

	Die EORTC-Studie 26981–22981/NCIC CE.3 zur begleitenden und adjuvanten Chemotherapie mit Temozolomid, zusätzlich zur Strahlentherapie als Primärtherapie des Glioblastoms, weist eine Erhöhung der medianen Überlebenszeit von 12,1 auf 14,6 Monate und der 2-Jahres-Überlebensrate von 10% auf 26% nach (Stupp et al. 2005).
	Die EORTC-Studie 26981–22981/NCIC CE.3 belegt, dass vor allem Patienten mit Glioblastomen, die eine Methylierung des O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Gens aufweisen, von der zusätzlichen Chemotherapie mit Temozolomid profitieren (Hegi et al. 2005).
	Die RTOG-Studie 94–02 belegt im Vergleich zu alleiniger Strahlentherapie anaplastischer oligodendroglialer Tumoren eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, nicht jedoch der Gesamtüberlebenszeit, wenn die PCV-Chemotherapie der Strahlentherapie direkt vorgeschaltet wird (sequenzielle Chemotherapie).
	In der RTOG-Studie 94–02 ist die mediane Überlebenszeit bei Verlust genetischen Materials auf den Chromosomen 1p und 19q deutlich höher als bei Fehlen dieses Verlusts (p < 0,001).
	Die interstitielle Chemotherapie mit BCNU-Waffeln (Gliadel) zusätzlich zur Strahlentherapie zeigt bei malignen Gliomen einen Anstieg der medianen Überlebenszeit von 11,6 auf 13,9 Monate, allerdings nur in der intention-to-treat-Gruppe, nicht für histologisch gesicherte Glioblastome, und beeinflusst das mediane progressionsfreie Überleben nicht (Westphal et al. 2003).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Früherkennung und Prävention besitzen bei Gliomen keinen relevanten Stellenwert (B).
	Bei hereditären Tumorsyndromen sollte eine humangenetische Beratung erfolgen und ggf. eine molekulargenetische Diagnostik empfohlen werden (B).
	Diagnostische Methode der Wahl bei Verdacht auf ein Gliom ist die MRT ohne und mit Kontrastmittel (A).
	Nur in sehr seltenen Ausnahmen sollte auf die histologische Diagnosesicherung verzichtet werden (A).
	Histologische Diagnosen sollten sich an der aktuellen WHO-Klassifikation orientieren (A).
	Molekulare Marker sollten (noch) nicht zur Entscheidung über Strahlen- und Chemotherapie herangezogen werden (B).
	Die Vermeidung neuer permanenter neurologischer Defizite hat bei der Operationsplanung Vorrang gegenüber der operativen Radikalität (B).
	Die Ganzhirnbestrahlung ist in der Therapie umschriebener Gliome obsolet (A).
	Bioptisch/operativ gesicherte diffuse Astrozytome (WHO-Grad II), die klinisch bis auf zerebralorganische Anfälle asymptomatisch sind, werden beobachtet (wait-and-see), insbesondere bei jüngeren Patienten (< 40 Jahre) (C).
	Klinisch-symptomatische, radiologisch-zirkumskripte WHO-Grad-II-Astrozytome an operativ gut zugänglicher Stelle sollten mikrochirurgisch reseziert werden (C).
	Klinisch-symptomatische oder progrediente WHO-Grad-II-Astrozytome werden bestrahlt, wenn chirurgische Optionen mit einem hohen Risiko neurologischer Morbidität verbunden sind (B).
	Im Rezidiv eines WHO-Grad-II-Astrozytome sollte die Reoperation erwogen und in der Regel (falls noch nicht erfolgt) die Strahlentherapie angeschlossen werden (B).
	Im Rezidiv eines WHO-Grad-II-Astrozytome nach Strahlentherapie soll auf individueller Basis die Indikation zur Chemotherapie geprüft werden (B).
	Oligoastrozytome des WHO-Grads II werden analog zu den Strategien bei Oligodendrogliomen des WHO-Grads II behandelt (C).
	Da oligodendrogliale Tumoren häufig auf Strahlentherapie und Chemotherapie gut ansprechen, ist radikales chirurgisches Vorgehen in der Primärtherapie weniger indiziert als bei den diffusen, rein astrozytären Grad-II-Gliomen (C).
	Sollte bei oligodendroglialen Tumoren des WHO-Grads II eine über operative Maßnahmen hinausgehende Therapie indiziert sein, wird bei jüngeren Patienten der Chemotherapie (am ehesten PCV-Schema oder Temozolomid) meist der Vorzug gegeben. Alternativ und insbesondere bei älteren Patienten kann die Strahlentherapie als erste adjuvante Maßnahme erfolgen (C).
	Standardtherapie des anaplastischen Astrozytoms sind Resektion oder Biopsie, gefolgt von der Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (A).
	Chemotherapie ist beim anaplastischen Astrozytom wirksam, aber der optimale Zeitpunkt der Chemotherapie ist ungewiss (Primärtherapie oder Rezidivtherapie) (B).
	Anaplastische Oligoastrozytome des WHO-Grads III werden analog zu den Strategien bei anaplastischen Oligodendrogliomen des WHO-Grads III behandelt (C).
	Da oligodendrogliale Tumoren in der Regel radio- und chemosensitiv sind, ist radikales chirurgisches Vorgehen weniger indiziert als bei den rein astrozytären WHO-Grad-III-Gliomen (C).
	Als erster adjuvanter Therapie wird vor allem bei jüngeren Patienten zunehmend der Chemotherapie, meist nach dem PCV-Schema oder mit Temozolomid, der Vorzug gegenüber der Strahlentherapie gegeben (C).
	Standardtherapie des Glioblastoms sind Resektion oder Biopsie, gefolgt von der Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (A).
	Unter Berücksichtigung der wichtigsten prognostischen Faktoren ist die Chemotherapie mit Temozolomid (oder Nitrosoharnstoffen) als Standard in der Primärtherapie zu betrachten (B).
	Im Rezidiv sollte auf individueller Basis die Indikation zu Reoperation, Chemotherapie oder erneuter Strahlentherapie geprüft werden (B).

Definition

Die vorliegende Leitlinie zu den Gliomen des Erwachsenenalters entspricht einer Aktualisierung der entsprechenden Leitlinie der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA) in der Deutschen Krebsgesellschaft (NOA 2004). Sie befasst sich in Anlehnung an die dritte Auflage der histologischen Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (Kleihues u. Cavenee 2000) mit Gliomen des WHO-Grads II (diffuse Astrozytome, fibrillär, gemistozytisch, protoplasmatisch, Oligodendrogliome, Oligoastrozytome), Gliomen des WHO-Grads III (anaplastische Astrozytome, anaplastische Oligodendrogliome, anaplastische Oligoastrozytome), Glioblastomen (WHO-Grad IV) und der Gliomatosis cerebri. Dieser Begriffsbestimmung liegt eine Beschränkung auf die wichtigsten und häufigsten Gliome des Erwachsenenalters zugrunde. Das pilozytische Astrozytom (WHO-Grad I) ist nicht Gegenstand dieser Leitlinie, da es überwiegend bei Kindern vorkommt und sich von den anderen Gliomen des Erwachsenenalters histopathologisch, molekulargenetisch und klinisch unterscheidet. Auch Hirnstammgliome sind nicht Gegenstand dieser Leitlinie.

Früherkennung und Prävention

Die Inzidenz der Gliome beträgt insgesamt etwa 5–6/100000 Einwohner pro Jahr. Einfach zu erhebende Parameter wie z. B. die Bestimmung eines gliomassoziierten Proteins im Serum stehen nicht zur Verfügung. Für den Nachweis eines Glioms sind bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) erforderlich. Schließlich ist aus kasuistischen Beobachtungen bekannt, dass sich Glioblastome innerhalb weniger Wochen entwickeln können. Aus diesen Gründen spielt die Früherkennung bei Gliomen klinisch derzeit keine Rolle. Lediglich bei seltenen hereditären Syndromen mit Neigung zur Entwicklung von Gliomen (Li-Fraumeni-Syndrom, Turcot-Syndrom) werden bildgebende Verfahren als Screening-Methode eingesetzt. Ob die Bildgebung auch im weiteren Verlauf ohne klinische Hinweise auf einen Hirntumor wiederholt werden sollte, ist ungewiss.

Diagnostik (Algorithmus I)

Anamneseerhebung

Bei der Anamneseerhebung ist die Erfassung der ersten, durch den Tumor bedingten Symptome und deren weitere Entwicklung wichtig. Die Anamnese kann auch im Vorfeld der diagnostischen Abklärung Risikofaktoren erfassen, die für differenzialdiagnostisch in Frage kommende, nichttumoröse Raumforderungen Bedeutung haben. Je nach psychopathologischem Status des Patienten kommt der Fremdanamnese größeres Gewicht zu. Klinische Verdachtssymptome für eine intrakranielle Raumforderung sind neu auftretende fokale oder generalisierte zerebralorganische Krampfanfälle, neurologische Herdsymptome, Persönlichkeitsveränderungen und Zeichen erhöhten Hirndrucks.

Klinische Untersuchung

Die klinisch-internistische Untersuchung erfolgt unter besonderer Berücksichtigung der Differenzialdiagnose primär extrazerebraler, metastasierender Tumoren und wird bei Bedarf konsiliarisch zur Beurteilung der Operationsfähigkeit durchgeführt. Die sorgfältige neurologische Untersuchung dient der Dokumentation der durch den Tumor bereits bei Diagnosestellung verursachten Defizite. Sie ist zur Beurteilung späterer Folgen von Tumorprogression und Therapie (Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie) von großer Bedeutung. In dieser Hinsicht ist es auch erstrebenswert, in Zukunft häufiger als derzeit üblich eine neuropsychologische Untersuchung zu veranlassen. Als ein Ergebnis der klinisch-neurologischen Untersuchung ist der Karnofsky-Index festzulegen.

Neuroradiologische Diagnostik

Bei klinischem Verdacht auf einen Hirntumor wird eine CT- oder MRT-Untersuchung ohne und mit Kontrastmittelgabe durchgeführt. Die MRT ist bei Beachtung ihrer Kontraindikationen die Methode der Wahl. Falls das zunächst angewandte bildgebende Verfahren Fragen offen lässt, deren Beantwortung für die Planung des weiteren Procedere relevant ist, müssen weitere bildgebende Verfahren (ggf. CT, MRT, jeweils ohne und mit Kontrastmittel, nach Maßgabe des Operateurs Angiographie) angewandt werden. Die CT ist z. B. zum Nachweis von Verkalkungen geeignet. Die potenzielle Bedeutung anderer moderner bildgebender Methoden (Single photon emission computed tomography, SPECT: Positronenemissionstomographie, PET; Magnetresonanzspektroskopie, MRS; funktionelle MRT) für die klinische Routine ist Gegenstand aktueller Untersuchungen.

Liquordiagnostik

Bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung einer entzündlichen Erkrankung einschließlich Hirnabszess, eines primären zerebralen Lymphoms, eines zerebral metastasierenden Tumors oder eines Keimzelltumors oder zum Nachweis einer Liquoraussaat kann die Liquordiagnostik wesentliche Hinweise geben. Nur selten, im Wesentlichen bei Zeichen intrakranieller Drucksteigerung und vor allem infratentoriellen Raumforderungen, ist die Lumbalpunktion kontraindiziert.

EEG

Das EEG dient als Indikator der Krampfbereitschaft und ist bei symptomatischen Anfällen für die weitere Therapieplanung hilfreich.

Biopsie/Operation

Die Erstellung eines spezifischen neuroonkologischen Therapiekonzepts setzt eine mikroskopische morphologische Diagnostik voraus. Der operative Eingriff ist bei Gliomen meist zugleich diagnostische und therapeutische Maßnahme. Abwartendes oder palliatives Vorgehen ohne histologische Sicherung der Diagnose ist lediglich indiziert, wenn das Interventionsrisiko gegenüber dem Gewinn durch eine histologische oder zytologische Diagnose als gravierender eingeschätzt wird als das Informationsdefizit durch mangelnde morphologische Sicherung der Diagnose.

Mittels in Lokalanästhesie durchgeführter stereotaktischer Biopsie ist auch bei Patienten in weniger gutem Allgemeinzustand eine definitive morphologische Diagnose möglich, um eine Grundlage für therapeutische Entscheidungen sowie die Beratung des Patienten oder der Angehörigen herzustellen – auch im Falle einer infausten Prognose ohne weitere Interventionsmöglichkeiten. Dabei ist die Treffsicherheit der stereotaktischen Biopsie mit Entnahme konsekutiver Biopsiezylinder oder kleiner serieller Proben entlang des gesamten stereotaktischen Zieltrajektes sehr hoch, ebenso wie die diagnostische Zuverlässigkeit im Vergleich zu größeren Resektatstücken. Stereotaktische Biopsien führen bei mehr als 90% aller Patienten zu einer sicheren Diagnose. Sie sind mit Morbiditätsraten von 3–4% und Mortalitätsraten unter 1% assoziiert (Hall 1998, Sawin et al. 1998).

Wichtig für die Entscheidungsfindung zum geplanten Eingriff sind Art und Ausmaß neurologischer Defizite und die Wahrscheinlichkeit ihrer Besserung durch den Eingriff. Einschränkungen bestehen hier vor allem für offene Operationen. Empfehlungen bezüglich Indikation und Kontraindikation sind besonders schwierig, da die Erhaltung von Funktion und gesunder Struktur neben der Lage des Tumors weitgehend von der angewandten operativen Technik und der Erfahrung des Operateurs bzw. des Zentrums abhängig ist. Generell gilt, dass zusätzliche neurologische Defizite zu vermeiden sind und dass Werkzeugleistungen erhalten bleiben sollen. Der Allgemeinzustand der Patienten, vor allem Alter und Begleiterkrankungen, kann die Therapiemöglichkeiten ebenfalls begrenzen. Eine allgemeine Altersbegrenzung kann nicht angegeben werden. Diese Gesichtspunkte sollten in die Beurteilung der Operationsindikation eingehen. Schlechter Allgemeinzustand – beurteilt als Karnofsky-Index – und höheres Alter sind negative prognostische Faktoren.

Präoperative Behandlung

In der Neuroonkologie ist die präoperative Behandlung vor dem eigentlichen diagnostischen oder therapeutischen Eingriff von besonderer Bedeutung. Zur Behandlung der peritumoralen raumfordernden Hirnschwellung sowie zur Prophylaxe oder zur Reduktion des durch die operative Manipulation hervorgerufenen postoperativen Hirnödems ist die medikamentöse antiödematöse Behandlung erforderlich. Die Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Fällen eines ausgeprägten Hirnödems durch die zusätzliche Gabe von osmotisch wirksamen Substanzen (Mannitol, Glycerol) unterstützt werden. Das Mittel der Wahl in der Akuttherapie ist Dexamethason, bei ausgeprägtem Hirndruck initial mit einer intravenösen Bolusdosis von 40 mg, danach mit 32 mg oral täglich mit darauf folgender Reduktion, mittelfristig auf 6–12 mg am Tag. Wegen der langen Halbwertszeit ist die einmalige Gabe am Morgen ausreichend. Die maximale Wirkung ist nach 2–3 Tagen zu erwarten. Wenn aufgrund der bildgebenden Befunde differenzialdiagnostisch ein primäres zerebrales Lymphom wahrscheinlich ist, sollte auf die Gabe von Kortikosteroiden verzichtet werden, weil die lympholytische Aktivität der Kortikosteroide die histopathologische Diagnostik deutlich erschwert. Hier sollten nur osmotisch aktive Substanzen eingesetzt werden.

Patienten mit Tumoren, die mit Krampfanfällen symptomatisch wurden, sollten prä- und perioperativ antikonvulsiv behandelt werden. Viele Zentren der Neurochirurgie führen diese Antikonvulsivaprophylaxe prä- und perioperativ jedoch auch bei Patienten durch, die zuvor keinen Krampfanfall erlitten haben. Diese Vorgehensweise ist nicht durch Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien abgesichert. In der Indikation der prä- und perioperativen Anfallsprophylaxe werden bevorzugt die intravenös applizierbaren Substanzen Valproinsäure und Phenytoin eingesetzt. Valproinsäure wird von einigen Zentren wegen vermuteter, klinisch bisher jedoch nicht gesicherter erhöhter Blutungsneigung bei operativen Eingriffen nicht eingesetzt (Anderson et al. 1997). Solche Blutungen werden aufgrund der Neigung dieser Substanz zur Auslösung von Thrombozytopenien bzw. Thrombozytopathien gefürchtet. Mit zunehmend schnellerer postoperativer Extubation entfällt jedoch der Vorteil der intravenösen Applikationsmöglichkeit, so dass auch andere Substanzen primär zum Einsatz kommen können (siehe auch Abschnitt „Antikonvulsiva“, S. 671).

Pathologie

Der operative Eingriff ist bei Gliomen meist zugleich diagnostische und therapeutische Maßnahme. Auf die therapeutischen Ziele der Operation wird weiter unten eingegangen. Bei entsprechender Konstellation ist zunächst die reine Diagnosesicherung mittels stereotaktischer Serienbiopsie angezeigt. Die Diagnostik wird im Falle der stereotaktischen Gewebsentnahme als zytologisches Verfahren mittels Quetschtechnik und Supravitalfärbung während der Operation durchgeführt. Optimale Ergebnisse sind nur bei einer gemeinsamen Beurteilung der im bildgebenden Verfahren dargestellten Morphologie, der definierten Entnahmestellen und der entsprechenden Präparationen durch den Operateur und den neuropathologischen Diagnostiker zu erwarten (Ranjan et al. 1993). Ist eine intraoperative zytologische Diagnostik nicht möglich, muss durch Schnellschnittuntersuchung sichergestellt werden, dass diagnostisch verwertbares Gewebe entnommen wurde, bevor der Eingriff beendet wird.

In jedem Fall wird eine möglichst ausgiebige, repräsentative Tumorgewebeentnahme angestrebt. Das nativ oder fixiert asservierte Gewebe wird neuropathologisch, makroskopisch und histologisch beurteilt. Der makroskopischen Beurteilung kommt die Aufgabe zu, repräsentative Teile (Zentrum, Randzone, Reaktion) zu bezeichnen und der histologischen Untersuchung zugänglich zu machen. Die histologische Standarduntersuchung erfolgt in einem ersten Durchgang mit der HE-Färbung am Paraffinschnitt. Danach wird die Diagnose entsprechend den Richtlinien der WHO-Klassifikation der Tumoren des Nervensystems gestellt. Wesentlich ist neben der Artdiagnose die Zuordnung der biologischen Wertigkeit des Tumorgewebes, das Grading, zu den Tumorgraden WHO-Grad I-IV (Kleihues u. Cavenee 2000). Dabei werden Zell- und Kernpolymorphie, erhöhte Zelldichte, erhöhte Mitoserate, das Auftreten pathologischer Mitosen, mikrovaskuläre Proliferate sowie flächenhafte und strichförmige Tumorgewebsnekrosen als Zeichen zunehmender Anaplasie gewertet. Im Einzelfall sind neurohistologische Spezialfärbungen und insbesondere immunhistochemische Reaktionen notwendig. Folgende Spezialfärbungen sind gebräuchlich: Bindegewebsfärbungen (Elastica – van Gieson, Trichrom-Färbung nach Masson) zur Differenzialdiagnose mesodermaler versus glialer Tumoren und zum Nachweis der Bindegewebsbeteiligung bei höhergradigen Gliomen sowie Silberfaserimprägnation zur gleichen Fragestellung und zur Differenzierung zerebraler Lymphome. Die in der Neuropathologie traditionell angewandte Färbung mit Kresylviolett dient vor allem der Beurteilung des tumorumgebenden Nervengewebes. Zusätzlich zur konventionellen Lichtmikroskopie hat der immunhistochemische Nachweis zell- bzw. gewebsspezifischer Differenzierungsmarker im Einzelfall, insbesondere auch bei der Beurteilung kleiner stereotaktischer Biopsieproben, eine wichtige Bedeutung für die Differenzialdiagnostik erlangt. Häufig eingesetzte immunhistochemische Marker für supratentorielle Gliome sind das saure Gliafaserprotein (GFAP) und das Protein S100. Supratentorielle Gliome sind im Regelfall GFAP- und/oder S100-positiv und negativ für epitheliale (Zytokeratine) und lymphozytäre (CD20, CD45) Marker. Dies erlaubt die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu Karzinommetastasen und Lymphomen. Auch maligne Melanome, Meningeome, sarkomatöse Tumoren und Keimzelltumoren können immunhistochemisch anhand spezifischer Markerexpressionsprofile von Gliomen unterschieden werden. Innerhalb der Gruppe der supratentoriellen Gliome erlaubt die Immunhistochemie jedoch keine zuverlässige Unterscheidung zwischen astrozytären, oligodendroglialen und oligoastrozytären Tumoren. Die Expression von GFAP ist in astrozytären Gliomen meist stärker ausgeprägt als in den Oligodendrogliomen. Zur Beurteilung der Proliferationsaktivität der Gliome wird häufig die Markierungsrate für das proliferationsassoziierte nukleäre Antigen Ki-67 mit Hilfe des MIB1-Antikörpers bestimmt. Diese Untersuchung kann z. B. bei der Differenzierung zwischen WHO-Grad-II- und WHO-Grad-III-Gliomen hilfreiche Zusatzinformationen liefern. Die Gradierung der Gliome besitzt große prognostische Bedeutung (Tabelle 1). Die revidierte WHO-Klassifikation (Kleihues u. Cavenee 2000) beeinflusst aktuelle Studienergebnisse, weil der histologische Nachweis einer Gewebsnekrose als Voraussetzung zur Diagnose eines Glioblastoms fortgefallen ist. Damit werden heute z.T. maligne astrozytäre Gliome als Glioblastom (WHO-Grad IV) diagnostiziert, die vor 2000 noch als anaplastisches Astrozytom (WHO-Grad III) klassifiziert worden wären.

In der molekularen Pathologie der Gliome steht mit der Bestimmung des Allelverlusts (loss of heterozygosity, LOH) auf den Chromosomenabschnitten 1p und 19q ein Marker zur Verfügung, der prognostische Information über den klinischen Verlauf bei Oligodendrogliomen gibt. In retrospektiven Analysen und in der prospektiven Analyse der RTOG-Studie 94–02 war der Verlust genetischen Materials auf 1p und 19q bei oligodendroglialen Tumoren mit hoher Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Chemo- und Strahlentherapie und mit längerer Überlebenszeit assoziiert (Cairncross et al. 1998, 2004). Da das Fehlen dieser molekularen Veränderungen aber keine hohe Aussagekraft für das Nichtansprechen auf die Chemo- und Strahlentherapie besitzt, sollte ein solcher Befund nicht als Kriterium herangezogen werden, Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen diese Therapie vorzuenthalten.

Allgemeine Hinweise zur Gliomtherapie

Operative Therapie

Während stereotaktische Eingriffe ausschließlich diagnostischen Zwecken dienen, werden offene Operationen – in Abhängigkeit vom Alter des Patienten sowie der Artdiagnose und Lokalisation des Tumors – sehr oft auch mit therapeutischer Intention durchgeführt (s. u.). Der stereotaktischen Biopsie wird bei ungünstig lokalisierten Läsionen, bei multiplen Läsionen, die Metastasen entsprechen könnten, bei Läsionen, die neuroradiologisch an ein primäres zerebrales Lymphom denken lassen, und bei älteren Patienten in schlechtem Allgemeinzustand der Vorzug gegenüber der Operation gegeben. Bei Verdacht auf ein supratentorielles Gliom und Indikation zur offenen Operation sollte möglichst eine Tumorresektion zur Reduktion der Tumormasse, Entlastung des Hirndrucks und zur Wiederherstellung einer ungestörten neurologischen Funktion erfolgen (Tabelle 2) ( ) (C). Bei der offenen Operation und Resektion ist die Berücksichtigung eines für die Funktionserhaltung günstigen Zugangswegs besonders wichtig. Im Interesse der Funktionserhaltung sind mikrochirurgische Operationstechniken erforderlich. In funktionell wichtigen Arealen ist ein Monitoring der jeweiligen Hirnfunktion nützlich. Hier befinden sich einige Verfahren in der Phase der Validierung, z. B. intraoperative Stimulation und Registrierung des Sprachvermögens. Für die intraoperative Tumorlokalisation können Neuronavigation, Ultraschalldiagnostik und MRT nützlich sein. In einigen Zentren werden solche Methoden als Standard in der Gliomchirurgie angesehen. Die Prävention neuer neurologischer Defizite hat bei den Gliomen, die nicht kurativ resezierbar sind, höhere Priorität als die Radikalität der Operation. Wesentliche Einschränkung der operativen Therapie ist das biologische Kennzeichen der Gliome, dass die Tumorzellinfiltration im Allgemeinen deutlich über den makroskopisch erkennbaren Tumor hinausreicht und dass die Radikalität der Operation unter funktionellem Aspekt limitiert ist.

Zur Bestimmung und Dokumentation des Ergebnisses der operativen Resektion sowie zum Nachweis möglicher postoperativer Frühkomplikationen ist innerhalb der ersten 72 Stunden ein postoperatives MRT oder CT ohne und mit Kontrastmittel anzustreben. Wenn beide Verfahren gleichermaßen verfügbar sind, ist dem MRT aufgrund seiner größeren Aussagekraft der Vorzug zu geben ( ) (A).

Strahlentherapie

Die meisten Gliome wachsen primär unifokal. Die lokale Kontrolle des Tumorwachstums hat deshalb besondere Relevanz. Obwohl Gliome nur eine mäßige bis geringe Strahlenempfindlichkeit besitzen, verlängert die Strahlentherapie, insbesondere bei geringer Resttumormasse, die Überlebenszeit der Patienten bei guter Lebensqualität. Indikation und Durchführung der Strahlentherapie richten sich nach der histologischen Gradierung (WHO-Klassifikation) und nach Prognoseparametern wie Alter, Karnofsky-Index und Radikalität der Operation. Neuere Methoden der fokussierten Strahlentherapie oder Radiochirurgie erlauben eine Dosiseskalation gegenüber konventioneller fraktionierter externer Strahlentherapie. Ein Überlebensvorteil bei Einsatz dieser Methoden wurde bisher nicht belegt. Die Ganzhirnbestrahlung führt bei umschriebenen Gliomen nicht zu einer Verbesserung der Ergebnisse gegenüber einer lokalen Strahlentherapie (involved field) und ist daher obsolet () (A). Die Verkleinerung des Bestrahlungsvolumens erhöht die Toleranz höherer Strahlendosen, appliziert auf die Tumorregion. Die Festlegung des Zielvolumens erfolgt anhand der prä- und postoperativen Schnittbilddiagnostik. Insbesondere bei höhergradigen Gliomen ist eine Tumorzellinfiltration über die Randzonen der Signalabnormalität T2-gewichteter MRT-Bilder hinaus nachgewiesen, so dass diese das minimale Zielvolumen definiert. Die Ausdehnung der Hypodensität (Ödemzone) im CT-Bild ist im Allgemeinen geringer, so dass ein zusätzlicher Sicherheitssaum, in der Regel von 2 cm, sinnvoll ist.

Besondere Sorgfalt gilt der exakten und reproduzierbaren Lagerung des Patienten über alle Schritte der Planung und Durchführung der Behandlung (z. B. Gesichtsmasken, Bite-Block). Die Bestrahlungsplanung erfordert die Durchführung eines Bestrahlungsplanungs-CT in Behandlungsposition, die CT-gestützte Anpassung der Isodosenverteilung an das Zielvolumen und die Übertragung mittels Therapiesimulator. Eine dreidimensionale Dosisanpassung ist anzustreben. Die Dosisspezifikation erfolgt entsprechend ICRU (International Commission on Radiological Units) 50/62 unter Angabe der zielvolumenumschließenden Isodose und des Dosismaximums. Zur minimalen Dokumentation gehören eine Dosisverteilung in Zentralstrahlebene, die Simulationsaufnahmen, die Dokumentation der Bestrahlungsposition und die Verifikationsaufnahmen nach Ersteinstellung.

Die Strahlentoleranz des normalen Gehirngewebes hängt u. a. von der Fraktionierung ab. Bei konventioneller Fraktionierung (Einzeldosis 1,8–2 Gy) wird die TD5/5 (Toleranzdosis 5/5, Nebenwirkungsrisiko 5% innerhalb von 5 Jahren) mit 60 Gy in 6 Wochen veranschlagt. Die Toleranzdosis weiterer strahlenempfindlicher Strukturen, wie z. B. der Sehnerven und Augen sowie des Hirnstamms, sind dabei zu berücksichtigen. Eine Erhöhung der Einzeldosis, wie sie bei schlechter Prognose zur Verkürzung der Gesamtbestrahlungszeit sinnvoll sein kann, erfordert eine Reduktion der Gesamtdosis.

Chemotherapie

Die Chemotherapie besitzt in der Gliomtherapie einen geringeren Stellenwert als die Strahlentherapie. Wichtige Ausnahme sind die oligodendroglialen Tumoren, die deutlich chemosensitiver als die rein astrozytären Tumoren gleichen Malignitätsgrads sind. Die chemotherapeutische Behandlung von Gliomen setzt ein normales Blutbild, eine normale Leber- und Nierenfunktion sowie das Fehlen schwerwiegender pulmonaler und kardialer Erkrankungen voraus. Unter der Chemotherapie sind regelmäßige, in der Regel wöchentliche Blutbildkontrollen erforderlich. Vor allem nach Anwendung von Nitrosoharnstoffen (ACNU, BCNU, CCNU) kann es zu protrahierten Leuko- und Thrombopenien kommen, die je nach Behandlungsprotokoll eine Dosisreduktion oder einen Wechsel des Therapieschemas nötig machen. Insbesondere die Behandlung mit BCNU birgt das Risiko der Entwicklung von Lungenfibrosen. Die Chemotherapie maligner Gliome des WHO-Grads III/IV sollte vor allem jüngeren Patienten und Patienten mit einem Karnofsky-Index von mindestens 70 angeboten werden (Tabelle 3).

Andere Therapieformen

Neuere Ansätze der Gliomtherapie, einschließlich Migrationshemmung, Invasionshemmung, Angiogenesehemmung, Suizidgentherapie und Immuntherapie sollten nur im Rahmen einer experimentell-klinischen Prüfung zum Einsatz kommen.

Spezielle Hinweise zur Gliomtherapie

Diffuses Astrozytom WHO-Grad II (Algorithmus II)

Diese Tumoren stellen sich in den bildgebenden Verfahren (CT, MRT) als mehr oder weniger umschriebene fokale Signal- (MRT) oder Dichte- (CT) Änderung dar, meist ohne – in ca. 20% der Fälle in der MRT auch mit – Kontrastmittelaufnahme, deren zunächst diskrete Raumforderung mit der Zeit zunimmt. Ein perifokales Ödem ist selten abgrenzbar. Die Therapie der niedriggradigen diffusen Astrozytome (WHO-Grad II) ist über die letzten Jahrzehnte kontrovers diskutiert worden. Kontroverse Fragen betreffen vor allem die Radikalität des neurochirurgischen Vorgehens und den Zeitpunkt der Strahlentherapie. Große Serien einschließlich der beiden EORTC-Studien 22844 (Karim et al. 1996) und 22845 (Karim et al. 2002) haben die Hypothesen widerlegt, dass frühe neurochirurgische Eingriffe oder frühe Strahlentherapie eine maligne Progression zum anaplastischen Astrozytom oder Glioblastom begünstigen. Günstige prognostische Faktoren sind niedriges Alter (< 40 Jahre), hoher Karnofsky-Index und fehlende Kontrastmittelaufnahme (Bauman et al. 1999, Pignatti et al. 2002).

Neuroradiologisch nachgewiesene Läsionen, die mit einem diffusen Astrozytom (WHO-Grad II) vereinbar sind, sollten zumindest durch stereotaktische Biopsie histologisch abgeklärt werden. Jeder neurochirurgische Eingriff bei diesen Tumoren sollte unter der Vorgabe erfolgen, dass die Vermeidung neuer permanenter neurologischer Defizite wichtiger ist als die Radikalität des operativen Eingriffs. Sofern dies beachtet wird, kann der Versuch der weitgehenden Resektion dieser Tumoren befürwortet werden ( ) (C). Als kurativ sollte ein solches Vorgehen aber nicht betrachtet werden. Je nach Lokalisation und Zeitintervall nach einem vorhergehenden Eingriff können auch wiederholte Resektionen eines diffusen Astrozytoms sinnvoll sein.

Retrospektive Studien weisen darauf hin, dass Patienten mit WHO-Grad-II-Astrozytomen nach inkompletter Resektion von der Strahlentherapie vermutlich hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle, nicht jedoch hinsichtlich des 5- und 10-Jahres-Überlebens profitieren (Bauman et al. 1999). Die EORTC-Studie 22845 hat bezüglich der Überlebenszeit keinen Vorteil der sofortigen Strahlentherapie postoperativ oder nach Sicherung der Diagnose durch stereotaktische Biopsie gegenüber einem zuwartenden Verhalten gezeigt (Karim et al. 2002). Auch in dieser Studie bestätigte sich jedoch, dass die Strahlentherapie die lokale Tumorkontrolle verbessert ( ) (B). In Abhängigkeit vom Bestrahlungsvolumen werden Dosen zwischen 45 Gy und 54 Gy empfohlen. Aufgrund der längeren Überlebenszeiten bei den niedriggradigen Gliomen im Vergleich zu Glioblastomen muss die Toleranz des normalen Gehirngewebes bei der Dosisfraktionierung strikt beachtet werden. Da das prästrahlentherapeutische Resttumorvolumen ein prognostischer Faktor für die lokale Tumorkontrolle ist, ist der Versuch der operativen Zytoreduktion vor der Strahlentherapie sinnvoll ( ) (C). Bei relativ umschriebenen Tumoren ohne Zeichen der Raumforderung ist bei tiefem Sitz auch die interstitielle Strahlentherapie (Brachytherapie) ein etabliertes Therapieverfahren.

Chemotherapie ist in der Primärtherapie der diffusen Astrozytome (WHO-Grad II) nicht indiziert. Im Rezidiv nach Strahlentherapie ist der Versuch einer Chemotherapie gerechtfertigt und insbesondere dann sinnvoll, wenn radiologisch Hinweise auf eine Malignisierung vorliegen. Kontrollierte Studien fehlen. Zum Einsatz kamen hier vor allem das PCV-Schema und zuletzt auch Temozolomid. Häufig ist im Rezidiv eine Reoperation sinnvoll. Wenn sich dann histologisch ein anaplastisches Gliom oder Glioblastom zeigt, wird unter Berücksichtigung der bereits erfolgten Therapie gemäß den nachfolgenden Ausführungen für diese Tumorentitäten behandelt. Die Nachsorge sollte zumindest in den ersten Jahren klinisch-neurologische Untersuchung und zerebrale Bildgebung (MRT) in 6-monatigen Abständen beinhalten.

Oligodendrogliom und Oligoastrozytom WHO-Grad II (Algorithmus II)

Diese beiden Tumorentitäten werden hier gemeinsam behandelt, weil vermutlich nicht die astrozytäre Komponente, sondern das Vorliegen eines oligodendroglialen Tumors allein im Vergleich zu den rein astrozytären Tumoren des gleichen Malignitätsgrads die bessere Prognose bedingt. Wesentliches Unterscheidungsmerkmal der oligodendroglialen Tumoren, in Abgrenzung von den Astrozytomen, ist der Nachweis von Verkalkungen in der CT bei 70–90% der Patienten. Grundsätzlich gelten für die Therapie ähnliche Überlegungen wie bei den diffusen Grad-II-Astrozytomen. Da oligodendrogliale Tumoren häufig auf Strahlentherapie und Chemotherapie gut ansprechen, ist radikales chirurgisches Vorgehen in der Primärtherapie weniger indiziert als bei den diffusen, rein astrozytären Grad-II-Gliomen. Diese theoretisch sinnvolle Strategie wird jedoch bisher dadurch eingeschränkt, dass die Diagnose eines oligodendroglialen Tumors in der Schnellschnittdiagnostik kaum gelingt, so dass der Operateur sich bei der Erstoperation im Wesentlichen auf Charakteristika der Bildgebung stützen muss. Sollte eine adjuvante (über operative Maßnahmen hinausgehende) Therapie nach den oben genannten Leitlinien indiziert sein, wird bei jüngeren Patienten der Chemotherapie (am ehesten PCV-Schema) meist der Vorzug gegeben ( ) (C). Alternativ und insbesondere bei älteren Patienten kann die Strahlentherapie als erste adjuvante Maßnahme erfolgen ( ) (C). Die Nachsorge sollte zumindest in den ersten Jahren klinisch-neurologische Untersuchung und zerebrale Bildgebung in 6-monatigen Abständen beinhalten.

Anaplastisches Astrozytom WHO-Grad III (Algorithmus III)

Anaplastische Astrozytome erscheinen in der CT mit inhomogener Dichte bzw. in der MRT (T2) als hyperintense raumfordernde Prozesse mit deutlicher Dichte- bzw. Signalverstärkung nach Kontrastmittelgabe. Im Gegensatz zu Grad-II-Tumoren ist meist ein perifokales Ödem vom soliden Tumor abgrenzbar. Im Angiogramm können pathologische Gefäße nachweisbar sein. Standardtherapie des anaplastischen Astrozytoms sind Biopsie oder Resektion und nachfolgend die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (54–60 Gy, nach Möglichkeit 60 Gy, 1,8–2 Gy-Fraktionen; Laperriere et al. 2002) (  ) (B). In historischen randomisierten Studien kam es etwa zu einer Verdoppelung der medianen Überlebenszeit im Vergleich zur alleinigen Operation. Die Wirksamkeit der adjuvanten Chemotherapie begleitend und nach der Strahlentherapie, als Bestandteil der Primärtherapie, wird durch Metaanalysen nahegelegt. Danach erhöht die Chemotherapie mit Nitrosoharnstoffen in der Primärtherapie die Ein-Jahres-Überlebensrate von 58% auf 63% und die 2-Jahres-Überlebensrate von 31% auf 37% (Glioma Meta-analysis Trialists Group 2002). In der NOA-01-Studie wurde mit ACNU-basierter Kombinationschemotherapie ein medianes Überleben von fast 5 Jahren erreicht (NOA 2003). Demgegenüber ließ sich in der MRC-Studie zur (modifizierten) PCV-Chemotherapie in der Primärtherapie zusätzlich zur Strahlentherapie keine Wirksamkeit belegen (Medical Research Council Brain Tumor Working Party 2001). Gegen die Verallgemeinerung der Ergebnisse dieser Studie bestehen jedoch Bedenken. Außerhalb kontrollierter Studien wird die adjuvante Chemotherapie zusätzlich zur Strahlentherapie vor allem bei jüngeren Patienten (ca. < 40–50 Jahre) mit günstigen prognostischen Faktoren eingesetzt. Die wichtigsten günstigen prognostischen Faktoren sind junges Alter und hoher Karnofsky-Index sowie der histologische Nachweis einer oligodendroglialen Komponente (siehe Absatz „Anaplastisches Oligodendrogliom und Oligoastrozytom WHO-Grad III, S. 669). Die Optimierung der Primärtherapie anaplastischer Astrozytome ist Gegenstand der NOA-04-Studie.

Im Rezidivfall sollte zunächst die Indikation zu einer erneuten Operation geprüft werden. Für einzelne Patienten mit umschriebenen Läsionen kommt auch eine erneute, am ehesten hypofraktionierte (z. B. 4 x 5 Gy) Strahlentherapie in Frage, z. B. bei zum Primärtumor distantem Rezidiv oder bei Patienten mit Kontraindikationen für die Chemotherapie.

Für das Rezidiv nach Strahlentherapie ist die Wirksamkeit der Chemotherapie belegt. Etwa gleichwertige Regimes dürften die Nitrosoharnstoffmonotherapie, die PCV-Chemotherapie (Levin et al. 1990), die Kombination aus ACNU und Teniposid (VM26) (NOA 2003) und Temozolomid (Yung et al. 1999) sein. Eine Metaanalyse verschiedener Phase-II-Rezidivstudien ergab ein mittleres progressionsfreies Intervall von 13 Wochen und ein progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten von 31% (Wong et al. 1999). Demgegenüber wurden mit Temozolomid ein mittleres progressionsfreies Intervall von etwa 23 Wochen und ein progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten von 46% erzielt (Yung et al. 1999). In dieser Studie hatten 14 der 111 Patienten ein anaplastisches Oligoastrozytom.

Bei Wirksamkeit (komplette oder partielle Remission, Krankheitsstabilität) kann die Chemotherapie nach 4 Zyklen nitrosoharnstoffhaltiger Therapie bzw. 8 Zyklen Temozolomid unterbrochen werden. Manche Zentren führen diese Behandlung jedoch bis zur Progression oder zur protrahierten Myelosuppression durch.

Bei Fehlen klinischer Hinweise auf Progression oder Rezidiv werden im ersten Jahr MRT- oder CT-Kontrollen in 4-monatigen Abständen empfohlen, bei längerem Verlauf ohne Zeichen der Progression oder des Rezidivs können diese Abstände verlängert werden.

Die NOA führt zur Optimierung der Therapie der anaplastischen Gliome, einschließlich der anaplastischen Astrozytome, die NOA-04-Studie der sequenziellen Radiochemotherapie, nach dem PCV-Schema oder mit Temozolomid, durch (www.neuroonkologie.de).

Anaplastisches Oligodendrogliom und Oligoastrozytom WHO-Grad III (Algorithmus III)

Diese beiden Tumoren werden hier, wie oben für die WHO-Grad II-Tumoren ausgeführt, gemeinsam behandelt, weil vermutlich nicht die astrozytäre Komponente, sondern das Vorliegen einer oligodendroglialen Tumorkomponente allein im Vergleich zu den rein astrozytären Tumoren des gleichen Malignitätsgrads die bessere Prognose bedingt. Obwohl sich auf dem Gebiet der Oligodendrogliome molekulare Marker mit prognostischer Bedeutung abzeichnen (Cairncross et al. 1998), ist es verfrüht, Patienten mit prognostisch ungünstiger Konstellation dieser Marker eine gesichert wirksame Chemotherapie (PCV) oder die Strahlentherapie aufgrund dieses Befunds vorzuenthalten. Die Optimierung der Primärtherapie anaplastischer oligodendroglialer Tumoren ist Gegenstand der NOA-04-Studie, die Strahlentherapie und Chemotherapie in der Primärtherapie vergleicht, sowie der EORTC-Studie 26951, die alleinige Strahlentherapie mit Strahlentherapie und nachfolgender PCV-Chemotherapie vergleicht. In der RTOG-Studie 94–02, die Strahlentherapie mit intensivierter PCV-Chemotherapie, gefolgt von der Strahlentherapie, verglich, führte die zusätzliche Chemotherapie lediglich zu einer nicht signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, hatte aber keinen Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit (Cairncross et al. 2004). Der Verlust genetischen Materials auf den Chromosomen 1p und 19q war insofern ein wichtiger prognostischer Faktor, als das mediane Überleben bei Verlust noch nicht erreicht war und bei Fehlen des Verlusts 2,8 Jahre betrug (p < 0,001).

Grundsätzlich gelten ähnliche Überlegungen wie bei den anaplastischen Astrozytomen des WHO-Grads III (siehe Tabelle 2). Da oligodendrogliale Tumoren in der Regel radio- und chemosensitiv sind, ist radikales chirurgisches Vorgehen weniger indiziert als bei den rein astrozytären WHO-Grad-III-Gliomen. Als erste adjuvante Therapie wird vor allem bei jüngeren Patienten zunehmend der Chemotherapie, meist nach dem PCV-Schema, der Vorzug gegenüber der Strahlentherapie gegeben (Streffer et al. 1999) ( ) (C).

Bei Fehlen klinischer Hinweise auf Progression oder Rezidiv werden im ersten Jahr MRT- oder CT-Kontrollen in 4-monatigen Abständen empfohlen, bei längerem Verlauf ohne Zeichen der Progression oder des Rezidivs können diese Abstände verlängert werden. Die NOA führt zur Optimierung der Therapie der anaplastischen Gliome, einschließlich der anaplastischen Oligodendrogliome und Oligoastrozytome, die NOA-04-Studie der sequenziellen Radiochemotherapie durch, nach dem PCV-Schema oder mit Temozolomid (www.neuroonkologie.de).

Glioblastom WHO-Grad IV (Algorithmus IV)

Glioblastome erscheinen in den bildgebenden Verfahren (CT, MRT) in der Regel als kontrastmittelaufnehmende raumfordernde Prozesse von inhomogener Struktur als Folge regressiver Veränderungen, oft mit ausgedehntem perifokalen Ödem. Im Angiogramm findet sich eine pathologische Vaskularisierung, häufig mit früher venöser Drainage. Die Bedeutung der neurochirurgischen operativen Radikalität für die Prognose beim Glioblastom gehört zu den fortdauernden Kontroversen der chirurgischen Neuroonkologie. Adäquate Studien zum Nachweis des therapeutischen Nutzens der maximalen Zytoreduktion bei malignen Gliomen fehlen (Metcalfe u. Grant 2003). Die meisten Studien, einschließlich der NOA-01-Studie (NOA 2003), identifizierten das Ausmaß der Resektion als positiven Prädiktor für die Überlebenszeit (Hess 1999). In diesen Studien wurden jedoch nicht das Ausmaß der Resektion durch das Protokoll festgelegt oder das chirurgische Vorgehen randomisiert untersucht, sondern das Ausmaß der Resektion als unabhängige Variable erfasst. Somit wird der Vorteil der makroskopischen Komplettresektion in solchen Studien von einigen Experten durch Patientenselektion erklärt und bleibt umstritten. Demgegenüber ergaben sich für die Patientenkollektive der offenen Resektion und der stereotaktischen Biopsie bei gleicher Strategie der postoperativen Strahlentherapie an der Universität Freiburg keine signifikanten Unterschiede (Kreth et al. 1999). Die große Mehrheit innerhalb der Neurochirurgie, aber auch viele Vertreter von Strahlentherapie und Neurologie befürworten den Versuch einer makroskopischen Komplettresektion auch beim Glioblastom (Hess 1999) ( ) (C). Eine einzige randomisierte Studie, die sich auf ältere Patienten mit Glioblastom bezieht (> 65 Jahre) und auch anaplastische Astrozytome einschließt, bestätigt diese Einschätzung (Vuorinen et al. 2003). In dieser kontrovers diskutierten Studie an 30 Patienten aus Finnland lag das mediane Überleben in der Resektionsgruppe bei 171 Tagen gegenüber 85 Tagen in der Biopsiegruppe (p = 0,035).

Die Strahlentherapie in Dosierungen von 54–60 Gy, nach Möglichkeit 60 Gy (1,8–2 Gy-Fraktionen) ist die Standardtherapie des Glioblastoms (Laperriere et al. 2002) (  ) (A). Die Verlängerung der medianen Überlebenszeit durch diese Therapie beträgt etwa 6 Monate. Eine Dosiseskalation über 60 Gy hinaus brachte keinen Überlebensvorteil. Zur Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit kann eine akzelerierte Strahlentherapie erfolgen, z. B. 30–45 Gy in 3 Gy-Fraktionen. Diese palliative Strategie kann bei älteren Patienten und bei Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren sinnvoll sein (Brada et al. 1999).

In der Primärtherapie erhöht die Chemotherapie mit Nitrosoharnstoffen zusätzlich zur Strahlentherapie die 1-Jahres-Überlebensrate von 31% auf 37% und die 2-Jahres-Überlebensrate von 9% auf 13% (Glioma Meta-analysis Trialists Group 2002). Signifikante Unterschiede zwischen verschiedenen nitrosoharnstoffbasierten Therapien in der Primärtherapie des Glioblastoms wurden bisher nicht nachgewiesen. Die NOA-01-Studie, die für die Subgruppe der Glioblastome ein hohes medianes Überleben von über 16 Monaten erzielte, belegt nicht den Wert der Chemotherapie in der Primärtherapie, weil die beiden Kombinationen ACNU/VM26 und ACNU/Ara-C verglichen und kein alleiniger Strahlentherapiearm mitgeführt wurde (NOA 2003). Andererseits rechtfertigten die guten Ergebnisse der NOA-01-Studie den Einsatz der dort verwandten Protokolle der Chemotherapie auch außerhalb kontrollierter Studien. Die Kombinationsbehandlungen der NOA-01-Studie werden der Monotherapie mit ACNU in den meisten Zentren vorgezogen, weil die Kombination von BCNU und VM26 der alleinigen BCNU-Therapie in der der NOA-01-Studie vorausgehenden Deutsch-Österreichischen Gliomstudie (DÖG; nicht publiziert) bei Patienten mit günstigen prognostischen Faktoren überlegen war. Auf die negative MRC-Studie für das modifizierte PCV-Regime in der Primärtherapie des Glioblastoms wurde bereits hingewiesen (Medical Research Council Brain Tumor Working Party 2001).

Durch die positiven Ergebnisse der EORTC-Studie 26981/22981 (NCIC CE.3) hat sich die Evidenzlage zur Chemotherapie in der Primärtherapie des Glioblastoms geändert. In dieser Studie wurde die alleinige Strahlentherapie mit der Kombination aus Strahlentherapie und konkomitanter und adjuvanter Chemotherapie mit Temozolomid bei Patienten bis zu 70 Jahren mit Karnofsky-Index von mindestens 60 verglichen. Temozolomid verlängerte die mediane Überlebenszeit von 12,1 Monate auf 14,6 Monate und erhöhte die 2-Jahres-Überlebensrate von 10% auf 26% (Stupp et al. 2005). Die Wirksamkeit war nicht auf jüngere Patienten beschränkt. Die Subgruppenanalyse ergab, dass vor allem Patienten mit Glioblastomen, die eine Methylierung des O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Gens aufweisen, von der zusätzlichen Chemotherapie mit Temozolomid profitieren (Hegi et al. 2005). MGMT ist ein DNA-Reparaturenzym, das die durch Temozolomid induzierten Alkylierungen repariert und dessen Expression durch die Methylierung der Promoterregion negativ reguliert wird.

Die interstitielle Chemotherapie mit BCNU (Gliadel) zusätzlich zur Strahlentherapie zeigte für die intention-to-treat-Population der malignen Gliome zwar einen signifikanten Effekt für den primären Endpunkt, entsprechend einem Zugewinn an medianer Überlebenszeit von 11,6 auf 13,9 Monate (Westphal et al. 2003). Da sich das progressionsfreie Überleben in den Behandlungsarmen aber nicht unterschied und der Effekt auf das Überleben nicht mehr signifikant war, wenn nur die Subgruppe der Patienten mit Glioblastom betrachtet wurde, wird dieses Studienergebnis mit Skepsis betrachtet.

Im Rezidiv ist der Wert der Chemotherapie belegt. Eine Metaanalyse verschiedener Phase-II-Rezidivstudien ergab ein mittleres progressionsfreies Intervall von 9 Wochen und ein progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten von 15% (Wong et al. 1999). Demgegenüber wurden mit Temozolomid ein mittleres progressionsfreies Intervall von etwa 11 Wochen und ein progressionsfreies Überleben von 21% erzielt (Yung et al. 2000). Möglicherweise lässt sich dieses Ergebnis durch Dosisintensivierung (Wick et al. 2004) oder die Kombination mit anderen Substanzen in Zukunft bessern. Ein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Temozolomid und einem nitrosoharnstoffhaltigen Protokoll in der Rezidivtherapie des Glioblastoms wurde bisher nicht belegt. Entsprechende Studien fehlen. Die interstitielle Chemotherapie mit BCNU (Gliadel) zeigte in einer randomisierten Studie nur einen marginalen Effekt (Brem et al. 1995) und wird deshalb nicht als Rezidivtherapie außerhalb klinischer Studien empfohlen.

Bei Wirksamkeit (komplette oder partielle Remission, Krankheitsstabilität) kann die Chemotherapie nach 4–6 Zyklen nitrosoharnstoffhaltiger Therapie, bzw. 8–12 Zyklen Temozolomid unterbrochen werden. Einzelne Zentren befürworten jedoch die Fortführung der Chemotherapie bis zur Tumorprogression, sofern keine relevante Myelosuppression auftritt. Für einzelne Patienten mit umschriebenen Läsionen kommt in der Rezidivsituation eine zweite Strahlentherapie in Frage, am ehesten in Form einer stereotaktischen hypofraktionierten Strahlentherapie (z. B. 4 x 5 Gy; Shepherd et al. 1997). Für Therapiestrategien wie Hemmung von Migration, Invasion und Angioneogenese liegen keine positiven Studien vor, so dass solche Strategien nur im Rahmen kontrollierter Studien zum Einsatz kommen sollten.

Bei Fehlen klinischer Hinweise auf Progression oder Rezidiv werden im ersten Jahr MRT- oder CT-Kontrollen in 3-monatigen Abständen empfohlen, bei längerem Verlauf ohne Zeichen der Progression oder des Rezidivs können diese Abstände verlängert werden.

Gliomatosis cerebri

Die Gliomatosis cerebri entspricht dem diffusen Wachstum neoplastischer Astrozyten in mehr als zwei Gehirnlappen und erhält in der WHO-Klassifikation den Malignitätsgrad III. In CT und MRT ähnelt der Befund einem diffus infiltrierenden niedriggradigen (II) Astrozytom (s.o.) mit fokaler Dichte- bzw. Signalzunahme nach intravenöser Kontrastmittelgabe im späteren Verlauf. Der Krankheitsverlauf variiert stark, das mediane Überleben liegt bei etwa einem Jahr. Operative Maßnahmen beschränken sich meist auf die Biopsie. Die Strahlentherapie hat vermutlich einen palliativen Effekt, muss aber große Zielvolumina mit einbeziehen, unter Umständen das gesamte Gehirn sowie betroffenen Hirnstamm und Rückenmark. Alternativ kann der Versuch der primären Chemotherapie z. B. nach dem PCV-Protokoll unternommen werden (Herrlinger et al. 2002). Vor allem jüngere, asymptomatische Patienten können zunächst beobachtet werden. Die NOA bereitet eine einarmige Studie zu diesem Krankheitsbild vor, in der primär mit CCNU und Procarbazin behandelt wird und bei Rezidiv oder Progression die Strahlentherapie erfolgt (www.neuroonkologie.de).

Supportive Therapie

Hirndruck

Bei primär erhöhtem Hirndruck mit Einklemmungsgefahr als Manifestation eines Gliomleidens sind Sofortmaßnahmen der Hirndrucktherapie angezeigt. Diese bestehen in der Gabe hoher Dosen von Kortikosteroiden und ggf. Osmotherapeutika sowie selten Intubation und Hyperventilation. Ob solche Maßnahmen bei bekannter Gliomerkrankung im Verlauf nach bereits erfolgter spezifischer Tumortherapie indiziert sind, hängt von der individuellen Konstellation und von der weiteren Verfügbarkeit sinnvoller tumorspezifischer Therapiekonzepte über die Krisenintervention hinaus ab. Das Boswelliensäuren enthaltende Präparat H15 entfaltet bei einigen Gliompatienten eine antiödematöse Wirkung, eine antitumoröse Wirkung ist jedoch nicht belegt (Streffer et al. 2001).

Thrombose

Bei Patienten mit Gliomen besteht postoperativ eine erhöhte Thromboemboliegefahr, die höher einzuschätzen ist als das postoperative Risiko bei anderen Erkrankungen (Marras et al. 2000). Wahrscheinlich liegt eine Veränderung spezifischer Gerinnungseigenschaften im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms vor. Die Gefahr intrazerebraler Blutungen bei antikoagulierten Gliompatienten ist gering, so dass sich die Therapie tiefer Beinvenenthrombosen bei Gliompatienten nicht prinzipiell von der Therapie bei anderen Patienten unterscheidet. Vermutlich ist die Behandlung mit niedermolekularen fraktionierten Heparinen als besser steuerbare Therapie eine Alternative zur Antikoagulation mit Marcumar (Schmidt et al. 2002).

Antikonvulsiva

Der Einsatz von Antikonvulsiva nach der Biopsie oder Operation eines supratentoriellen Glioms wird national und international unterschiedlich gehandhabt, so dass hier nur grobe Direktiven skizziert werden können (Glantz et al. 2000). Tritt postoperativ kein Krampfanfall auf, so ist der Versuch des Ausschleichens der antikonvulsiven Medikation spätestens nach 3 Monaten zu empfehlen. Fortlaufende Krampfanfälle machen in der Regel eine dauerhafte Antikonvulsivatherapie erforderlich. Bei postoperativer Anfallfreiheit kann das Autofahren frühestens ein Jahr nach der Operation wieder gestattet werden (siehe auch: Begutachtungs-Leitlinien zur Kraftfahrereignung. Berichte der Bundesanstalt für Straßenwesen. Mensch und Sicherheit. Heft M 115. Bergisch-Gladbach 2000).

Die Wahl des Antikonvulsivums bei Patienten, die auch postoperativ weiter Anfälle entwickeln und deshalb einer dauerhaften Therapie bedürfen, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Zu den klassischen konkurrierenden Pharmaka, deren Wirksamkeit etwa gleichwertig ist, zählen Carbamazepin, Valproinsäure und Phenytoin. Für die Dauertherapie bei Patienten mit längerer Lebenserwartung ist Phenytoin aufgrund des Nebenwirkungsprofils ungeeignet. Aufgrund der Enzyminduktion können Phenytoin, Carbamazepin und Barbiturate die Wirksamkeit von zahlreichen Zytostatika abschwächen, während Valproinsäure als Enzyminhibitor die Wirksamkeit und auch die Nebenwirkungen von Zytostatika eher verstärken kann. Carbamazepin hat den Nachteil, dass die intravenöse Verabreichung nicht möglich ist und dass bei rascher Aufdosierung regelmäßig Nebenwirkungen in Form von Schwindel und Übelkeit auftreten, vor allem bei älteren Patienten. Auf die kontroverse Diskussion zu erhöhter Blutungsneigung bei Valproinsäuretherapie wurde bereits hingewiesen (Absatz „Präoperative Behandlung“, S. 664). Demgegenüber bieten neuere Antikonvulsiva wie Gabapentin, Lamotrigin und Topiramat, die für die Monotherapie zugelassen sind, sowie Levetiracetam Vorteile. Bei Lamotrigin ist die schleichende Eindosierung ein Nachteil. Clonazepam und andere Benzodiazepine sollten nur kurzfristig eingesetzt werden, etwa in der Aufdosierungsphase von Carbamazepin.

Kortikosteroide

Wegen der erheblichen Nebenwirkungen bei chronischer Behandlung mit Kortikosteroiden ist die Indikation zu einer Fortführung der Kortikosteroidtherapie im weiteren Verlauf immer wieder kritisch zu prüfen. Bei Beseitigung der Raumforderung und Rückbildung des Hirnödems ist ein Ausschleichen der Steroide innerhalb der ersten Wochen nach Operation anzustreben. Im Rahmen einer sich eventuell anschließenden Strahlentherapie wird die Kortikosteroidtherapie, falls nach Maßgabe der Radioonkologie erforderlich, in niedrigerer Dosierung wieder aufgenommen.

Nachsorge, psychosoziale Betreuung, Rehabilitation

Nachsorge

Die weiteren klinischen Nachkontrollen hängen vom Malignitätsgrad und von der gewählten postoperativen Therapie ab und sollten interdisziplinär festgelegt werden (s.o.).

Psychosoziale Betreuung

Die Häufigkeit psychosozialer Belastung und von Störungen, die sich nicht auf die Patienten beschränken, sondern auch nahe Angehörige regelhaft mit einbeziehen, erfordert die psychosoziale und ggf. neuropsychologische und psychiatrische Diagnostik aller Patienten bei Diagnosestellung sowie bei Veränderung im Verlauf. Bei Feststellung behandlungsbedürftiger psychischer Komorbidität ist eine qualifizierte und angemessene psychotherapeutische und ggf. medikamentöse Behandlung indiziert (Weitzner 1999). Die psychosoziale Diagnostik und Unterstützung von Patienten und Angehörigen ist ein unverzichtbarer Bestandteil der Behandlung aller Patienten.

Rehabilitation

Während und vor allem nach Abschluss der tumorspezifischen Therapie eines Glioms ist die Indikation zu einer Rehabilitation zu prüfen. Art und Ausmaß der Rehabilitationsmaßnahmen hängen nicht nur vom neurologischen Zustand, sondern auch von Alter und Lebenssituation des Patienten und dem zu erwartenden biologischen Verhalten des Tumors ab. Je nach Rehabilitationsbedürftigkeit kommt eine stationäre, teilstationäre oder ambulante Rehabilitation im Anschluss an die Primärbehandlung in Frage. Dabei stehen zunächst Rehabilitationsmaßnahmen im Vordergrund, die auf die Verbesserung der neurologischen und neuropsychologischen Defizite abzielen. Die besondere Situation des Patienten als „Hirn“- und „Tumor“-Kranker muss im Mittelpunkt der Rehabilitationsbemühungen stehen.

Palliative Maßnahmen

In fortgeschrittenen Stadien der Tumorerkrankung sind spezifische antineoplastische Maßnahmen nicht mehr angezeigt. Stattdessen ist eine kompetente palliativmedizinische Betreuung erforderlich. Grundlegend ist dabei der Einsatz von Antiemetika, Kortikosteroiden und Antikonvulsiva, ggf. erforderlich ist die Flüssigkeitssubstitution. Vor allem in der Endphase der Erkrankung, insbesondere bei zunehmendem Hirndruck, ist die Gabe von Opiaten indiziert (regelmäßig und in ausreichender Dosierung), begleitend kann auch der Einsatz von Sedativa notwendig werden. Die Linderung von Schmerzen und anderen Symptomen hat in dieser Situation Vorrang vor den möglichen Nebenwirkungen dieser Medikamente. Gleichwertig neben den Maßnahmen der Symptomkontrolle steht die intensive psychosoziale Unterstützung sowohl der Patienten als auch der pflegenden Angehörigen. Dazu gehören die Organisation der häuslichen Versorgung, die Hilfsmittelversorgung, das Einbinden palliativmedizinisch spezialisierter Ärzte, Pflegedienste und Hospizhelfer, falls erforderlich, und ggf. die Einweisung auf eine Palliativstation oder in ein stationäres Hospiz.

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Verfahren zur Konsensbildung

Die Leitlinie gründet sich im Wesentlichen auf die folgende Leitlinie:

Neuro-Onkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA) in der Deutschen Krebsgesellschaft (2004): Leitlinie Diagnostik und Therapie der Gliome des Erwachsenenalters. www.neuroonkologie.de, Zuckschwerdt, München.

Diese S2-Leitlinie wurde gemäß der „Anleitung zur Erstellung interdisziplinärer Leitlinien im Konsensusverfahren (Stufe 2)“ der Deutschen Krebsgesellschaft unter Mitarbeit von Dr. I. Kopp (Clearingstelle Leitlinien der AWMF, Marburg) erarbeitet. Am 31.3.2004 wurde ein durch den Leitlinienkoordinator Prof. Dr. M. Weller erarbeiteter Entwurf von der folgenden Arbeitsgruppe diskutiert und überarbeitet:

R. Bäumer, Konferenz onkologischer Kranken- und Kinderkrankenpflege (KOK); Dr. H. Ewald, Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP); Dr. W. Herdering, Deutsche Hirntumorhilfe e.V.; Prof. Dr. W. J. Huk, Deutsche Röntgengesellschaft (DRG); Dr. M. Keller, Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie (PSO); Prof. Dr. R. D. Kortmann, Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) und Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO); Prof. Dr. G. Reifenberger, Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie (DGNN), Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DG Pathologie), Abteilung Experimentelle Krebsforschung, Abteilung Pathologie (AEK-P); Dr. M. Steingräber, Arbeitskreis Supportivmaßnahmen (ASO); Prof. Dr. J. C. Tonn, Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC); PD Dr. M. Warmuth-Metz, Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR); Prof. Dr. M. Weller, Leitlinien-Koordinator, Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA) und Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN).

Das Konsensustreffen wurde von M. Abu Hani und D. Schulenberg als Vertreter der Deutschen Krebsgesellschaft begleitet.

Die Leitlinie wurde im Herbst 2004 durch die Expertengruppe der DGN aktualisiert und an die formalen Vorgaben der DGN angepasst.

Expertengruppe

Prof. Dr. med. U. Bogdahn, Neurologische Klinik der Universität Regensburg

Prof. Dr. med. U. Schlegel, Neurologische Universitätsklinik am Knappschafts Krankenhaus Bochum-Langendreer

Prof. Dr. med. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen (Sprecher)

PD Dr. med. W. Wick, Neurologische Klinik der Universität Tübingen

Federführend: Prof. Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071/2987637

e-mail: michael.weller@uni-tuebingen.de

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Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
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