I. Definition

Was gibt es Neues?

Pathogenese

	Gegenwärtig sind mehr als 200 Mutationen im Wilson-Gen bekannt, eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation wurde nicht gefunden.
	Die ATPase7B fungiert als intrazellulärer Kupfertransporter mit kupferspiegelabhängiger Modifikation seiner Aktivität.

Verlaufskontrolle

Bildgebende (cMRT, FDG-PET, beta-CIT- und IBZM-SPECT) und elektrophysiologische Diagnostik (evozierte Potenziale, EEG) sollte mit in die Verlaufskontrolle einbezogen werden ( ).

Therapie

	Tetrathiomolybdat, ein Hemmer der intestinalen Kupferresorption und Chelatbildner, kann Bedeutung zur Initialtherapie erlangen. Eine Zulassung steht noch aus.
	Tetrathiomolybdat zeigt geringe Nebenwirkungen, kann aber eine toxische Knochenmarkdepression auslösen. Deswegen besteht Kontraindikation bei Kindern.
	Bei fulminantem Leberversagen wurde die Albumindialyse mit dem MARS-System eingesetzt () (B).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Jede unklare nichtinfektiöse Lebersymptomatik im Kindesalter und jede unklare extrapyramidale Bewegungsstörung bis zum 45. Lebensjahr sollten zum differenzialdiagnostischen Ausschluss eines Morbus Wilson veranlassen (A).
	Frühzeitiger Therapiebeginn und lebenslange Kontrolle (ca.1½-jährlich) sind erforderlich (A).
	Ein Familien-Screening eines diagnostizierten Wilson-Patienten ist notwendig und betrifft alle Geschwister und Kinder (A).
	Ab einem Alter von 4–5 Jahren kann die Diagnostik bei Verdacht bzw. positiver Familienanamnese erfolgen (A).
	Keine Therapieunterbrechung in der Schwangerschaft und Stillperiode (A).
	Idealerweise vor geplanter Schwangerschaft Umstellung auf eine Zinkmedikation (B).
	DPA ist das Mittel der Wahl zur Initialtherapie bei hepatisch und neurologisch symptomatischen Patienten, bei Unverträglichkeit Trien (B).
	Eine Pyridoxinsubstitution (20 mg pro Tag) ist bei DPA-Medikation zu ergänzen (A).
	Präsymptomatische Patienten können von Beginn an eine Zinkmedikation erhalten (B).

Definition

Der Morbus Wilson (Synonyme: hepatolentikuläre Degeneration, Pseudosklerose Westphal) ist eine autosomal-rezessive Störung des hepatischen Kupferstoffwechsels, die zu einer gestörten biliären Kupferexkretion und einem verminderten Einbau von Kupfer in Coeruloplasmin führt. Samuel A. K. Wilson gebührt das Verdienst, erstmals klinische und pathoanatomische Befunde am Linsenkern als Krankheitsentität einer „progressiven lentikulären Degeneration“ beschrieben zu haben. Infolge toxischer Kupferakkumulation, vorrangig in Leber und Gehirn, geht die Erkrankung mit einer hepatischen und/oder extrapyramidalen Symptomatik einher und verläuft unbehandelt tödlich. Mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten ist eine effiziente symptomatische Therapie der Stoffwechselstörung möglich, die aber einer ständigen Verlaufskontrolle bedarf.

Klinische Symptomatik

Manifestationen

Die Krankheit zeigt eine große Heterogenität bezüglich des Schweregrades und der Ausbildung verschiedener Symptome. Das Manifestationsalter wird zwischen dem 5. und 45. Lebensjahr mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 13. und 24. Lebensjahr angegeben (Lößner et al. 1990, Roberts u. Cox 1998). In Tabelle 1 sind die möglichen klinischen Manifestationen an den Organsystemen mit Prädilektion von Leber und Basalganglien zusammengefasst.

Häufig tritt zwischen dem 5. und 10. Lebensjahr eine transiente Lebersymptomatik mit Transaminasenanstieg, diskretem Ikterus, Leistungsminderung und Abgeschlagenheit auf. Das Ausmaß der Leberschädigung ist sehr variabel, auch ein plötzlich einsetzendes Leberversagen ist möglich (Tabelle 1). Der Verlauf wird entscheidend durch eine rechtzeitige und konsequente lebenslange Therapie beeinflusst. Sowohl Verhinderung des Symptomausbruchs, der Progredienz als auch partielle Reversibilität sind möglich. Als Restzustand bleibt ein Leberstrukturumbau im Sinne einer Leberzirrhose mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsminderung zurück. Unzureichende oder fehlende Behandlung führt zu progredienter Leberzirrhose.

Erst später, meistens ab der Pubertät, kommt es zur neurologischen Manifestation. Die vorrangig extrapyramidalmotorische Symptomatik ist von basalganglionären und zerebellären Befunden gekennzeichnet (Tabelle 1).

Verlaufstypen

Der Krankheitsverlauf kann in ein präklinisches (asymptomatisches) und klinisches (symptomatisches) Stadium unterteilt werden (Deiss et al. 1971). Als episodische Frühmanifestationen treten hämolytische und hepatisch-ikterische Schübe sowie eine unklare Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie auf (Stremmel et al. 1990). Frühsymptome seitens des Zentralnervensystems sind psychische Abweichungen und passagere neurologische Symptome wie Tremor, Schreib-, Schluck- und Sprechstörungen.

Hinsichtlich der klinischen Manifestation wird zwischen einer nichtneurologischen (klinisch asymptomatischer sowie hepatischer Verlaufstyp) und neurologischen Verlaufsform unterschieden. Die Ursache für das Vorliegen einer bestimmten Verlaufsform mit jeweils vorwiegend internistischer, neurologischer oder psychiatrischer bzw. kombinierter Symptomatik ist bislang ungeklärt. Eine gesicherte Genotyp-/Phänotyp-Korrelation wurde bisher nicht gefunden (Hermann et al. 2002a).

Bei Manifestation bis zur Pubertät überwiegt die hepatische Symptomatik, z.T. mit einer leichten Hämolyse, nach der Pubertät die zentralnervöse Störung mit dysarthrischen, extrapyramidalen und seltener psychischen Erscheinungsformen (Scheinberg u. Sternlieb 1984, Saito 1987). Primär neurologische Manifestationen des Morbus Wilson treten als Parkinson-Syndrom, Dyskinesie/Dystonie und/oder zerebelläres Syndrom in Erscheinung, so dass drei neurologische Prägnanztypen abgrenzbar sind: Pseudoparkinsontyp (tremorös-rigide), Pseudosklerosetyp (tremorös) und Mischtyp mit arrhythmisch-hyperkinetischer (choreoathetoider und dystoner sowie hypokinetisch-rigider) Symptomatik (Konovalov 1960). Pyramidenbahnzeichen werden selten gefunden, sensible Störungen nie.

Psychiatrische Symptome sind sehr variabel und umfassen Persönlichkeitsveränderungen, kognitive Störungen und Depression bis zur Schizophrenie. Sie korrelieren mehr mit dem Auftreten neurologischer als mit dem Vorliegen hepatischer Symptome. In fast 10% der Fälle manifestiert sich der Morbus Wilson mit psychiatrischen Symptomen (Marsden 1987, Hefter 1994).

Komplikationen

Mit dem Überschreiten der Speicherkapazität der Leber wird „freies Kupfer“ meist allmählich abgegeben. Kommt es zu einer raschen Freisetzung infolge massiven Hepatozytenuntergangs, entspricht das klinische Bild einem akut verlaufenden Morbus Wilson mit chronisch aktiver virusnegativer Hepatitis und akuter (Coombs negativer) Hämolyse. In diesem Stadium kann ein fulminantes Leberversagen auftreten. Im Verlauf bildet sich bei langsamer Umverteilung eine Leberzirrhose heraus, die durch eine portale Hypertension mit Ösophagusvarizenblutung und Aszites kompliziert werden kann.

Nur selten wird eine Kardiomyopathie mit Herzrhythmusstörungen beobachtet (Kuan 1987).

Einerseits durch Kupferablagerung und andererseits auch infolge der Nebenwirkung einer D-Penicillamin-Therapie entsteht über eine tubuläre Dysfunktion eine Niereninsuffizienz bzw. eine Immunkomplexnephritis mit Proteinurie.

Diagnostik

Diagnosestellung

Die auf der klinischen Symptomatik einer unklaren hepatischen Erkrankung mit bzw. ohne extrapyramidalmotorische Störungen und eines Kayser-Fleischer-Kornealrings beruhende Verdachtsdiagnose eines Morbus Wilson erfordert die biochemische Analyse zur Diagnosesicherung (Gollan u. Gollan 1998, Steindl et al. 1997, Roberts u. Schilsky 2003). Weiterhin muss bei jedem Patienten unter 50 Jahren mit einer unklaren Bewegungsstörung auch an einen Morbus Wilson gedacht werden, insbesondere wenn sensorische Symptome fehlen.

Das Vorliegen eines Kornealrings wird von einigen Autoren, insbesondere in Verbindung mit neurologischen Auffälligkeiten, als nahezu pathognomonisch gewertet, sein Fehlen schließt die Diagnose jedoch nicht aus (Stremmel et al. 1990, Maier-Dobersberger 1999).

Zur laborchemischen Befundkonstellation gehören eine erhöhte Harnkupferausscheidung (> 80 µg/24h), ein erniedrigter Serumcoeruloplasminspiegel (<20 mg/dl), ein erniedrigtes Serumkupfer (< 60 µg/dl), ein erhöhtes freies Serumkupfer (>10 µg/dl, entspricht mehr als 10% des Gesamtserumkupfers) und ein erhöhter Kupfergehalt im Leberbiopsat (> 250 µg/g Trockengewicht; Ferenci 2004). Der D-Penicillaminbelastungstest kann ein hilfreicher diagnostischer Zusatztest sein. Es werden 500 mg D-Penicillamin unmittelbar vor und 12 Stunden nach Beginn einer 24-stündigen Urinsammlung verabreicht. Bei Kindern gilt eine renale Kupferausscheidung von mehr als 1600 µg/24h (> 25 µmol/24h) als pathologisch, bei Erwachsenen deutet der mehr als 20fache Anstieg der Kupferausscheidung gegenüber dem Ausgangswert (basales Urinkupfer) auf eine Kupferstoffwechselstörung hin (Roberts u. Cox 1998, Herrmann et al. 1999). Dieser Test ist jedoch nicht standardisiert und vom Krankheitsstadium abhängig.

Steigende Cholestaseparameter, Bilirubin- und g-GT-Werte, bei erniedrigter alkalischer Phosphatase sind ebenfalls richtungweisend (Kenngott u. Bilzer 1998).

Die klinische Verdachtsdiagnose eines Morbus Wilson kann gestellt werden, wenn folgende Befundkonstellation vorliegt (Gitlin 1998, Gitlin 2003, Sternlieb 1990):

	Kayser-Fleischer Kornealring,
	typische hepatische und/oder neurologische Symptome,
	erhöhtes Harnkupfer,
	erhöhtes Leberkupfer,
	erniedrigter Serumcoeruloplasminspiegel,
	erniedrigtes Serumkupfer.

Jedoch ist die Befundkonstellation selten so eindeutig. Der intravenöse Radiokupfertest (64Cu-Kinetik) ermöglicht ab einem Alter von 4–6 Jahren die Diagnosestellung auch bei unklaren Laborparametern (Roberts u. Cox 1998, Sternlieb 1979). Zusätzlich ermöglicht dieser Test eine Differenzierung zwischen homozygoten und heterozygoten Merkmalsträgern (Biesold u. Günther 1972), ist jedoch an die Verfügbarkeit radioaktiven Kupfers und der erforderlichen Laborausstattung gebunden.

Vollständige molekulargenetische Tests sind aufgrund der Vielzahl der vorkommenden Mutationen gegenwärtig nicht praktikabel. Die Rationale zum jetzigen Zeitpunkt sind einerseits Stammbaumanalysen mittels Haplotypanalysen. Andererseits erfolgt eine sinnvolle direkte Mutationsanalyse nur bei Mutationen, die in einer ausreichend großen Häufigkeit – wie die H1069Q-Mutation in der europäischen Kohorte – vorkommen (Ferenci 2004, Maier-Dobersberger 1999). Nur bei Vorliegen dieser Mutation auf beiden Chromosomen ist die Diagnose gesichert, die meisten Patienten sind jedoch „compound heterozygot“ mit einer anderen Mutation auf dem 2. Allel. Dies zieht eine bislang aufwendige Sequenzierung der 21 Exons nach sich (Maier-Dobersberger 1999).

Das Familien-Screening eines diagnostizierten Wilson-Patienten ist zwingend erforderlich und betrifft alle Geschwister und Kinder. Sehr zuverlässig bei gesicherter Diagnose eines Morbus Wilson innerhalb der Familie ist die Durchführung der Haplotypenanalyse, um bislang asymptomatische Verwandte zu identifizieren. Zusätzlich kann mit der DNA-Strip-Technologie nach den häufigsten Mutationen (H1069Q , 3400delC) gefahndet werden.

Therapiekontrolle

Der entscheidende Monitoringparameter ist die Bestimmung der Ausscheidung von Kupfer im 24-Stunden-Sammelurin. Zunächst wird nach einer zweitägigen Medikamentenpause die basale Kupferausscheidung bestimmt, gefolgt von einer Bestimmung unter Medikation. Die therapeutischen Zielwerte sind den Wirkstoffen zugeordnet (siehe „Medikamentöse kupferdetoxifizierende Therapie“, S. 125). Daran ist die Effizienz der jeweiligen Medikation erkennbar und kann durch Dosisanpassung bzw. Umstellung korrigiert werden. Im Verlauf einer erfolgreichen Therapie sinken die Urinkupferwerte entsprechend einer Auswaschkurve.

Die Überprüfung der Lebersymptomatik (Labor und Sonographie), der Thrombozyten, der Nierenwerte (Proteinurie) sowie des neurologischen Befundes (mittels Score) erfolgt ebenfalls in einem 1- bis 2-jährigen Intervall. Bis zu einem etwa 2-jährigen Therapieintervall nach Behandlungsbeginn kann eine Besserung der extrapyramidalmotorischen Symptome erreicht werden. Sie können sich unter Therapie vollständig normalisieren. Neurologische Befunde nach zwei Jahren Therapie persistieren infolge degenerativer Läsionen basalganglionärer und zerebellärer Bahnen. Auch die Leberfunktionsstörungen (asymptomatische Transaminasenerhöhungen) normalisieren sich im Frühstadium. Danach gilt es, eine erneute Progredienz zu verhindern. Eine Leberzirrhose mit Splenomegalie ist irreversibel.

Sowohl die Befunde der bildgebenden (kraniales MRT, CCT, beta-CIT- und IBZM-SPECT, FDG-PET) als auch elektrophysiologischen Diagnostik (sensibel und motorisch evozierte Potenziale, EEG) sind nicht spezifisch für das Vorliegen eines Morbus Wilson (Hermann et al. 2003, Jaspert et al. 1994). Sie können sich aber unter suffizienter Therapie bessern bzw. bei Versagen das Voranschreiten der Erkrankung zum Teil vor klinischer Manifestation belegen. Neben der Verlaufskontrolle dienen diese Untersuchungen auch dem differenzialdiagnostischen Aspekt (Hermann et al. 2003).

Epidemiologie und Genetik

Die weltweite Prävalenz manifest Erkrankter wird mit etwa 1:30000 angegeben bei einer Inzidenz von 15–30 pro 1 Million (Maier-Dobersberger 1999). Entsprechend einer Genfrequenz zwischen 0,3 und 0,7% wird die Häufigkeit der heterozygoten Merkmalsträger auf 1:90 bis 1:180 geschätzt (Gollan u. Gollan 1998).

1993 wurde das Wilson-Gen (Synonyme: ATP7B, Wilson’s disease gene, WND gene) kloniert. Es zeigt eine hohe Homologie zum Morbus-Menkes-Gen (Synonyme: MNK, ATP7A) mit 56% Übereinstimmung der Aminosäuresequenz des Transkriptionsproduktes (Bull et al. 1993).

Das Wilson-Gen ist etwa 7,5 Kilobasen lang und besteht aus 21 Exons. Es kodiert 1411 Aminosäuren einer kupfertransportierenden ATPase vom P-Typ (Bezeichnung ATP7B), die besonders in Leber und Niere, aber in geringerem Ausmaß auch in Gehirn, Lunge, Plazenta, Skelettmuskel und Pankreas gebildet wird (Tanzi et al. 1993, Cox 1996).

Über 200 verschiedene Mutationen des Wilson-Gens, meist Punktmutationen, sind bis heute identifiziert.

Der häufigste Defekt in Europa mit einer Frequenz von 30–60% ist die 1069Q-Punktmutation (Cox 1996, Ferenci 1999, Caca et al. 2001). Sie resultiert aus einer Cytosin- versus Adeninnucleinsäurebasentransversion im Exon 14 (13q143) und führt zu einem Auswechseln von Histidin gegen Glutamin an der Aminosäureposition 1069. Die übrigen Mutationen sind über weitere 21 Exons verteilt.

Pathogenese

Von dem täglich 2–4 mg alimentär aufgenommenen Kupfer werden 0,5–1,2 mg im oberen Dünndarm resorbiert, der Rest verlässt den Organismus direkt enteral. Ein geringer Teil des resorbierten Kupfers ist notwendig als integraler Bestandteil von Metalloproteinen, der überschüssige potenziell toxische Anteil wird hepatobiliär eliminiert.

Hierbei fungiert die hepatozelluläre ATPase 7B als intrazellulärer Kupfertransporter mit spiegelabhängiger Modifikation ihrer Aktivität. Sie erfüllt dabei zwei Funktionen, den Kupfereinbau in Apocoeruloplasmin bei niedrigem Kupferspiegel und die biliäre Exkretion bei erhöhtem Spiegel zum Erhalt der Kupferhomöostase (Roelofsen et al. 2000).

Infolge Mutation des ATP 7B-Proteins kommt es zu dessen Funktionsverlust mit Coeruloplasminsynthesestörung und der krankheitsentscheidenden verminderten biliären Kupferexkretion. Nach einer individuell unterschiedlich langen Phase der Kompensation durch Bindung an hepatisches Metallothionin führt der erhöhte intrazelluläre Kupfergehalt über oxidativen Stress wahrscheinlich zur Induktion der Apoptose der Hepatozyten. Konsekutiv wird vermehrt „freies (toxisches, nur locker an Proteine gebundenes) Kupfer“ in die Blutbahn abgegeben, welches sich in anderen Organen – bevorzugt in den Basalganglien – ablagert.

Therapie

Therapieprinzipien

Infolge einer fehlenden kausalen Therapie ist es das Ziel der medikamentösen Behandlung, eine normale Kupferhomöostase zu erreichen und zu bewahren. Auf metabolischer Ebene bedeutet dies, den Stoffwechsel durch erhöhte renale Elimination und durch verminderte enterale Resorption zunächst in eine negative Kupferbilanz zu führen (Initialtherapie) und später auszugleichen (Erhaltungstherapie). Chelatbildner ermöglichen die Mobilisierung der Kupferdepots durch Bildung eines nierengängigen Kupferchelatkomplexes, während Zink die Induktion der Metallothioninsynthese in den Enterozyten stimuliert, das die enterale Resorption reduziert. Im Therapieverlauf sind basale Urinkupferwerte (nach 2-tägiger Medikamentenpause) von < 80 µg/d (< 1,0 µmol im 24-Stunden-Sammelurin) anzustreben. Für die Initialtherapie hepatischer und neurologischer Verlaufsformen ist der einschleichende Beginn mit Chelatbildnern Mittel der Wahl (  ) (A). Dies begründet sich in einem raschen Wirkungseintritt und effizienter Kupferelimination. Das Einschleichen ist erforderlich, um durch zu rasche Mobilisation der Kupferdepots eine neurologische Verschlechterung zu vermeiden. Nach mehreren Jahren Entkupferung kann die Therapie auf eine Zinkmedikation als Erhaltungstherapie umgestellt werden ( ) (B). Manche Autoren propagieren auch die Kombinationsbehandlung (tageszeitlich versetzt) mit Chelatbildnern und Zinksalzen () (C).

Präsymptomatische Patienten können von Beginn an mit einer Zinkmedikation vor dem Ausbruch der Erkrankung geschützt werden ( ) (A).

Von besonderer Bedeutung ist ein möglichst frühzeitiger Behandlungsbeginn manifest Erkrankter, aber auch präsymptomatischer Patienten (  ) (A). Bei rechtzeitiger und lebenslanger Behandlung ist die Lebenserwartung nicht verkürzt (Stremmel et al. 1991). Unbehandelt verläuft die Erkrankung progredient und endet nach 4–8 Jahren mit dekompensierter Leberzirrhose und schwerer neurologischer Behinderung tödlich. Die Therapie darf nie für einen längeren Zeitraum unterbrochen werden, da die Gefahr der Kupferreakkumulation mit fulminantem Leberversagen droht. Dies gilt auch für Schwangerschaft und Stillperiode. Nach aktueller Datenlage wird sowohl eine Therapie mit Chelatbildnern als auch mit Zink von der Mutter und vom Ungeborenen sehr gut toleriert. Zinkpräparate sind ohne erhöhte Inzidenz fetaler Schäden, für DPA werden ein 5%iges und für Trien ein geringes teratogenes Risiko beschrieben (Glatt u. Oesch 1985, Brewer 2001). Wegen des Übertritts von DPA in die Muttermilch ist vom Stillen unter DPA-Therapie abzuraten. Zum Ende der Schwangerschaft kann die Dosis der Chelatbildner auf 2/3 reduziert werden, damit ausreichend Kupfer für den Fetus zur Verfügung steht () (C). Idealerweise sollte jedoch vor einer geplanten Schwangerschaft die Entkupferung des Organismus erreicht sein und eine Umstellung auf eine Zinkmedikation erfolgen (Abbildung 1).

Medikamentöse (kupferdetoxifizierende) Therapie

Chelatbildner

D-Penicillamin (D-ß, ß-Dimethylcystein, DPA)

[Metalcaptase 150/300 mg; Trolovol 300 mg]

Wirkmechanismus: DPA erhöht die renale Kupferausscheidung durch Bildung eines wasserlöslichen Komplexes und induziert Metallothionin in der Leber (Walshe 1956).

Dosierung: Der Therapiebeginn erfolgt einschleichend mit einer Dosis von 150 mg pro Tag. Alle drei Tage kann die Dosis bei Verträglichkeit um 150 mg erhöht werden. Idealerweise ist die orale Einnahme ca. 30 Minuten vor den Mahlzeiten vorzunehmen. Die tägliche Erhaltungsdosis wird individuell angepasst und liegt zwischen 600 und 1500 mg (maximal 2400 mg) pro Tag (Kinder 450–900 mg pro Tag) verteilt auf zwei bis drei Einzeldosen (  ) (A). Ihre Höhe orientiert sich an der renalen Kupferausscheidung pro Tag, die unter fortgeführter DPA-Therapie > 500 µg (> 7,5 µmol im 24-Stunden-Sammelurin) betragen sollte. Aufgrund seiner Wirkung als Pyridoxinantimetabolit ist die Kombination von DPA mit 20 (-40) mg Pyridoxin pro Tag erforderlich (  ) (A).

Nebenwirkungen: DPA ist sehr effektiv in der Initialtherapie, jedoch limitieren Nebenwirkungen bei bis zu 20% der Patienten seinen Einsatz (Cuthbert 1998, Lößner et al. 1985). Bei zu schneller Eindosierung kann es initial zu einer Verschlechterung der extrapyramidalmotorischen Symptome kommen. Neben leichteren beherrschbaren Störungen, verursacht durch eine dosisabhängige Toxizität (Erythem, Blutbildveränderungen, leichte Proteinurie), treten im Verlauf auch schwere immunologisch vermittelte Reaktionen auf (Hautallergie, Pemphigus, Immunkomplexnephritis, Tubulopathie, nephrotisches Syndrom, Lupus erythematodes, Knochenmarkdepression u. a.), die dann das Absetzen erfordern. In Bezug auf die früh zu beobachtenden Nebenwirkungen wird eine Dosisreduktion und eine vorübergehende Steroidtherapie empfohlen ( ) (B). Die späten Nebenwirkungen der DPA-Therapie verlangen ein Umsetzen der Therapie auf Trien oder Zink.

Indikation: DPA gilt als Mittel der ersten Wahl für die Initialtherapie besonders hepatisch und neurologisch symptomatischer Patienten (  ) (A). Darüber herrscht jedoch kein Konsens in der Literatur, einige favorisieren aufgrund des Nebenwirkungsrisikos die alleinige Zinktherapie (Hoogenraad 1988) bzw. andere Chelatbildner (Trien, Tetrathiomolybdat; Brewer 2001). Bei Verträglichkeit ist eine Dauertherapie mit DPA möglich, alternativ kann nach mehrjähriger Entkupferung eine Umstellung auf ein Zinkpräparat erfolgen.

Triethylentetramin-Dihydrochlorid (Trien)

[Trientine 300 mg; Cuprid 250 mg]

Wirkmechanismus: Trien wirkt nicht nur als Chelatbildner, sondern es hemmt über die Metallothioneininduktion zusätzlich die intestinale Kupferresorption und besitzt damit eine Doppelwirkung (Walshe 1982, Siegemund et al. 1988). Trotz etwas schwächerer chelatbildender Wirkung ist der therapeutische Effekt mit dem von DPA vergleichbar.

Dosierung: Die Therapie beginnt mit einer einschleichenden Dosierung von zunächst 300 mg pro Tag, gefolgt von einer schrittweisen Steigerung auf 1200–2400 mg pro Tag (Kinder 600–900 mg pro Tag;   ) (A). Jeweils in 2–3 Einzeldosen vor den Mahlzeiten wird diese Erhaltungsdosis als Dauertherapie verabreicht. Zur Kontrolle der Wirksamkeit sollte die induzierte renale Kupferausscheidung über 200 µg pro Tag (> 3,1 µmol im 24-Stunden-Sammelurin) betragen und ggf. durch Dosissteigerung erreicht werden.

Nebenwirkungen: Es sind Hypersensitivitätsreaktionen und ein leichter Eisenmangel bei Langzeittherapie beschrieben, sonst wurde bisher über keine Nebenwirkungen berichtet.

Indikation: Trien ist in allen Stadien der Krankheit ein hochwirksames Medikament und eignet sich sehr gut zur Langzeittherapie (  ) (A).

Zinksalze

Zinkacetat , -sulfat

Zinkomed: 220 mg Zinksulfat entspricht 50 mg Zn2+,

Wilzin 50 mg: 167,84 mg Zinkacetat-Dihydrat entspricht 50 mg Zn2+

Wilzin 25 mg: 83,92 mg Zinkacetat-Dihydrat entspricht 25 mg Zn2+

Wirkmechanismus: Zink wirkt über eine Induktion von Metallothionein in der Darmmukosa und verhindert so vorrangig die intestinale Resorption. Zusätzlich kann in der Leber toxisches Kupfer durch dort induziertes hepatisches Metallothionein gebunden werden (Roberts u. Cox 1998, Stremmel et al. 1990). Darüber hinaus wurde eine leichte kupruretische Wirkung beobachtet. Nachteilig ist, dass bis zur maximalen Zinkwirkung mindestens 2 Wochen vergehen und es wegen der nur geringen negativen Kupferbilanz 3–4 Monate dauern kann, bis der Spiegel an freiem Kupfer subtoxisch wird.

Dosierung: Die Tagesdosis beträgt 150 mg (Kinder 75–150 mg) elementares Zink und wird auf drei Einzeldosen verteilt und jeweils eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen. Hinsichtlich der renalen Kupferausscheidung ist ein Wert unter 80 µg pro Tag (< 1,0 µmol im 24-Stunden-Sammelurin) anzustreben. Die gleichzeitige Einnahme von Chelatbildnern mit Zink ist zu vermeiden, da sonst beide Medikamente wirkungslos werden könnten.

Nebenwirkungen: Eine harmlose Magenunverträglichkeit mit Übelkeit und Brechreiz tritt oft bei Therapiebeginn auf, bessert sich aber meist nach einigen Wochen. Zinkacetat scheint die bessere Verträglichkeit zu haben.

Indikation: Zink ist ideal für die Erhaltungstherapie eines entkupferten Patienten (  ) (A). Zur Initialtherapie kommt es vor allem bei asymptomatischen Patienten in Frage ( ) (C).

Tetrathiomolybdat

Wirkmechanismus: Zur Verbesserung der Initialtherapie neurologischer Patienten führte Walshe 1986 das Ammoniumtetrathiomolybdat ein, oral oder intravenös applizierbar. Einerseits verhindert es nach oraler Gabe im Gegensatz zu Zink sofort die enterale Resorption durch Bindung von Kupfer im Gastrointestinaltrakt, andererseits bildet resorbiertes oder intravenös gegebenes Tetrathiomolybdat als Chelatbildner zusammen mit Kupfer und Albumin einen Komplex, so dass Kupfer unverfügbar für die intrazelluläre Aufnahme ist. Sowohl die neurologische als auch hepatische Symptomatik zeigen konform zum Rückgang des freien Kupfers im Serum eine rasche Besserung ohne initiale Verschlechterung, so dass es sich für die Initialtherapie bei primär neurologischer Symptomatik anbietet (Brewer 2001).

Dosierung: Nach Brewer wird eine Gabe von 6 x 20 mg pro Tag (3 x mit den und 3 x zwischen den Mahlzeiten) für 8 Wochen als Initialtherapie vorgeschlagen. Zink kann sofort parallel oder 2 Wochen vor Absetzen von Tetrathiomolybdat komediziert werden. Alternativ beginnt die Erhaltungstherapie mit Trien wenige Tage vor Beendigung von Tetrathiomolybdat (Brewer 2001).

Nebenwirkungen: Trotz wenig toxischer Reaktionen kann es zu reversiblen Knochenmarkdepressionen und zur Epiphysenschädigung kommen, so dass es bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert ist.

Indikation: Obwohl Tetrathiomolybdat in klinischen Studien besonders beim Einsatz zur Initialtherapie gute Wirkungen zeigte, ist es noch nicht als Standardtherapeutikum etabliert. In Deutschland ist es bislang noch nicht zugelassen.

Obsolete Medikationen

Der erste Behandlungsversuch erfolgte 1951 mit 2,3-Dimercaptopropanol (British-Anti-Lewisit – BAL), das als Chelatbildner mit Kupfer reagiert. Es wurde aber wegen der schmerzhaften intramuskulären Injektion bei nur mäßigem Erfolg mit der Einführung des DPA wieder verlassen.

Auch Kaliumsulfid wurde einige Zeit adjuvant zur Therapie eingesetzt, wegen seiner nur unzureichenden enteralen Hemmwirkung der Kupferresorption und belastendem Foetor ex ore aber wieder aufgegeben.

Antioxidantien

Wirkmechanismus: Der Einsatz von Antioxidantien (Radikalfängern) basiert auf der Beobachtung, dass freies Kupfer über die Induktion freier Sauerstoffradikale den Zellmetabolismus schädigt (Roberts u. Cox 1998). Die unterschiedliche individuelle Fähigkeit, auf solche Stressoren reagieren zu können, wird angeschuldigt, mitverantwortlich für die klinische Variabilität des Morbus Wilson zu sein. Aufgrund gefundener erniedrigter Vitamin-E-Spiegel im Serum kommt so der oralen Tokopherolgabe als Zytoprotektor eine adjuvante Bedeutung zu.

Dosierung: Mit der Einnahme von 200–400 IE Vitamin E wird der antioxidative Pool kompensiert.

Nebenwirkungen: Es sind keine relevanten Nebenwirkungen bekannt.

Indikation: Der Wert der Vitamin-E-Gabe liegt im adjuvanten Therapiekonzept, kontrollierte Studien fehlen () (C).

Symptomatische Therapie der neurologisch-psychiatrischen Symptome

Während eine klinische Verbesserung nach medikamentösem Therapiebeginn innerhalb von 6–24 Monaten zu erwarten ist, kommt für persistierende Symptome nach etwa 2 Jahren ein symptomatisches Therapiekonzept in Betracht. Es orientiert sich an Kernsymptomen, die durch L-Dopa, Clonazepam, Tiaprid, Antidepressiva, Antipsychotika u. a. teilweise beeinflussbar sind.

Kupferarme Diät

Die Einhaltung einer kupferarmen Diät kann die medikamentöse Therapie unterstützen, genügt aber allein nicht zur Kompensation der gestörten Kupferbilanz (Gitlin 1998, Herrmann et al. 1999, Stremmel et al. 1990). Auf kupferreiche Nahrungsmittel wie Innereien, Krustentiere, Nüsse, Kakao und Rosinen sollte verzichtet werden.

Notfalltherapie

Bei fulminantem Leberversagen ist die einzige Therapieoption eine Lebertransplantation. Zum Überbrücken der Wartezeit bis zur Transplantation erfolgt eine Notfalltherapie. Sie dient dem raschen Abfangen exzessiv erhöhter freier Kupferspiegel im Serum. Durch Albumininfusion kann freies Kupfer zunächst gebunden werden, während durch Peritonealdialyse mit Albumin, Austauschtransfusion, Plasmaaustausch oder Hämofiltration Serumkupfer eliminiert wird. Bei wenigen Patienten mit fulminantem Leberversagen wurde die Albumindialyse mit dem MARS-System (molecular adsorbent recycling system) erfolgreich eingesetzt (Manz et al. 2003, Sen et al. 2002) () (B). Die Datenlage ist aber noch unsicher.

Lebertransplantation

Nach einer erfolgreichen Lebertransplantation (erstmals durch Starzl 1963) kann der Morbus Wilson klinisch als geheilt gelten, so dass eine weitere medikamentöse Therapie des Kupferstoffwechsels nicht notwendig ist. Als Indikationen gelten das fulminante Wilson-Leberversagen und die dekompensierte Leberzirrhose mit portaler Hypertension (Ösophagusvarizen, Aszites, Splenomegalie; Schilsky et al. 1994) ( ) (A). Weniger definitiv ist die Indikation zur Lebertransplantation bei ausgeprägter neurologischer Symptomatik und normaler Leberfunktion. Nach Einzelfallberichten können auch Patienten mit therapieresistenten schweren neurologischen Symptomen von einer Lebertransplantation profitieren (Hermann et al. 2002 b () (C).

Abbildung und Tabelle als PDF Dokument

Expertengruppe

PD Wieland Hermann, Abteilung Neurologie, Paracelsus Klinik Zwickau, Werdauer Straße 68, 08060 Zwickau

Dr. rer. nat. Hans-Jürgen Kühn, Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universität Leipzig

Dr. med. Uta Merle, Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung IV

Prof. Dr. Wolfgang Stremmel, Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung IV

Federführend: PD Wieland Hermann, Abteilung Neurologie, Paracelsus Klinik Zwickau, Werdauer Straße 68, 08060 Zwickau

e-mail: Dr.Wieland.Hermann@pk-mx.de

Literatur

1. Biesold, D., K. Günther (1972): Improved method for investigation of copper metabolism in patients with Wilson’s disease using 64Cu. Clin Chim Acta. 42, 353–359.

2. Brewer, G. J. (2001): Wilson's disease: A clinician’s guide to recognition, diagnosis, and management. Kluwer Academic Publishers, Boston.

3. Bull, P. C., G. R. Thomas, J. M. Rommens, J. R. Forbes, D. W. Cox (1993): The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-Type ATPase similar to the Menkes gene. Nature Genetics 5, 327–337.

4. Caca, K., P. Ferenci, H. J. Kühn, C. Polli, H. Willgerodt, B. Kunath, W. Hermann, J. Mößner, F. Berr (2001): High prevalence of the H106Q mutation in East German patients with Wilson disease: rapid detection of mutations by limited sequencing and phenotype-genotype analysis. J. Hepatol. 35, 575–581.

5. Cox, D. W. (1996): Molecular advances in Wilson Disease. Prog. Liver Dis. 14, 245–264.

6. Cuthbert, J. A. (1998): Wilson’s disease. Update of a systematic disorder with protean manifestations. Gastroenterology Clinics of North America 27, 655–681.

7. Deiss, A., R. E. Lynch, G. R. Lee, G. E. Cartwright (1971): Longterm therapy of Wilson’s disease. Ann. Intern. Med. 57, 57–65.

8. Ferenci, P. (1999): Wilson’s disease. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 31, 416–425.

9. Ferenci, P. (2004): Diagnosis and current therapy of Wilson’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 19, 157–165.

10. Gitlin, N. (1998): Wilson’s disease: the scourge of copper. Journal of Hepatology 28. 734–739.

11. Gitlin, N. (2003): Wilson disease. Gastroenterology 125, 1868–1877.

12. Glatt, H., F. Oesch (1985): Mutagenicity of cysteine and penicillamineand its enantiomeric selectivity. Biochem. Pharmacol. 34, 3725–3728.

13. Gollan, J. L., T. J. Gollan (1998): Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. Journal of Hepatology 28, 28–36.

14. Hefter, H. (1994): Wilson’s disease. Review of pathophysiology, clinical features and drug treatment. CNS Drugs 2, 26–39.

15. Hermann, W., K. Caca, B. Eggers, T. Villmann, D. Clark, F. Berr, A. Wagner (2002a): Genotype correlation with fine motor symptoms in patients with Wilson’s disease. Eur. Neurol. 48, 97–101.

16. Hermann, W., B. Eggers, A. Wagner (2002b): The Indication for liver transplant to improve neurological symptoms in a patient with Wilson’s disease. Journal of Neurology 249, 1733–1734.

17. Hermann, W., T. Villmann, A. Wagner (2003): Elektrophysiologisches Schädigungsprofil von Patienten mit einem Morbus Wilson. Der Nervenarzt 10, 881–887.

18. Herrmann, T., C. Smolarek, S. Gehrke, M. Schäfer, W. Stremmel (1999): Hämochromatose und Morbus Wilson. Internist 40, 513–521.

19. Hoogenraad, T. U., J. van Hattum (1988): Zinc therapy as the initial treatment for Wilson’s disease. Arch. Neurol. 45, 373–374.

20. Jaspert, A., D. Claus, C. Lang, P. Kolominsky, B. Neundörfer (1994): Klinik, neurologische Diagnostik und Therapie des M. Wilson. In: Extrapyramidalmotorische Erkrankungen. Huffmann, G., H. J. Braune, K. H. Henn (Hrsg.). Einhorn-Presse Verlag, Reinbek, 551–555.

21. Kenngott, S., M. Bilzer (1998): Inverse correlation of serum bilirubin and alkaline phosphatase in fulminant Wilson’s disease. J. Hepatol. 29, 683.

22. Konovalov, N. V. (1960): Gepato-tserebralnaya distrofia. Moskva Medgiz.

23. Kuan, P. (1987): Cardiac Wilson’s disease. Chest. 91, 579–583.

24. Lößner, J., J. Zotter, H. J. Kühn, R. Siegemund, B. Terhaag, H. Bachmann, W. Storch (1985): Neue therapeutische Möglichkeiten zur Kupferelimination bei der Wilsonschen Erkrankung (hepatozerebrale Degeneration). Z. Klein. Med. 40, 1879–1883.

25. Lößner, J., H. Bachmann, R. Siegemund, H. J. Kühn, K. Günther (1990): Wilsonsche Erkrankung in der DDR: Rückblick und Ausblick – eine Bilanz. Psychiatr. Neurol. Med. Psychol. 42, 585–600.

26. Maier-Dobersberger, T. (1999): Morbus Wilson. Diagnosestellung mit konventionellen und molekularbiologischen Methoden. Dtsch. Med. Wschr. 124, 493–496.

27. Manz, T., A. Ochs, E. Bisse, C. Strey, W. Grotz (2003): Liver support – a task for nephrologists? Extracoporeal treatment of a patient with fulminant Wilson crisis. Blood Purif. 41, 232–236.

28. Marsden, C. D. (1987): Wilson’s disease. Q. J. Med. 65, 959–966.

29. Roberts, E. A., D. W. Cox (1998): Wilson disease. Bailliere’s Clinical Gastroenterology 12, 237–256.

30. Roberts, E. A., M. Schilsky (2003): A practice guideline on Wilson disease. Hepatology 37, 1475–1492.

31. Roelofsen, H., H. Wolters, M. J. A. van Luyn, N. Miura, F. Kuipers, R. J. Vonk (2000): Copper-induced apical trafficking of ATP 7B in polarized hepatoma cells provides a mechanism of biliary copper excretion. Gastroenterology 119, 782–793.

32. Saito, T. (1987): Presenting symptoms and natural history of Wilson disease. Eur. J. Pediatr. 146, 261–265.

33. Scheinberg, M., I. Sternlieb (1984): Wilson’s disease, Volume XXIII. W. B. Saunders Company, Philadelphia 4–8.

34. Schilsky, M. L., I. H. Scheinberg, I. Sternlieb (1994): Liver transplantation for Wilson’s disease: indications and outcome. Hepatology 19, 583–587.

35. Sen, S., S. D. Felldin, C. Steiner, B. Larsson, G. T. Gillett, M. Olausson, R. Williams, R. Jalan (2002): Albumin dialysis and molecular adsorbents recirculating system (MARS) for acute Wilson’s disease. Liver Transpl. 8, 962–967.

36. Siegemund, R., K. Günther, H. J. Kühn, J. Lössner (1988): Medikamentöse Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Kupfer. Zentbl. Pharm. Pharmakother. Labdiagn. 127, 239–240.

37. Steindl, P., P. Ferenci, H. P. Dienes, G. Grimm, P. Pabinger, C. Madl, T. Maier-Dobersberger, A. Herneth, B. Dragosics, S. Meryn, P. Knoflach, G. Granditsch, A. Gangl (1997): Wilson’s disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology 113, 212–218.

38. Sternlieb, I., I. H. Scheinberg (1979): The role of radiocopper in the diagnosis of Wilson’s disease. Gastroenterology 77, 138–142.

39. Sternlieb, I. (1990): Perspectives on Wilson’s disease. Hepatology 12, 1234–1239.

40. Stremmel, W., C. Niederau, G. Strohmeyer (1990): Genetisch determinierte Lebererkrankungen, Teil II: Morbus Wilson. DIA-GM 10, 953–957.

41. Stremmel, W., K. W. Meyerrose, C. Niederau, H. Hefter, G. Kreuzpaintner, G. Strohmeyer (1991): Wilson Disease: Clinical Presentation, Treatment, and Survival. Ann. Int. Med. 115, 720–726.

42. Tanzi, R. E., K. Petrukhin, I. Chernov, J. L. Pellequer, W. Wasco, B. Ross, D. M. Romano, E. Parano, L. Pavone, L. M. Brzustowicz, M. Devoto, J. Peppercorn, A. I. Bush, M. Sternlieb, M. Pirastu, J. F. Gusella, O. Evgrafov, G. K. Penchaszadeh, B. Honig, I. S. Edelman, M. B. Soares, I. H. Scheinberg, T. C. Gilliam (1993): The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nature Genetics 5, 343–350.

43. Walshe, J. M. (1956): Penicillamine, a new oral therapy for Wilson’s disease. Am. J. Med. 21:, 487–495.

44. Walshe, J. M. (1982): Treatment of Wilson’s disease with Trientine (Triethylene Tertamine) Dihydrochloride. Lancet 1, 643–647.

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann von der DGN jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Die Autoren und die DGN appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten der DGN mitzuteilen.

Geschützte Warennamen und Warenzeichen werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.