Was gibt es Neues?

	Das Medikamentenspektrum für Viruskrankheiten wurde in den letzten Jahren erweitert um die Neuraminidase-Hemmer mit Wirksamkeit bei Orthomyxoviren (Zanamivir und Oseltamivir), um sog. Canyon-Blocker (Pleconaril) gegen Picorna-Viren (z. B. Coxsackie-Viren) und um die Breitspektrum-Antiherpetika Adefovir (auch gegen HIV und HBV wirksam) sowie Lobucavir. Allerdings liegt für keines der vorgenannten Präparate bislang eine kontrollierte Studie über die Wirksamkeit bei viralen Meningoenzephalitiden vor.
	Verdichtet haben sich die Hinweise, dass eine aktive Hepatitis-C-Infektion bei einem kleinen Teil der Patienten mit ZNS-Komplikationen, insbesondere affektiven und kognitiven Funktionsstörungen einhergehen kann. Bei nahezu 7000 Hepatitis-C-Neuinfektionen in Deutschland pro Jahr wird man sich in Zukunft auch den neurologischen Implikationen dieser viralen Erkrankung zuwenden müssen, zumal die Therapie der Hepatitis C relativ erfolgversprechend ist (siehe Leitlinien der DGVS).
	Für die Differenzialdiagnostik zwischen bakteriellen und viralen Meningoenzephalitiden bietet sich neben dem Liquor die Procalcitoninkonzentration im Serum an; sie ist nur bei bakteriellen Erkrankungen erhöht.
	Ungewöhnliche Erreger viraler Meningoenzephalitiden werden in den westlichen Ländern zunehmend häufiger gefunden – nämlich Hantaan- und Puumula-Virus aus der Familie der Bunya-Viren, Nipah-Virus aus der Familie der Paramyxo-Viren sowie West-Nil-Virus (WNV) und Japanisches Enzephalitis-Virus (JEV) aus der Familie der Flavi-Viren. Eine kürzlich abgeschlossene Therapiestudie mit Interferon alpha-2a bei JEV blieb ohne Wirkungsnachweis (Solomon et al. 2003) (¯¯). Für Nipah-Virus-Infektionen soll Ribavirin eine Therapieoption darstellen (Snell 2004) ()
	Tollwut stellt nach wie vor die zehnthäufigste Infektionskrankheit dar, und unlängst sind in Deutschland seit Jahrzehnten wieder die ersten Patienten an Tollwut erkrankt, unglücklicherweise im Rahmen einer Transplantation von Spenderorganen. Die Organspenderin hatte sich in Indien infiziert. Bei Erhebung der Auslandsanamnese sollte stets daran gedacht werden, dass Tollwut eine variable Inkubationszeit von bis zu mehr als einem Jahr hat.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Bei Verdacht auf Virusmeningitis CCT und Lumbalpunktion durchführen (Liquordiagnostik gemäß Leitlinie „Diagnostik akuter ZNS-Infektionen der DGHM) (A).
	Beim enzephalitischen Syndrom ist die MRT-Untersuchung erforderlich (A).
	Bei enzephalitischer Symptomatik und dem Verdacht auf eine Herpes-Virus-Ätiologie ist die i.v. Gabe von Aciclovir ohne Verzug einzuleiten (A).
	Die blande Virusmeningitis ist symptomatisch antipyretisch und analgetisch zu behandeln. Patienten mit akuten viralen Enzephalitiden sind auf der Intensivstation zu betreuen (B).

Definition des Gesundheitsproblems

Die durch Viren ausgelöste reine Meningitis ist harmlos und nicht speziell therapiebedürftig, solange es sich allein um ein Reizsyndrom der Hirnhäute handelt. Auch die viralen Meningoenzephalitiden haben oft eine gute Prognose, selbst wenn sie als akute Krankheitsbilder hochdramatisch in Erscheinung treten. Dessen ungeachtet gibt es einige virale Enzephalitiden, die unerkannt und unbehandelt mit einer hohen Letalität einhergehen. Ein Beispiel hierfür ist die Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis (HSVE), die in ihrem natürlichen Verlauf in 70 von 100 Fällen tödlich ist. Die unbehandelt Überlebenden behalten schwere Defekte zurück. Für die HSVE gibt es gute Therapiemöglichkeiten, vorausgesetzt die Verdachtsdiagnose wird früh gestellt und die Behandlung unverzüglich eingeleitet. Einige, glücklicherweise in Europa seltene Viruskrankheiten enden auch heute noch in Ermangelung einer spezifischen Therapie letal; dies trifft für die Tollwut (Rabies) zu. Auch WNE- und JEV-Enzephalitis gehen mit einer höheren Letalität einher (Solomon et al. 2003).

Die Entwicklung neuer bildgebender (MRT) und molekularbiologischer (z. B. PCR) Diagnostikverfahren brachte erhebliche Fortschritte für die Identifizierung viraler ZNS-Erkrankungen und die Etablierung kausaler Therapieverfahren. Die Zahl effektiver und gut verträglicher antiviraler Substanzen steigt ständig. In den letzten Jahren wurden u. a. das Imidazolidinon-Analogon Pleconaril eingeführt, das sich nach aktueller Studienlage als therapeutisch effektiv bei Enterovirus-Meningoenzephalitiden erwies, sofern die Therapie nicht erst in der Phase des Multiorganversagens einsetzte (Kak-Shan Shia et al. 2002, Bryant et al. 2004) ( ). Das Präparat ist derzeit nur über die Auslandsapotheke verfügbar. Die selektiven Neuraminidase-Hemmer (De Clerq 2002) könnten neue therapeutische Optionen für Krankheiten durch Orthomyxoviren eröffnen (Rotbart 2000).

Klassifikation der Krankheitsbilder

Eine „aseptische“ Meningitis (synonym virale oder nichtbakterielle Meningitis) geht mit Kopfschmerz, Übelkeit, manchmal auch Erbrechen, Nackensteife sowie Licht- und Lärmscheu einher. Neurologische Herdzeichen und Bewusstseinsstörungen gehören nicht zum Krankheitsbild. Die Liquorzellzahl ist erhöht (< 1000 Zellen pro µl); Liquorprotein und -laktat steigen nur leicht an oder verbleiben im Normalbereich. Die akute Symptomatik klingt auch ohne Therapie nach Tagen bis wenigen Wochen ab.

Die akute virale (Meningo-) Enzephalitis ist geprägt von einer psychopathologischen Symptomatik mit Verhaltensauffälligkeiten, Verwirrtheit und vor allem Bewusstseinsstörungen. Hinzu kommen oft – wenn auch nicht obligatorisch – neurologische Herdsymptome wie fokale oder generalisierte Anfälle, Paresen, aphasische Störungen und oft ein Meningismus. Der (Meningo-) Enzephalitis geht typischerweise eine Allgemeinkrankheit (Röteln, Masern, Mumps, Varizellen, Exanthema subitum, Ringelröteln) oder ein katarrhalisches Prodromalstadium voraus (Enteroviruserkrankungen einschließlich Poliomyeloenzephalitis, HSV-Enzephalitis, FSME).

Die chronische virale (Meningo-) Enzephalitis manifestiert sich mit einem langsamen Persönlichkeitsabbau, kognitiven Funktionsstörungen und zunehmenden neurologischen Ausfallerscheinungen. Die Liquorpleozytose ist gering oder fehlt.

Die wichtigsten, in Europa vorkommenden viralen Meningitiden und Meningoenzephalitiden und ihre Erreger sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Diagnostik

An die Virusätiologie eines akuten oder subakuten ZNS-Prozesses sollte man bei folgenden anamnestischen Fakten denken:

	Umgebungsfälle von Viruserkrankungen (Mumps, Varizellen, Polio),
	Insektenstiche (FSME, andere Arbovirus-Erkrankungen) oder Tierbisse (Rabies),
	Zugehörigkeit zu AIDS-Risikogruppen,
	Behandlung mit Blut- oder Blutprodukten, Organtransplantation (HIV, Hepatitis A, B, C, CMV, Parvo-Virus B19),
	krankheitsbedingte oder therapeutische Immunsuppression (CMV, Polyomavirus, VZV),
	Auslandsaufenthalte (Italien: Toskana-Virus, östlicher Mittelmeerbereich: West-Nil-Virus, Südostasien: Japanische Enzephalitis und Nipah-Virus-Infektionen, Nord- und Mittelamerika: verschiedene Toga-Virus-Enzephalitiden, Zentral- und Westafrika: Lassa-Virus, weltweit verbreitet: Dengue-Virus).

Die Diagnostik stützt sich auf Laboruntersuchungen, mikrobiologische Untersuchungen und bildgebende Verfahren. Das EEG hat eine wesentliche diagnostische Bedeutung für die SSPE (subakute sklerosierende Panenzephalitis) und die HSVE.

	Blutuntersuchungen: Für eine virale Infektion des ZNS sprechen eine relative Lymphozytose bei normalen, leicht erhöhten oder sogar erniedrigen Gesamtleukozyten, und als neueres Kriterium das normale Procalcitonin (immer unter 0,5 ng/ml), es ist bei akuten bakteriellen ZNS-Infektionen praktisch immer erhöht (Menager et al. 2002, Taskin et al. 2004) (  ). In der Regel erbringen die übrigen Blutwerte normale oder nicht richtungsweisende Befunde. So kann das C-reaktive Protein auch bei akuten viralen ZNS-Krankheiten ansteigen.
	Der Liquor cerebrospinalis weist in den ersten 4–48 Stunden oft eine polymorphnukleäre Pleozytose (25-1000 Zellen/µl) auf, die dann rasch in ein mononukleäres Zellbild übergeht. Gesamtprotein und Laktat sind normal (Virusmeningitis) oder gering erhöht (Virusenzephalitis: L immer · 4,0 mmol/l). Eine intrathekale Immunglobulinsynthese ist bei Virusmeningitis nie und bei akuter Virusenzephalitis in der Initialphase nicht zu erwarten; sie entwickelt sich vor allem bei Enzephalitiden durch HSV, VZV, CMV und FSME in den ersten Krankheitswochen. Dasselbe trifft für die intrathekale Produktion spezifischer Antikörper zu, die über den Antikörperspezifitätsindex (ASI) bestimmt werden. Bei chronischen Virusenzephalitiden ist hingegen zum Zeitpunkt der Diagnostik oft eine intrathekale Immunglobulinsynthese einschließlich der Produktion spezifischer Antikörper (ASI > 1,5) vorhanden (Reiber u. Felgenhauer 1987): ASI: (spezifische Antikörper im Liquor) x (Serum-IgG)/(Liquor-IgG) x (spezifische Antikörper im Serum).
	Mikrobiologische Diagnostik: Die exakte Identifizierung des Erregers gelingt in weniger als 50% der Fälle. Folgende Nachweisverfahren stehen zur Verfügung (Leitlinien „Diagnostik akuter ZNS-Infektionen“ der DGHM 2002):
	direkter Nachweis von viraler DNA oder RNA mittels PCR aus nichtzentrifugiertem Liquor (z.B. HSV, VZV, CMV, EBV, JC-Virus, Flavi- und Enteroviren, HIV),
	Antigen-Nachweis im Liquor (z. B. CMV, HSV; Kamei et al. 1999),
	Nachweis von erregerspezifischen IgM-Antikörpern in Liquor und/oder Serum mittels IgM-Elisa (z. B. WNV-Enzephalitis; Solomon et al. 2003b),
	Nachweis der intrathekalen Produktion erregerspezifischer Antikörper (Ermittlung des ASI),
	der direkte Erregernachweis aus Körperflüssigkeiten, Abstrichen oder bioptisch gewonnenem Hirnmaterial spielt in der klinischen Praxis keine Rolle mehr.
	Bildgebende Verfahren (CCT, MRT): Sie dienen der Differenzialdiagnose (Frage nach raumfordernden oder andersartigen entzündlichen Prozessen wie Abszessen oder der ADEM) und der Erfassung krankheitstypischer Verteilungsmuster des entzündlichen Prozesses:
	asymmetrischer Stammganglienbefall, oft bei Arboviren (FSME, JEV),
	temporobasale, periinsuläre und zinguläre kortikale Herde bei HSVE.
	EEG-Befund: Radermecker-Komplexe bei slow-virus-Krankheiten pathognomonisch, temporale periodische paroxysmale Dysrhythmie (PLEDS) bei der HSVE (Abbildung 1, Tabelle 2).

Epidemiologie

Die Inzidenz der viralen ZNS-Infektionen liegt in den USA mit 10–20/100000 deutlich höher als die der bakteriellen Meningitis (Hammer u. Connolly 1992, Rotbart 2000b). Zu den häufigsten Erregern zählen Enteroviren (Coxsackie A, B und Echo-Viren), gefolgt von Mumps, Arboviren (Flavi-, Bunya- und Toga-Viren), Herpesviren, HIV und dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV). Durch Vakzination wurde seit einigen Jahren ein Rückgang der Mumps-Meningoenzephalitis erreicht. Virusmeningitiden treten beim männlichen Geschlecht häufiger auf als beim weiblichen. Virale Enzephalitiden weisen eine regional unterschiedliche Inzidenz bei variierendem Erregerspektrum auf. In Nordamerika spielen Arboviren eine größere Rolle als in Europa. In Mitteleuropa verursachte das FSME-Virus 276 Erkrankungsfälle im Jahre 2003. Für die rötelnvirusassoziierte Enzephalitis wird hier nur eine Zahl von 1/24000 angegeben (Meyding-Lamadé et al. 2004). Die HSVE ist mit 5/100000 die häufigste sporadische Enzephalitis in Westeuropa. Die Rabies (Tollwut) gilt bei uns als überwunden; weltweit sterben jährlich noch 35000–100000 Menschen an der Tollwut. Da die Inkubationszeit des Leidens sehr lang sein kann, besteht bei Immigranten (in Abhängigkeit von ihrer Herkunftsregion) die Möglichkeit, dass die Krankheit noch Monate nach der Einwanderung manifest wird.

Zur Häufigkeit von Virusmanifestationen bei Immundefizienz werden folgende Zahlen angegeben (Brodt et al. 2000): HSV mit nekrotisierenden Hauterscheinungen (selten Enzephalitis) 4,0%, VZV-Komplikationen (Herpes zoster, seltener Enzephalitis) 4,8%, PML-Enzephalitis 1,8%, CMV-Retinitis und -enzephalitis 3,2% der Betroffenen.

Therapie

Allgemeine Therapieprinzipien

	Bei Verdacht auf eine Enzephalitis durch Viren der Herpesgruppe (besonders HSV, VZV), der in der Frühphase bei allen schweren Enzephalitiden gegeben ist, muss ohne zeitlichen Verzug ein Antiherpetikum (in der Regel Aciclovir) verabreicht werden (A).
	Ist eine bakterielle ZNS-Erkrankung differenzialdiagnostisch nicht sicher auszuschließen, wird zunächst zusätzlich ein Antibiotikum (z. B. Ampicillin) gegeben (B).

Cave:

Listerien-Meningoenzephalitis!

	Die passive Immunisierung mit Hyperimmunseren ist bei der FSME nicht indiziert und wird auf spezielle Fälle beschränkt bleiben (z. B. bei Rabies-Verdacht unmittelbar nach der Exposition oder wenn die Übertragung einer schweren Virusinfektion aus epidemiologischen oder sonstigen Gründen nahe liegt) (A).
	Die allgemeinen Therapiemaßnahmen sind bei allen schwer verlaufenden Enzephalitiden gleich (B):

- Hirnödembehandlung: bedarfsentsprechend Osmotherapeutika und in Ausnahmefällen eine Thiopental-Dauernarkose; der therapeutische Effekt der Entlastungstrepanation ist bisher nicht gesichert ().

- Glukokortikoide werden analog zu ihrem Einsatz bei der Pneumokokkenmeningitis aktuell bei der HSVE geprüft. Ihr Effekt konnte bisher nicht belegt werden, zumal eine Unterdrückung der körpereigenen Abwehr zu befürchten ist. Als Ultima Ratio ist die Gabe höherer Glukokortikoiddosen bei kritischen ICP-Anstiegen vertretbar.

- Eine antikonvulsive Therapie ist erst beim Auftreten von hirnorganischen Anfällen oder beim Status epilepticus indiziert (siehe DGN-Leitlinien „Status epilepticus im Erwachsenenalter“).

- Analgetika und Sedativa werden je nach Bedarf eingesetzt. Bei der Gabe von Neuroleptika (Haloperidol, Melperon, Olanzapin) ist die Senkung der Krampfschwelle zu bedenken.

- Ein niedrig dosiertes subkutanes Heparinpräparat ist als Thrombose- und Lungenembolie-Prophylaxe bei allen bettlägrigen Patienten indiziert.

- Symptomatisch werden vegetative Entgleisungen, Temperatur- und Atemstörungen, ein Salzverlustsyndrom oder der Diabetes insipidus behandelt. Auf eine ausreichende Ernährung und ein optimales Temperaturmanagement ist besonderer Wert zu legen.

Für einige Viruskrankheiten mit potenzieller ZNS-Beteiligung (z. B. Masern) liegt der Schwerpunkt auf der Prophylaxe, insbesondere der Vakzination (A). Die Zahl der Früh- und Spätkomplikationen durch Masern, Röteln, Mumps und Poliomyelitis konnte durch frühzeitige Impfung der Bevölkerung drastisch gesenkt werden. Für sporadische oder endemisch auftretende Viruserkrankungen wie FSME oder Tollwut ist es ausreichend, besonders exponierte Personengruppen aktiv zu immunisieren.

Spezielle Therapie

Herpes-simplex-Enzephalitis (HSVE)

Die HSVE ist unbehandelt bei mindestens 70 % letal. Personen mit rekurrierendem Herpes labialis sind nicht gehäuft betroffen. Bei Erwachsenen und älteren Kindern ist die akute nekrotisierende Enzephalitis nahezu immer durch HSV Typ 1 bedingt, während der Typ 2 bei ihnen eher eine gutartige Meningitis hervorruft. Bei Neugeborenen führt der Typ 2 dagegen zu einer hämorrhagisch-nekrotisierenden Enzephalitis diffusen Charakters und ist – anders als bei Erwachsenen – nicht auf rhinenzephale Strukturen begrenzt.

Symptomatik: Die HSV-1-Enzephalitis ist durch ihren mehrphasigen Verlauf gekennzeichnet:

	grippales Vorstadium (Kopfschmerz, hohes Fieber), danach oft kurzzeitige Besserung, dann
	Wernicke-Aphasie bei Befall der dominanten Hemisphäre plus Hemiparese, kurze psychotische Episoden (Verwirrtheit, psychotische Situationsverkennungen, Geruchshalluzinationen),
	Krampfanfälle (komplex-fokal beginnend mit sekundärer Generalisation),
	quantitative Bewusstseinsstörung bis hin zum Koma.

Diagnostik: Der Liquor weist eine lymphozytäre Pleozytose (5-350/µl; initial normale Liquorzellzahl bei 5%; Whitley et al. 1982), mäßige bis deutliche Eiweißerhöhung und einen leichten Anstieg des Laktats (max. 4,0 mmol/l) auf. Das CCT ist in den ersten 4 Tagen nach Einsetzen der Symptome ohne Normabweichungen. Später werden temporo- und frontobasale Hypodensitäten und eine Beteiligung des G. cinguli erkennbar; diese Herde sind im MRT von Anfang an als medio-temporo-basale Hyperintensitäten in der Diffusions- und FLAIR-Wichtung zu identifizieren. Die Verifizierung der Diagnose erfolgt durch die Liquor-PCR in den ersten Tagen (Sensitivität 95–100%, je nach Vergleichsgruppe; Aurelius et al. 1991, Guffond et al. 1994) oder durch Nachweis steigender Liquorantikörper bzw. einer intrathekalen Antikörpersynthese (Sensitivität 97%, Spezifität 73–100%, je nach Vergleichswert; Kahlon et al. 1987) ab Ende der 2. Krankheitswoche. Der Virus-DNA-Nachweis mittels PCR kann im weiteren Krankheitsverlauf wieder negativ werden.

Therapie: Die Effektivität von Aciclovir (  ) wurde in zwei großen Studien gesichert (Sköldenberg et al. 1984, Whitley et al. 1986). Durch rechtzeitigen Therapiebeginn lässt sich die Letalität auf 20 % senken. Aciclovir wird dementsprechend schon im Verdachtsfall ohne zeitlichen Verzug verabreicht (A): Aciclovir i.v. 3 x 10 mg/kg für mindestens 14 Tage (auf ausreichende Hydrierung achten, Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz).

Varizellenenzephalitis

Sie manifestiert sich 4-8 Tage nach den Hauterscheinungen. In der Hälfte der Fälle geht sie mit zerebellären Symptomen einher. Ansonsten steht die zerebrale oder zerebrospinale Symptomatik im Vordergrund. Die Verabfolgung von Aciclovir in vorgenannter Dosierung ist zu empfehlen, wenngleich hier keine größeren randomisierten Studien vorliegen (Wallace et al. 1992) ( ) (B). Als alternative Therapie wird auch Brivudin, 15 mg/kg KG/Tag genannt (siehe Leitlinie der DGPI: Varizellen-Zoster 1998).

Cave:

Bei gleichzeitiger Gabe von Fluorouracil oder verwandten Substanzen kann es durch Brivudin zu stärkeren Nebenwirkungen (Inappetenz, Schläfrigkeit, Schwindel) kommen.

Zosterenzephalitis

Für die Behandlung des Zoster stehen folgende Präparate zur Verfügung: Aciclovir (5 x 800 mg oral für 7-10 Tage), Famciclovir (3 x 250-500 mg oral) und Brivudin (125 mg/d; Therapiebeginn innerhalb der ersten 72 Stunden nach Auftreten der Effloreszenzen). Eine Enzephalitis als Komplikation des Zoster betrifft vorzugsweise Personen mit Leukämie, Lymphomen und sonstigen Immundefekten. Die ZNS-Symptomatik entwickelt sich wenige Tage bis Wochen nach Auftreten der kutanen Bläschen, die meistens am Kopf lokalisiert sind. Eine i.v. Aciclovir-Therapie wird empfohlen (siehe Tabelle 3). Die Zosterenzephalitis kann ähnlich wie die HSV-1-Enzephalitis ablaufen, allerdings mit geringerer Progredienz und zumeist weniger schwerem Krankheitsbild. Residuen oder ein letaler Ausgang sind auch hier nicht ungewöhnlich. Der frühe Therapiebeginn mit Aciclovir ( ) ist entscheidend (A). Wenn Aciclovir ungenügend wirksam ist, kann bei VZV-Infektionen alternativ Foscarnet () (Dosis siehe CMV-Infektionen) verabreicht werden (Tabelle 3).

Infektionen durch Zytomegalievirus

Das Zytomegalievirus (CMV) kann prä- oder perinatal schwere Enzephalitiden und Defektsyndrome verursachen. Spätere CMV-Infektionen verlaufen oft inapparent (mit der wichtigen Ausnahme der Frühgeborenen). Nahezu ausschließlich bei beeinträchtigter Immunität kommen akute oder chronische Infektionen des Nervensystems vor. Sie treten als opportunistische Infektionen bei AIDS auf – vor allem als Enzephalitis und/oder Chorioretinitis. Im Liquor ist manchmal bei der Enzephalitis eine granulozytäre Pleozytose vorhanden. Verbindliche Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der CMV-Komplikationen im ZNS wurden vom International Herpes Management Forum (IHMF) erarbeitet (Griffiths 2004): Für die Diagnostik wird die Liquor-PCR gefordert (A). Die Therapie der CMV-Enzephalitis und -Retinitis besteht in der Gabe von Ganciclovir 5 mg/kg alle 12 h i.v. über 21 Tage (B), die Effektivität dieses Präparats ist bei der CMV-Enzephalitis nicht sehr hoch ( ). Falls eine orale Einnahme möglich ist, kann auch Valganciclovir (2 x 900 mg/d über 3 Wochen, später 1 x 900 mg/d) gegeben werden. Valganciclovir entfaltet bei CMV-Retinitis eine gute Effektivität; für die Anwendung bei CMV-Enzephalitis liegen keine Studien vor (Martin et al. 2002) (). Als Mittel der zweiten Wahl stehen Foscarnet täglich 2 x 90 mg/kg als einstündige Infusion über 2-3 Wochen und Cidofovir (Vestide) 5 mg/kg i.v. 1 x pro Woche (zu verabfolgen mit Probenecid 2 g 3 h vor und 2 bzw. 8 h nach der Infusion) zur Verfügung. Beide Substanzen sind toxischer als Ganciclovir. Da Cidofovir kein Nukleosid-Analogon ist, kann es auch bei Ganciclvir-Resistenz wirksam sein; die Substanz gilt als karzino- und mutagen (Keating 1999, Griffiths 2004). Der Therapieerfolg ist wiederum bei der Chorioretinitis oft gut, bei den anderen Manifestationen unsicher (). Treten CMV-Infektionen im Rahmen einer AIDS-Erkrankung auf, ist zur Rezidivprophylaxe im Anschluss an die Akutbehandlung eine Erhaltungstherapie notwendig (Ganciclovir 5 mg/kg i.v. an 5-7 Tagen/Woche oder Foscarnet 90 mg/d i.v.; Balfour et al. 1996) ( ). Falls unter der sehr wirksamen HAART-Therapie die CD4+-Zellen für 6 Monate > 100 c/mm3 verbleiben, kann die Chemotherapie beendet werden (Griffiths 2004) (C).

Epstein-Barr-Virus-Enzephalitis

EBV-Enzephalitiden kommen vorzugsweise bei immunsupprimierten Personen, beispielsweise Organempfängern vor und äußern sich in Fieber, Verwirrtheit, auch Übelkeit, Erbrechen und Eintrübung. Herdsymptome und Meningismus sind ungewöhnlich. Auch der EEG-Befund ist unspezifisch. Die diagnostische Verifizierung erfolgt über die Liquor-PCR; die intrathekale Antikörperproduktion (ASI) ist bei Immunsupprimierten unzuverlässig. Ein Therapieversuch mit Ganciclovir (Dosierung 5 mg/kg 2 x täglich über 3 Wochen; Dosisreduktion bei renaler Funktionsstörung) ist gerechtfertigt (MacGinley et al. 2001) ().

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die PML wird durch das JC-Virus, ein hüllenloses, ubiquitäres DNA-Virus aus der Gruppe der Polyomaviren hervorgerufen. Die Virusdurchseuchung der erwachsenen Population liegt bei 92%. Eine PML tritt aber nur bei Personen mit Immundefekten, neoplastischen Erkrankungen oder nach therapeutischer Immunsuppression auf. Die Krankheit beginnt mit Kopfschmerz, Gesichtsfelddefekten und kognitiven Störungen, geht in ihrem Verlauf mit Paresen, Visusstörungen, Aphasie, Krampfanfällen, Ataxie und Dysarthrie, schließlich mit Demenz, Ataxie, Tetraparesen, kortikaler Blindheit und präfinalen Dezerebrationszeichen einher. Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus anamnestischen Angaben (z. B. HIV-Infektion oder bekannte lymphoproliferative Erkrankung), dem neurologischen Status und dem MRT-Befund. Die Verifizierung der Diagnose erfolgt durch Liquor-PCR (Weber u. Major 1997) und Hirnbiopsie.

Eine zuverlässig wirksame Therapie ist bisher nicht bekannt. In Einzelfällen hat man den Krankheitsverlauf mit Cidofovir, Camptothecin oder a-Interferon positiv beeinflussen können (Vollmer-Haase et al. 1997, Huang et al. 1998, Taofik et al. 1998, De Luca et al. 1999, Happe et al. 1999) (); eine Stärkung der Immunabwehr durch die wirksame HAART-Therapie ist ebenfalls therapeutisch günstig (C).

“Slow-virus-Krankheiten” des ZNS

Die beiden Erkrankungen mit nachgewiesener slow-virus Pathogenese sind die subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) und die progressive Rubella-Panenzephalitis (PRP). Gemeinsame Charakteristika der beiden Krankheitsbilder sind die besonders lange Inkubationszeit (Monate bis Jahre) sowie die protrahierte, chronisch-progrediente Symptomatik, die in der Regel zum Tode führt. Vom klinischen Verlauf her sind die Krankheiten ähnlich. SSPE und PRP treten praktisch nur im Kindes- und Jugendalter auf. Es kommt zu Verhaltensstörungen, Demenz und Persönlichkeitsverfall. Typisch für SSPE sind myoklonische Entäußerungen. Die Diagnose der SSPE wird durch Nachweis einer exzessiven intrathekalen Antikörperproduktion gegen Masernviren (ASI > 1,5) bzw. SSPE-Antigen gesichert (A). Nahezu pathognomonisch ist auch das EEG-Muster der Radermecker-Komplexe. Die Häufigkeit der SSPE nimmt seit Einführung der Masernschutzimpfung rapide ab. Beide Leiden sind therapeutisch nicht beeinflussbar und führen über ein Coma vigile zum Tod. Die Anwendung von Interferon-beta vermag möglicherweise den Verlauf verzögern; die Studienergebnisse sind widersprüchlich ().

Nachsatz

In Fällen, bei denen mehrere, etwa gleichwertige Therapieoptionen gegeben sind, wird man die Behandlungskosten bei der Therapieentscheidung nicht unberücksichtigt lassen. Deshalb wurden die Wochenpreise der gegenwärtig (und in naher Zukunft) am meisten üblichen antiviralen Substanzen in Tabelle 4 zusammengestellt. Die Preise sind als Lauer-VK (Rote-Liste-Preise) in Euro inklusive Mehrwertsteuer berechnet. Grundlage der Preisermittlung ist der jeweils günstigste Generikaanbieter.

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Expertengruppe

PD Dr. Dr. B. Krone, Institut für Virologie, Universität Göttingen

PD Dr. U. Meyding-Lamade, Neurologische Universitätsklinik Heidelberg

Prof. Dr. E. Schmutzhardt, Neurologische Universitätsklinik Innsbruck

Prof. Dr. V. Schuchardt, Neurologische Klinik Lahr

Federführend: Prof. Dr. Hilmar Prange, Neurologische Universitätsklinik Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen, Fax 0551/398405

e-mail hilmarprange@gmx.de oder hprange@gwdg.de.

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Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
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