Was gibt es Neues?

	Überwachung/Behandlung auf einer Intensivstation ( ).
	Magnesiumgabe ist bei Botulismus kontraindiziert ().

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Überwachung/Behandlung auf einer Intensivstation (A)
	Bei Wundbotulismus: Wunddébridement und antibiotische Therapie (B)
	Magenspülung, Einläufe, properistaltische Behandlung (C)
	Symptomatische Therapie mit Cholinesterase-Hemmern (C)
	Magnesiumgabe ist kontraindiziert (B)
	Trivalentes Antitoxin (vom Pferd; Serotyp A, B, E): nur innerhalb der ersten 24 Stunden wirksam (B)
	Hypersensitivitätsreaktionen bei bis zu 9% der Patienten (B), eine vorherige Intrakutantestung wird empfohlen (B)

Definition und Basisinformation

Botulismus wird durch Neurotoxine hervorgerufen, die von dem anaeroben sporenbildenden Bakterium Clostridium botulinum produziert werden. Botulinumtoxine hemmen die Ausschüttung von Acetylcholin in den motorischen Endplatten, aber auch andere cholinerge Systeme sind betroffen. Die Hauptsymptomatik des Botulismus ist charakterisiert durch eine schlaffe symmetrische, meist absteigende Tetraparese mit bulbärem Beginn (Diplopie, Dysarthrie, Dysphagie) und Beteiligung des autonomen Nervensystems (anticholinerge Effekte wie Mydriasis, Mundtrockenheit).

Botulinumtoxine (BTX) können auf verschiedenen Wegen in den Körper gelangen und Botulismus verursachen: Durch mit BTX verunreinigte Nahrungsmittel, heute meist Konserven (Nahrungsmittelbotulismus), durch eine Wundbesiedelung mit Clostridium botulinum (Wundbotulismus) oder durch eine Darmbesiedelung mit Clostridium botulinum, die in der Regel nur bei Neugeborenen vorkommt (Neugeborenenbotulismus), aber in Einzelfällen auch bei Erwachsenen beschrieben wurde.

Diagnostik

Botulismus wird häufig (zu) spät diagnostiziert, insbesondere bei sog. Indexpatienten (erster Patient eines Botulismusausbruchs bzw. einziger Botulismuspatient).

Die Diagnose ist in erster Linie anamnestisch (Verzehr von eingemachten, konservierten Produkten bzw. Auftreten einer ähnlichen Symptomatik in der Familie oder Umgebung) und klinisch (s. o.) zu stellen.

Bei Verdacht sollte unverzüglich versucht werden, das Botulinumtoxin aus Stuhl und Serum (eventuell auch aus Mageninhalt bzw. asservierten Nahrungsmitteln) mittels Maus-Inokulationstest nachzuweisen, vor allem, um den Toxintyp zu differenzieren. Die Ausbeute ist aber gering, BTX wird im Serum oder im Stuhl von Patienten mit Nahrungsmittelbotulismus in weniger als 50% nachgewiesen! Das Ergebnis der Tests sollte nicht abgewartet werden, bei hinreichendem Verdacht ist die Therapie sofort einzuleiten, da insbesondere die Gabe von Antitoxin zeitkritisch ist (s. u.).

Methoden des in-vitro-Nachweises von Botulinumtoxin mittels ELISA oder PCR müssen derzeit noch als experimentell bezeichnet werden.

Beim Wundbotulismus wird aus Wundmaterial eine anaerobe Kultur angelegt.

Tabelle 1 listet weitere zusatzdiagnostische Tests auf, die auch zur differenzialdiagnostischen Einordnung dienen.

Epidemiologie

Botulismus kommt weltweit vor. Er tritt in der Regel in kleinen Epidemien (3–5 Fälle) oder in Einzelfällen auf. Er ist nicht übertragbar, Epidemien beruhen auf dem Genuss des gleichen kontaminierten Lebensmittels durch mehrere Personen.

Verdacht, Erkrankung und Tod sind meldepflichtig in Deutschland nach § 6(1) IfsG!

Inzidenzen:

	Deutschland: im Durchschnitt 14 Fälle/Jahr (1989– 1998; Spanne: 4–23 Fälle/Jahr)
	Österreich: Einzelfälle
	Italien: ca. 36 Fälle/Jahr (1989–1998; Spanne 1–58 Fälle/Jahr)

Während in Deutschland fast ausschließlich Fälle von Nahrungsmittelbotulismus gemeldet wurden, ist in den U.S.A. (100–110 Fälle/Jahr) der Neugeborenenbotulismus (70 % der Fälle) am häufigsten, gefolgt von Nahrungsmittel- (25 %) und Wundbotulismus (5 %).

BTX kann als Aerosol über die Lungen absorbiert werden und zum Botulismus führen, was nur für den Einsatz als biologische Waffe (Bioterrorismus) von Interesse ist.

Pathogenese und Pathomechanismus

Clostridien sind anaerobe, grampositive, sporenbildende Bakterien, die weltweit in der Erde vorkommen. Clostridium-botulinum-Sporen sind hitzeresistent und überleben alle Konservierungsmethoden, die üblicherweise nichtsporenbildende Organismen abtöten. Unter den anaeroben Bedingungen der konservierten Nahrungsmittel entwickeln sich die Sporen, Clostridien vermehren sich und produzieren letztlich das potente Neurotoxin, welches im Gegensatz zu den Sporen hitzelabil ist. Die Vermehrung der Clostridien wird durch ein relativ gering saures Milieu (pH > 4,6) erleichtert, vor allem, wenn große Teile der konservierten Nahrungsmittel solide sind.

Clostridium botulinum ist eine einzelne Bakterienspezies mit zumindest drei genetisch unterscheidbaren Subspezies, die sieben biochemisch verschiedene Serotypen (A-G) von BTX produzieren. Beim Menschen sind vor allem die Clostridium-Spezies von Bedeutung, die die Serotypen A, B und E produzieren. Während in Deutschland typischerweise BTX-A und -E für die menschlichen Botulismusfälle verantwortlich sind, ist in Italien fast ausschließlich BTX-B für Nahrungsmittelbotulismus verantwortlich. Die beiden seltenen Clostridien-Spezies Clostridium baratii (BTX-F) und Clostridium butyricum (BTX-E) wurden ebenfalls als Ursache von menschlichem Botulismus identifiziert.

Das BTX wird mit dem Blutstrom verteilt (ausgehend vom Magen-Darm-Trakt bzw. von den anaeroben Anteilen im Bereich der Verletzung) und endoneuronal in die peripheren cholinergen präsynaptischen Nerventerminale aufgenommen. Hier wirkt es als Protease und inaktiviert spezifisch und

je nach Serotyp an unterschiedlichen Stellen den Proteinkomplex SNARE, der die Fusion der Transmittervesikel mit der präsynaptischen Membran bewirkt, so dass die Azetylcholin-Ausschttung blockiert wird. Dadurch erklären sich die Hauptsymptome des Botulismus, die Muskelschwäche und andere anticholinerge Effekte mit autonomer Mitbeteiligung.

Der Effekt des Toxins wird zunächst durch Neubildung cholinerger Synapsen („sprouting“) überwunden (Dauer mindestens 2–3 Wochen), im weiteren Verlauf wird durch Neusynthese des SNARE-Komplexes die Funktion der originären Synapsen wiederhergestellt (Dauer ca. 8–16 Wochen) und die „sprouts“ retrahiert.

Botulinumtoxin ist das potenteste natürliche Gift. Circa 100 ng sind bei oraler Einnahme für den Menschen tödlich. Dies bedeutet, dass nur 1 mg BTX für 10 Mio. Menschen letal wäre, und das entspricht der etwa 100000-fachen Toxizität des Nervengiftes Sarin.

Klinik/Leitsymptome

Nahrungsmittelbotulismus

Nahrungsmittelbotulismus ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz die bei weitem häufigste Form, meist verursacht durch BTX der Serotypen A und E.

Die Erkrankung entsteht durch Ingestion eines toxinhaltigen Nahrungsmittels, das Toxin wird enteral resorbiert. Meist handelt es sich um hausgemachte Fleisch- und Gemüsekonserven, in sehr seltenen Fällen waren kommerzielle Produkte, nämlich konservierte, relativ wenig saure (pH > 4,6) Nahrungsmittel wie Gemüse, Fleisch, Fisch, Chilischoten, in Öl eingelegter Knoblauch, Käsesaucen, eingelegte Zwiebeln sowie Fisch und andere Meerestiere die Intoxikationsquelle.

Die Inkubationszeit ist kurz (meist 18–36 Stunden; Minimum 8 Stunden, Maximum 8 Tage) und steht in reziprokem Verhältnis zur Toxinmenge.

Wundbotulismus

Wundbotulismus ist eine Rarität und wird ähnlich wie Tetanus durch die Besiedelung von Wunden (inklusive Nadelstichverletzungen bei i.v. Drogenabhängigen) mit Clostridium botulinum verursacht, die lokal Toxin (meist Serotyp A) produzieren, das dann zu einer systemischen Intoxikation führt. Die Inkubationszeit beim Wundbotulismus beträgt typischerweise 7 Tage (4-14 Tage).

Neugeborenenbotulismus

Der Neugeborenenbotulismus ist weltweit die häufigste Form. Auftreten meist um den 2. Lebensmonat. Hierbei handelt es sich um eine enterale Kolonisierung mit Clostridium botulinum nach oraler Aufnahme der Sporen. Eine typische Quelle der Sporen ist Honig, der daher grundsätzlich nicht Kindern unter 2 Jahren gegeben werden sollte. In vielen Fällen lässt sich jedoch die Herkunft der Sporen nicht ermitteln. Die Klinik ist meist relativ blande, gekennzeichnet durch Ptosis, Adynamie, muskuläre Hypotonie und Trinkschwäche.

Gelegentlich wird noch eine vierte Form, nämlich die des intestinalen Botulismus bei Erwachsenen, unterschieden. Diese sehr seltene Form tritt nur nach vorausgehender breitbandantibiotischen Therapie mit Zerstörung der natürlichen gastrointestinalen Flora auf (eventuell bei vorbestehender gastrointestinaler Vorerkrankung, abdominaler Chirurgie oder ähnlichem).

Alle drei (vier) Formen des Botulismus zeigen (mit Ausnahme der unterschiedlichen Inkubationszeiten) eine ähnliche neurologische und systemische Symptomatik. Der Nahrungsmittelbotulismus beginnt typischerweise mit gastrointestinalen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Krämpfe, Diarrhoe), gleichzeitig oder im Gefolge treten oculomotorische und bulbäre Paresen (Ptose, Doppelbilder, Dysarthrie, Dysphagie) sowie autonome Symptome (Mydriasis, Mundtrockenheit) hinzu. In unterschiedlichem Ausmaß kommt es dann zu einer absteigenden Schwäche der Extremitäten sowie der Atemhilfsmuskulatur. Die Symptome sind typischerweise rein motorisch bzw. autonom, sensible Ausfälle kommen nicht vor, aber Parästhesien werden von einigen Patienten angegeben. Zu beachten ist zudem, dass bei bis zu 10 % der Patienten Vigilanzstörungen auftreten können, ob als Folge einer Hyperkapnie bei Hypoventilation oder aber durch eine zentrale anticholinerge Toxinwirkung ist ungeklärt.

Die Auftretenshäufigkeit der wesentlichen Symptome sind in Tabelle 2 aufgelistet (modifiziert nach Tacket u. Rogawski 1989). Ein illustratives Fallbeispiel beschreibt das epidemiologische Bulletin (171.2003, Nr. 3) des Robert-Koch-Instituts.

(online: http://www.rki.de/INFEKT/EPIBULL/2003/03_03.PDF)

Differenzialdiagnose

Iatrogener Botulismus

BTX Typ A und B werden zunehmend häufig zur Therapie muskulärer Hyperaktivität eingesetzt. Insbesondere bei pharynxnaher Anwendung (Antecollis) oder hochdosierter Gabe (z. B. Behandlung der Spastik) kann es durch lokale Diffusion oder ungewollten systemischen Übertritt innerhalb 2-14 Tagen zum Auftreten eines iatrogenen Botulismus kommen. Medikamentenanamnese (Tabelle 3)!

Management/Therapie des Botulismus

Management des individuellen Patienten

Die Wirkung von BTX kann bis zu 12 Wochen anhalten, die Erholung von den Paresen (mit Atrophien!) kann in schweren Fällen Monate dauern. Daher ist in vielen Fällen eine langwierige symptomatische Behandlung erforderlich. Botulismus hinterlässt jedoch in der Regel keine bleibenden Schäden. Das Management beschränkt sich im Wesentlichen auf supportive Maßnahmen.

Supportive Maßnahmen:

	Überwachung/Behandlung auf Intensivstation ( ) Patienten mit Botulismusverdacht müssen zumindest in den ersten Tagen intensivmedizinisch überwacht werden. Grund sind die bulbäre Symptomatik mit Gefahr der Aspiration und Atemlähmung sowie die autonomen Störungen. Die Intensivmedizin hat in den letzten 40 Jahren substantiell zur Reduktion der Botulismussterblichkeit beigetragen.
	Wunddébridement (nur bei Wundbotulismus) und Antibiose ( ) Bei Wundbotulismus muss ein ausgiebiges chirurgisches Débridement durchgeführt werden und eine antibiotische Therapie mit Penicillin G durchgeführtwerden.
	Magenspülung Nach Sicherung der Atmung und Atemwege wird bei Patienten mit sehr kurzer Inkubationszeit (Stunden) eine Magenspülung durchgeführt, um eventuell noch kontaminierte Nahrungsreste zu entfernen.
	Einläufe/properistaltische Behandlung () Obwohl immer wieder diskutiert, konnte nicht schlüssig werden, dass Einläufe oder properistaltisch wirksame Substanzen den Verlauf beeinflussen.
	Cholinesterase-Hemmer (z. B. Neostigmin i.v.) () Eine symptomatische Therapie mit Cholinesterase-Hemmern (z. B. Neostigmin 2–6 mg/24 h i.v.) erscheint sinnvoll, ihre Auswirkung auf Intensivpflichtigkeit, Morbidität und Mortalität ist jedoch noch nie Gegenstand einer prospektiven Studie gewesen. Die Behandlung kann die intestinalen Krämpfe und Diarrhoen verstärken.
	Magnesiumgabe kontraindiziert! Magnesium muss aufgrund der theoretischen Möglichkeit, dass hohe Magnesiumspiegel die Wirkung von Botulinumtoxin erhöhen, vermieden werden (ß).

Spezifische Maßnahmen:

Botulismusantitoxin vom Pferd (nur innerhalb der ersten 24 Stunden wirksam!)

Die Verabreichung von Botulismusantitoxin ist die einzige spezifische pharmakologische Maßnahme. Die intravenös verabreichten Antitoxine neutralisieren ausschließlich noch nicht an Nervenendigungen gebundene Toxinmoleküle und sind daher nur in den ersten 24 Stunden nach Einnahme des toxinhaltigen Nahrungsmittels sowie bei Wundbotulismus zu empfehlen.

Das derzeit zugelassene Antitoxin stammt vom Pferd und ist trivalent, also gegen die Serotypen A, B und E wirksam. Die Dosis beträgt eine Ampulle (= 7500 IE Typ A, 5500 IE. Typ B und 8500 IE Typ E Antitoxin).

Die Antitoxine haben eine Halbwertszeit von 5–8 Tagen.

Cave:

Hypersensitivitätsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie wurden bei bis zu 9% der Patienten berichtet! Eine vorherige Intrakutantestung wird empfohlen.

Management eines Botulismusausbruchs

Bei einem Botulismusausbruch müssen so rasch wie möglich die Gesundheitsbehörden verständigt werden, um die Quelle der Kontamination zu lokalisieren und entsprechende Maßnahmen einzuleiten.

Bei Exposition einer großen Zahl von Menschen gegenüber Botulinumtoxin (via Aerosol – biologische Waffen!?) ist es entscheidend, rechtzeitig ausreichende intensivmedizinische Kapazitäten inklusive Beatmungsplätzen zur Verfügung zu stellen. Daneben muss so schnell wie möglich (innerhalb von 24 Stunden) allen dem Aerosol exponierten Personen Antitoxin verabreicht werden. In einem Experiment der US-Armee mit Toxinexposition (via Aerosol) gegenüber Rhesusaffen war der entscheidende Faktor die rechtzeitige Verfügbarkeit einer mechanischen Ventilation, erst in zweiter Linie die frühzeitige Verabreichung von Antitoxin.

Nicht zugelassene Botulismustoxoid-Vakzine müssen Monate vor der Exposition verabreicht werden, sie verleihen nur eine relativ kurz dauernde Immunität und sind derzeit nur für Hochrisikopersonen in Einzelfällen in Anwendung.

Wenn Botulismus als Epidemie auftritt, müssen alle potenziellen, asymptomatischen Kontaktpersonen sehr eng überwacht werden. Eine prophylaktische Gabe von Antitoxin ist nicht indiziert, sollte jedoch beim Auftreten der ersten Symptome nach stationärer Aufnahme unverzüglich erfolgen.

Tabellen als PDF Dokument

Expertengruppe

Dr. med. K. R. Kessler, Klinik für Neurologie, Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt am Main

PD Dr. U. Meyding-Lamade, Neurologische Klinik, Ruprecht Karls Universität Heidelberg

PD Dr. B. Pfausler, Medizinische Universitätsklinik für Neurologie Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard, Medizinische Universitätsklinik für Neurologie Innsbruck

Federführend: Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard, Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstrasse 35, A-6020 Innsbruck, Tel.: +4351250423853, Fax: +4351250424243

e-mail: erich.schmutzhard@uibk.ac.at

Literatur

1. Angulo, F. J., J. Getz, J. P. Taylor et al. (1998): A large outbreak of botulism: the hazardous baked potato. J. Infect Dis. 178, 172–177.

2. Aureli, P., L. Fenicia, B. Pasolini et al. (1986): Two cases of type E infant botulism caused by neurotoxigenic Clostridium butyricum in Italy. J. Infect Dis. 154, 207–211.

3. Bhatia, K. P., A. Munchau, P. D. Thompson et al. (1999): Generalised muscle weakness after botulinum toxin injection for dystonia: A report of three cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 67, 90–94.

4. Binz, T., H. Kurazono, M. Willie et al. (1990): The complete sequence of botulism neurotoxin type A and comparison with other clostridial neurotoxins. J. Biol. Chem. 265, 9153–9158.

5. Black, R. E., R. A. Gunn (1980): Hypersensitivity reactions associated with botulinal antitoxin. Am. J. Med. 69, 567–570.

6. Botulism (foodborne)-by year, United States, 1975–1994 (1995). MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 43,22.

7. Botulism in the United States; 1899–1996. Handbook for Epidemiologists, Clinicans, and Laboratory Workers (1998). Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Infectious Diseases, Division of Vacterial and Mycotic Diseases.

8. Brin, M. F. (1997): Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology, Muscle Nerve S6,146–168.

9. Bruno, S. (1998): Botulism caused by Italian bottled vegetables. Lancet 352, 884.

10. CDC (2003): Infant botulism – New York City, 2001–2002. MMWR 52, 21–24.

11. Chang, G. Y., G. Ganguly (2003): Early Antitoxin Treatment in Wound Botulism Results in Better Outcome. Eur. Neurol. 49, 151–153.

12. Cole, L. A. (1996): The specter of biological weapons. Sci. Am. 275, 60–65.

13. Elmore, M. J., R. A. Hutson, M. D. Collins et al. (1995): Nucleotide sequence of the gene encoding for proteolytic (Group 1). Clostridium botulinum type F neurotxin: genealogical comparison with other clostridial neurotoxins. Systematic and Applied Microbiology 18, 23–31.

14. Griffin, P. M., C. L. Hatheway, R. B. Rosenbaum et al. (1997): Endogenous antibody production to botulism toxin in an adult with intestinal colonization botulism and underlying Crohn’s disease. J. Infect. Dis. 175, 633–637.

15. Hatheway, C. L., J. D. Snyder, J. E. Seals et al. (1984): Antitoxin levels in botulism patients treated with trivalent equine botulism antitoxin to toxin types A, B, and E. J. Infect. Dis. 150, 407–412.

16. Kessler, K. R., B. Pfausler (2004): Tetanus und Botulismus. In: Neurolog. Notfall und Intensivmedizin. Sitzer, M., S. v. Stuckrad-Barre, E. Schmutzhard (Hrsg.). Urban & Fischer, München, 208–210.

17. Kudrow, D. B., D. A. Henry, D. A. Haake et al. (1998): Botulism associated with Clostridium botulinum sinusitis after intranasal cocaine abuse. Ann. Intern. Med. 109, 984–985.

18. Mac Donald, K. L., R. F. Spengler, C. L. Hatheway et al. (1985): Type A botulism from sauteed onions. Clinical and epidemiologic observations. JAMA 253, 1275–1278.

19. Maselli, R. A., W. Ellis, R. N. Mandler et al. (1997): Cluster of wound botulism in California: Clinical, electrophysiologic, and pathologic study. Muscle Nerve 20, 1284–1295.

20. Passaro, D. J., S. B. Werner, J. McGee et al. (1998): Wound botulism associated with black tar heroin among injecting drug users. JAMA 279, 859–863.

21. Sandrock, C. E., S. Murin (2001): Clinical predictors of respiratory failure and long-term outcome in black tar heroin-associated wound botulism. Chest 120, 562–566.

22. Schmutzhard, E. (2000): Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems. Thieme, Stuttgart.

23. Shapiro, R. L., C. Hatheway, J. Becher et al. (1997): Botulism surveillance and emergency response: a public health strategy for a global challenge. JAMA 278, 433–435.

24. Shapiro, R. L., C. Hatheway, D. L. Swerdlow (1998): Botulism in the United States: A clinical and epidemiologic review. Ann. Intern. Med. 129, 221–228.

25. St. Louis, M. E., S. H. Peck, D. Bowering et al. (1988): Botulism from chopped garlic: delayed recognition of a major outbreak. Ann. Intern. Med. 108, 363–368.

26. Szabo, E. A., J. M. Pemberton, A. M. Gibson et al. (1994): Polymerase chain reaction for detection of Clostridium botulinum types A, B, and E in food, soil and infant faeces. J. Appl. Bacteriol. 76, 539–545.

27. Tacket, C. O., W. X. Shandera, J. M. Mann et al. (1984): Equine antitoxin use and other factors that predict outcome in type A foodborne botulism. Am. J. Med. 76, 794–798.

28. Tacket, C. O., M. A. Rogawski (1989): Botulism. In: Simpson, L. L. (ed.), Botulinum neurotoxin and tetanus toxin. Academic Press, San Diego, 351–378.

29. Townes, J. M., P. R. Cieslak, C. L. Hatheway et al. (1996): An outbreak of type A botulism associated with a commercial cheese sauce. Ann. Intern. Med. 125, 558–563.

30. Werner, S. B., D. Passaro, J. McGree et al. (2003): Wound botulism in California, 1951–1998. Recent epidemic in heroin injectors. Clin. Infect Dis. 31, 1018–1024.

31. Whelan, S. M., M. J. Elmore, N. J. Bodsworth et al. (1992a): The complete amino acid sequence of Clostridium botulinum type-E neurotoxin, derived by nucleotide-sequence analysis of the encoding gene. Eur. J. Biochem. 204, 657–667.

32. Whelan, S. M., M. J. Elmore, N. J. Bodsworth et al. (1992b): Molecular cloning of the Clostridium botulinum structural gene encoding the type B neurotoxin and determination of its entire nucleotide sequence. Appl. Environ. Microbiol. 58, 2345–2354.

33. Wound botulism-California 1995 (1995). MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 44, 889–892.

34. Xiaoqi, M., K. Tadahiro, Z. Kaiyong et al. (1997): Characterisation of a neurotoxigenic Clostridium butyricum strain isolated from the food implicated in a outbreak of food-borne type E botulism. J. Clin. Microbiol. 35, 2160–2162.

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann von der DGN jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Die Autoren und die DGN appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten der DGN mitzuteilen.

Geschützte Warennamen und Warenzeichen werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.