Was gibt es Neues?

	Intrathekale Applikation von humanem Tetanus-Immunglobulin (hTIG) ist möglicherweise der intramuskulären Applikation überlegen; die Aussagen hierzu sind nicht eindeutig ().
	Metronidazol ist möglicherweise der Therapie mit Penicillin G vorzuziehen, da Penicillin als zentral wirksamer GABA-Antagonist die Muskelspasmen verstärken kann ().
	Zur Behandlung der Spasmen sind Benzodiazepine intravenös gut geeignet ( ), auch die kontinuierliche intravenöse Infusion von Midazolam ist effektiv. Diazepam und Lorazepam müssen oft in sehr hohen Tagesdosen gegeben werden ( ).
	Die intrathekale Applikation von Baclofen wurde in Einzelfallberichten als wirksame Therapie zur Behandlung der Spasmen gegeben ().

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Identifizierung und Sanierung der Eintrittspforte (A)
	Neutralisierung zirkulierenden Toxins und Immunisierung. Neben der bisher empfohlenen Einmalgabe von 500 I.E. hTIG i.m. ist eine intrathekale Applikation von hTIG zu überlegen (B).
	Supportive/symptomatische Therapie: Unter Beachtung der möglichen Komplikationen ist insbesondere die intravenöse Applikation von Benzodiazepinen (Diazepam oder Midazolam) angezeigt (A), eventuell ist die intrathekale Applikation von Baclofen zu überlegen (B).

Definition und Basisinformation

Tetanus wird durch das Neurotoxin Tetanospasmin verursacht, welches von Clostridium tetani in kontaminierten Wunden, d. h. unter anaeroben Bedingungen, produziert wird. Die Hauptsymptomatik des Tetanus ist charakterisiert durch Trismus, Risus sardonicus und generalisierte bzw. regionale Muskelspasmen. Clostridium tetani ist ein obligat anaerobes, sporenbildendes grampositives Stäbchen, das ubiquitär, vor allem in hohen Konzentrationen im Boden und in den Faeces, vor allem von Haustieren, vorkommt.

Diagnostik

Die Diagnose des Tetanus ist eine klinische. Clostridium tetani kann typischerweise aus den Wunden nicht kultiviert werden. Die Inokulation von Patientenserum in eine Maus dient zum Toxinnachweis im Serum, ist häufig nicht ausreichend verlässlich, das gleiche trifft auf den quantitativen Antitetanus-Toxoid-IgG-Nachweis im ELISA zu, insbesondere korreliert der Titer nicht mit der Schwere der Erkrankung. In der Elektromyographie findet sich eine kontinuierliche, nicht unterdrückbare Muskelaktivität sowie ein Fehlen oder eine Verkürzung der „silent period“ (Musculus masseter oder Musculus biceps brachii), die normalerweise myographisch nach einem Dehnungsreflex oder einer elektrischen Nervenstimulation nachweisbar sind (Steinegger et al. 1996).

Weitere zusatzdiagnostische Maßnahmen dienen dem Ausschluss der wesentlichen Differenzialdiagnosen.

Epidemiologie

Weltweit erkrankt ca. 1 Million Menschen pro Jahr an Tetanus, in Deutschland bis zu 70 Menschen jährlich. Die meisten Fälle von Tetanus folgen einer akuten Verletzung der Haut (Trauma, Operationswunden, aber auch Piercing) bei Personen, die nicht oder nur unzureichend aktiv immunisiert wurden. Tetanus kann auch als Komplikation bei intravenösen Drogenabhängigen, bei Piercing oder – in Entwicklungsländern – als neonataler Tetanus, und in seltenen Fällen, als maternaler Tetanus auftreten.

Eine Wundverunreinigung gemeinsam mit mangelndem Impfschutz sowie gelegentlich eine Mischinfektion mit gramnegativen Bakterien prädisponieren, insbesondere ältere Menschen, zum Auftreten eines Tetanus. Mit höherem Lebensalter sinken die Tetanus-Antitoxin-Antikörperspiegel; das Risiko, einen Tetanus zu entwickeln, ist bei über 60-Jährigen bis zu siebenmal höher als bei 5- bis 19-Jährigen.

Pathomechanismus

Jede Wunde kann mit Clostridium tetani kontaminiert sein, welches bei anaeroben Bedingungen das Exotoxin Tetanospasmin produziert. Dieses wandert axonal retrograd und wird im Rückenmark und Hirnstamm angereichert, wo es die inhibitorischen Transmitter (Glycin, GABA) am a-Motoneuron hemmt.

Klinik/Leitsymptome

Es gibt vier klinische Formen des Tetanus: generalisierter, lokaler, zephaler und neonataler Tetanus.

Weltweit die häufigste Tetanusform ist der neonatale Tetanus, der weitestgehend ausschließlich in Ländern mit unzureichender medizinischer Versorgung, vor allem intraparetaler Hygiene, vorkommt.

In Mitteleuropa ist die häufigste Tetanusform ein generalisierter Tetanus. Nach einer mittleren Inkubationszeit (zwischen Verletzung und erstem Tetanussymptom) von 8 Tagen (Minimum 4, Maximum 30, in Einzelfällen auch länger) bemerkt der meist afebrile Patient Schmerzen oder eine Steifigkeit der Muskeln, insbesondere des Nackens und/oder Gesichts, gefolgt von Trismus und Dysphagie. Typisch sind die von kranial absteigenden Symptome einer spastischen Tonuserhöhung der Kaumuskulatur (Trismus oder Kieferklemme), Risus sardonicus (spastische Tonuserhöhung der mimischen Muskulatur), sowie der Nacken- und Rückenmuskulatur (Opisthotonus), einschließlich hierdurch bedingter Wirbelkörperfraktur. Innerhalb von 24 Stunden zeigen sich die Symptome des generalisierten Tetanus mit generalisierten Muskelspasmen, Laryngospasmus mit Atemwegsobstruktion sowie häufig einer schweren Funktionsstörung des autonomen Nervensystems mit Tachykardie, Hypertonie, Schwitzen, etc. Auf äußere Reize (akustische, visuelle, taktile etc.) werden reflektorisch Spasmen ausgelöst und verstärkt, mit der Gefahr eines lebensbedrohlichen Laryngospasmus.

Zur Dokumentation des Verlaufs, vor allem aber für klinische Studien dient die Stadieneinteilung nach Ablett, dargestellt in Tabelle 1.

Ein lokaler Tetanus ist auf die Extremität beschränkt, in der sich die kontaminierte Wunde befindet. Der Patient klagt über Steifigkeit in den Muskeln, insbesondere bei willkürlichen Bewegungen, gefolgt von kontinuierlichen Muskelspasmen, insbesondere in den Muskeln nahe der Wunde. Ein lokaler Tetanus kann lokal beschränkt bleiben, sich aber auch generalisiert entwickeln, hat meist eine gute Prognose und kommt überwiegend bei teilimmunisierten Patienten vor.

Eine Sonderform des lokalen Tetanus ist der zephale Tetanus, der typischerweise nach einer Verletzung am Kopf, in Gesicht oder Nacken auftritt, eine besonders kurze Inkubationszeit (1–2 Tage) hat und neben einer ipsilateralen N.-facialis-Parese vor allem einen Trismus und Risus sardonicus als prominente Symptome aufweist.

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnosen sind in Tabelle 2 aufgelistet, vor allem ist zu denken an eine Tetanie im Rahmen einer Hyperkalzämie, an eine Strychninintoxikation, an eine beginnende bakterielle Meningitis (Opisthotonus-Meningismus), an eine dystone Reaktion nach L-Dopa-Hemmern, tonische Anfälle, an eine Katatonie, ein „stiff person syndrome“ und an eine Rabies.

Management und Therapie

Der generalisierte Tetanus ist eine Erkrankung mit hoher Letalität (10–20% in westlichen Ländern), deren Manifestation, Komplikationen und Behandlung die Aufnahme auf eine (neurologische) Intensivstation in Intubationsbereitschaft notwendig machen, wo Serum zur quantitativen Bestimmung von Antitetanus-toxoid-Antikörpern () abgenommen wird, Serum und Harn auf Strychnin untersucht, und eventuell Biperiden (Akineton) 5 mg i.v. verabreicht wird , um eine akute dystone Reaktion auszuschließen.

Die Therapie des Tetanus beruht im Wesentlichen auf drei Aspekten:

	Identifizierung der Eintrittspforte und Wunddébridement,
	Neutralisierung zirkulierenden Toxins und Immunisierung,
	supportive/symptomatische Therapie unter Beachtung der möglichen Komplikationen.

Identifizierung der Eintrittspforte:

In Einzelfällen ist ein Tetanus ohne erkennbare Verletzung oder Eintrittspforte berichtet worden. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle gelingt die Identifizierung der Eintrittspforte. Diese muss zur Vermeidung einer fortgesetzten Tetanospasminproduktion umgehend und gründlich chirurgisch saniert werden. Insbesondere avitales Gewebe muss schnellstens aus dem Wundgebiet entfernt werden, da dieses das Wachstum der anaeroben Clostridien (Clostridium tetani) fördert.

Neutralisierung zirkulierenden Toxins und Immunisierung:

Gabe von humanem Tetanus Immunglobulin (hTIG)

Empfohlen wird die Einmalgabe von 500 I.E. i.m.

Grundsätzlich kann hTIG (z. B. Tetagam) ungebundenes TTX neutralisieren, aber nicht das bereits neuronal gebundene oder endozytierte TTX. Zudem wird hTIG im Rahmen der chirurgischen Wundversorgung zirkulär in die Wundränder injiziert.

Die intrathekale Applikation von hTIG ist der i.m. Applikation möglicherweise überlegen, die Aussagen hierzu sind aber widersprüchlich (Miranda-Filho et al. 2004) ().

Aktive Immunisierung mit Tetanus-Toxoid (TTX-Td)

Einmalige Gabe von TTX-Td (z. B. Tetanol) i.m. in der Postakutphase (Empfehlung).

Eine Tetanuserkrankung hinterlässt keine Immunität. Bei unbekanntem Impfstatus oder weniger als drei früheren Immunisierungen wird die Gabe von TTX-Td (Tetanol) nach Stabilisierung des Patienten empfohlen (CDC).

TTX-Td ist die inaktivierte Form von Tetanospasmin. Die Immunisierung mit TTX-Td soll zusätzlich zum hTIG erfolgen, aber nicht in die gleiche Extremität. Die Gabe von TTX-Td darf auch bei Schwangeren durchgeführt werden.

Antibiotische Therapie

Metronidazol (z. B. Clont, Anaerobex ) 500 mg i.v. alle 6 Stunden für die Dauer von 7–10 Tagen zur Eradizierung von Clostridium tetani ().

Bisher konnte nicht gezeigt werden, dass eine antibiotische Therapie Mortalität oder Morbidität beeinflusst. Penicillin G ist ebenfalls gegen Clostridium tetani wirksam und wird in einigen Ländern neben Metronidazol zur antibiotischen Therapie empfohlen. Da Penicillin jedoch ein zentral wirksamer GABA-Antagonist ist, können theoretisch hierdurch in Synergie mit TTX die Muskelspasmen verstärkt werden (CDC 2004).

Behandlung der Spasmen

Benzodiazepine intravenös

Zum Beispiel Diazepam (z. B. Valium; Einzeldosen von 5–10 mg) oder Lorazepam (z. B. Tavor; Einzeldosen 1–2 mg) in oft sehr hohen Tagesdosen (Diazepam bis zu 500 mg)! Zur Sedierung ist auch die kontinuierliche i.v. Infusion von Midazolam (z. B. Dormicum) effektiv ( ) (Alves Pereira 1993).

Baclofen (Lioresal) intrathekal

Erhaltungsdosis 500–2000 µg/d ( )

Baclofen, ein GABAB-Agonist, ist als Antispastikum etabliert. In einigen Fällen von Tetanus wurde eine erfolgreiche intrathekale Behandlung mit Baclofen berichtet. Nach lumbaler Punktion wird ein getunnelter Katheter in den lumbalen Subarachnoidalraum eingebracht. Nach initialem Bolus von 50–200 µg erfolgt eine kontinuierliche Infusion, beginnend mit 20 µg/h, wobei alle 4 Stunden um 5–10 µg/h gesteigert werden sollte, bis eine adäquate Kontrolle der Spasmen erreicht ist. In der Regel werden im Stadium III nach Ablett Tagesdosen um 1600 µg benötigt, maximale Tagesdosen von 2000 µg sind berichtet (Santos et al. 2004). Ab Dosierungen von 500 µg/d muss insbesondere bei rascher Aufdosierung mit einer Ateminsuffizienz gerechnet werden. Bei oraler Gabe werden keine ausreichenden intrazerebralen bzw. medullären Konzentrationen erreicht.

Dantrolen intravenös

Loading dose: 1,5 mg/kg KG, dann 0,5–1,5 mg/kg KG alle 4–6 Stunden für bis zu 3 Wochen, () positive Einzelfallberichte.

Dantrolen wirkt am Muskel durch Hemmung des Kalziumeinstroms und ist in Einzelfällen erfolgreich zur Behandlung tetanischer Spasmen eingesetzt worden. Es ist nur zugelassen zur Behandlung der malignen Hyperthermie, die Beschaffung kann Probleme bereiten (Reservemedikament), das Medikament ist hepatotoxisch.

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien

Zum Beispiel Vecuronium, Pancuronium i.v. ()

In vielen Fällen erfordert die Kontrolle der Spasmen, der Laryngospasmus oder die vegetative Symptomatik ohnehin eine Sedierung und Beatmung, in diesen Fällen können auch nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Vecuronium, Pancuronium) eingesetzt werden.

Atemwegsmanagement/Frühtracheotomie

Ausmaß der Spasmen, Dysphagie, Tachypnoe, Trismus oder Laryngospasmen erzwingen nicht selten eine rasche orotracheale Intubation und mechanische Ventilation. Die Intubation gelingt meist nur unter tiefer Sedierung (Midazolam, Propofol, Trapanal) und Muskelrelaxierung (z. B. Vecuronium, Pancuronium).

Cave:

Arterielle Hypotension!

Je nach Menge der die Wunde kontaminierenden Clostridien und der TTX-Menge kann die Toxinwirkung 4–12 Wochen anhalten. Bei generalisiertem Tetanus mit Dysphagie (ab Stadium II) sollte daher eine Frühtracheotomie erwogen werden.

Vegetative Symptome

	Labetalol (Trendate; 0,25–1 mg/min i.v. als Perfusor, oder 50–100 mg alle 6 Stunden) oder Esmolol (Brevibloc; verdünnt auf 10 mg/ml, initial 500 µg/kg KG/min über 2–3 Minuten, Erhaltungsdosis 100–200 µg/kg KG/min)
	Clonidin (z. B. Paracefan 0,2–0,4 mg/d i.v. als Perfusor)
	Magnesiumsulfat i.v. (4 g als Bolus, 2–3 g/h; Ziel: Mg i. S. 4–8 mval/l)

Die Sympathikushyperaktivität führt zu labiler Hypertonie, Tachykardie, Hyperthermie, exzessiver Salivation und exzessiver Produktion von Bronchialsekreten sowie einem hypermetabolischen Zustand. Labetalol wird zur Behandlung der Tachykardie und der Hypertonie (als Folge der sympathischen Überaktivität) empfohlen. Propranolol (sogar in niedrigen Dosen) wurde bei Tetanuspatienten in Zusammenhang mit Herzstillstand und Lungenödem gebracht. Magnesium kann als adjuvante Therapie zur Kontrolle der autonomen Instabilität bei schwerem Tetanus verabreicht werden.

Management

Atemwege

Bei drohendem Laryngospasmus, insbesondere bei bereits manifestem Laryngospasmus muss die schnellstmögliche orotracheale Intubation und mechanische Ventilation erfolgen. Die Intubation gelingt in den meisten Fällen nur unter neuromuskulärer Blockade mit Vecuronium oder Pancuronium (wenig kardiale Nebenwirkungen). Zur Sedierung vor Intubation am besten geeignet erscheinen Midazolam (z. B. Dormicum) oder Propofol, da diese zusätzlich die Muskelspasmen (inklusive Laryngospasmus) reduzieren.

Bei generalisiertem Tetanus ist eine frühzeitige Tracheo(s)tomie zu erwägen, vor allem, wenn eine mechanische Beatmung von mehr als einer Woche antizipiert werden muss. Etwa 50% der Fälle müssen länger als 20 Tage beatmet werden.

Nierenfunktion

Die Sympathikushyperaktivität kann zur Temperaturerhöhung führen, eine durch die Muskelspasmen bedingte Kalium-, CK- und Myoglobin-Erhöhung kann bei einem schweren generalisierten Tetanus das klinische und laborchemische Bild einer Rhabdomyolyse verursachen. Bei solchen Patienten ist besonderes Augenmerk auf die Nierenfunktion zu legen (tägliche Kontrollen von Retentionswerten, CK und Kalium).

Frakturen

Die Spasmen können so massiv sein, dass Frakturen, insbesondere Wirbelkörperkompressionsfrakturen, auftreten können.

Behandlungsdauer

Je nach Menge der die Wunde kontaminierenden Clostridien und des von diesen produzierten Toxins kann die Toxinwirkung 4–12 Wochen anhalten. Dieser Zeitraum ist vor allem für den Zeitpunkt einer ins Auge gefassten Entlassung aus der Intensivstation zu bedenken.

Die häufigste Nebenwirkung sind Schmerzen an der Indikationsstelle. Seltene, aber ernste Komplikationen einer Tetanustoxoid-Boosterimpfung inkludieren

	Anaphylaxie: 1,6/Mill. Impfdosen,
	Plexus-brachialis-Neuropathie: 10/Mill. Impfdosen,
	Guillain-Barre-Syndrom: < 0,4/Mill. Impfdosen.

Ein überstandener Tetanus ist kein Schutz vor einer erneuten Infektion, weshalb jeder Tetanuspatient aktiv geimpft werden soll.

Tabellen als PDF

Expertengruppe

Dr. med. K. R. Kessler, Klinik für Neurologie, Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt

PD Dr. U. Meyding-Lamade, Neurologische Klinik, Ruprecht Karls Universität Heidelberg

PD Dr. B. Pfausler, Medizinische Universitätsklinik für Neurologie Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard, Medizinische Universitätsklinik für Neurologie Innsbruck

Federführend: Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard, Universitätsklinik für Neurologie, Anichstrasse 35, A-6020 Innsbruck, Tel.: +4351250423853, Fax: +4351250424243

e-mail: erich.schmutzhard@uibk.ac.at

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Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

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