Was gibt es Neues?

	Etwa 50% aller erblichen Myopathien können bei adäquater Diagnostik mittlerweile exakt einem molekularen Defekt zugeordnet werden.
	Die Einschlusskörperchenmyositis (inclusion body myositis; IBM) ist die häufigste, erworbene Myopathie bei Erwachsenen über 50 Jahre.
	Die exakte Diagnosestellung von Myopathien ist von hoher Bedeutung für Therapie, Prognose, Vermeiden von Komplikationen und ggf. genetischer Beratung.
	Trotz der Fortschritte in der molekulargenetischen Diagnostik ist in den meisten Fällen weiterhin eine Muskelbiopsie indiziert, die an einem myopathologischen Zentrum mit allen modernen Möglichkeiten der technischen Diagnostik untersucht werden sollte.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Symmetrische, proximale Paresen ohne Sensibilitätsstörung sind starke klinische Hinweise auf das Vorliegen einer Myopathie, es gibt jedoch auch andere Verteilungsmuster (A).
	Muskelschmerzen ohne Paresen sprechen eher gegen das Vorliegen einer Myopathie, bei akutem Beginn ist eine entzündliche Myopathie möglich (B).
	Eine über Monate bestehende Erhöhung der Kreatinkinase auf mehr als das Fünffache des Normalwerts ist ein starker Hinweis auf das Vorliegen einer Myopathie, ein normaler CK-Wert schließt eine Myopathie jedoch nicht aus (A).
	Myopathien sind insgesamt selten; die häufigsten Myopathien im Kindesalter sind erbliche Myopathien, die häufigsten Myopathien im Erwachsenenalter sind entzündliche Myopathien (A).
	Die exakte Diagnostik einer Myopathie sollte immer angestrebt werden und erfordert in der Regel eine Gewebeentnahme an einem hochspezialisierten Zentrum mit entsprechender Erfahrung in der Myopathologie. In bestimmten Fällen kann eine molekulargenetische Diagnostik primär zielführend sein (z. B. OPMD, FSHD, DM1, DM2, DMD) (A).
	In der Regel sollten bei Patienten mit Myopathien Herz- und Lungenfunktion untersucht werden (B).

Vorbemerkung

Die Labormethoden zur diagnostischen Aufdeckung von Krankheiten, die den Muskel betreffen oder ihn zumindest beteiligen, reichen von einfach durchzuführenden, aber relativ unspezifischen Laboruntersuchungen bis zu arbeitsaufwendigen Verfahren, die nicht selten nur Speziallaboratorien vorbehalten bleiben. Dabei kommt nach wie vor der feingeweblichen Untersuchung eines Biopsats große Bedeutung zu. Eine genaue klinische Untersuchung und die exakte Bewertung der Symptome weist häufig die Richtung, in die der weitere diagnostische Weg zu führen hat.

Strategien zur Differenzierung angeborener und erworbener Myopathien

Wenn in der Eigenanamnese die Symptome Muskelschwäche und Muskelatrophie im Vordergrund stehen, bedürfen sie einer eingehenden, durch gezielte Befragung ergänzten Analyse. Vor allem bei Muskelschwäche sind genaue Angaben über

	deren Hauptlokalisation,
	den zeitlichen Verlauf ihrer Entstehung und Ausbreitung,
	ihr Ausmaß (praktische Beispiele für die konkrete Bewegungsbehinderung) und
	die besondere Verlaufscharakteristik (z. B. episodisch, schubweise oder langsam progredient)

der Grundstein für die richtige Diagnose.

Anamnese

Die zeitliche Zuordnung von Muskelatrophien, die dem Patienten auffallen, zur entsprechenden Muskelschwäche ist von vorrangiger Bedeutung. Fakultative Zusatzsymptome, obenan der Muskelschmerz, bedürfen einer ähnlich eingehenden anamnestischen Eingrenzung. Nur der muskelkaterähnliche, tief im Inneren der großen Extremitätenmuskeln empfundene Schmerz kann als Charakteristikum einer Myopathie gelten. Die viel häufigeren schmerzhaften Muskelverspannungen mit sog. Triggerpoints beim myofaszialen Schmerzsyndrom sind streng abzugrenzen von Muskelschmerzen bei Myopathien. Verlaufsbesonderheiten des Muskelschmerzes, vor allem die Frage seiner Abhängigkeit von Muskelarbeit, sind zu analysieren. Weiterhin ist nach Muskelzuckungen als Hinweis auf Faszikulationen und nach Muskelkrämpfen zu fragen.

Eine große Zahl neuromuskulärer Erkrankungen ist hereditär. Generell sollte bei der Familienanamnese versucht werden, von mindestens zwei Generationen in der Aszendenz detaillierte Angaben zu erhalten, wobei die Frage nach einer möglichen Konsanguinität wichtig ist. Weiterhin ist in Kenntnis der Tatsache, dass speziell autosomal dominante Erkrankungen ein sehr variantenreiches Erscheinungsbild zeigen können, nach subtilen Symptomen zu fragen; man sollte sich alte Fotographien zeigen lassen und ggf. auch von der Möglichkeit Gebrauch machen, erreichbare Familienangehörige selbst zu untersuchen. Die Einstufung eines Krankheitsbildes als sporadischen Fall einer hereditären Erkrankung kann erst nach Ausschöpfung all dieser Bemühungen erfolgen.

Leitsymptome

Hauptbefund Muskelschwäche

Die bei Muskelkrankheiten oft ganz im Vordergrund stehende Angabe der Muskelschwäche ist ein zunächst vieldeutiges Symptom, welches im Wesentlichen von dissoziativen Störungen auf der einen und einer sog. Allgemeinsymptomatik bei internistischen Erkrankungen auf der anderen Seite abgegrenzt werden muss. Neben weiteren Zusatzsymptomen hilft die Lokalisation der angegebenen Schwäche bei den differenzialdiagnostischen Überlegungen. Myopathien lassen in der Mehrzahl der Fälle eine Bevorzugung der proximalen Extremitätenmuskulatur, meist unter Einschluss des Rumpfes, gelegentlich auch des Gesichts erkennen. Bei Erkrankungen des peripheren Nervensystems stehen dagegen häufig distale Muskelgruppen im Vordergrund. Generell zu differenzieren ist zwischen einer dauerhaften Muskelschwäche, welche sich bei Anstrengungen meist verstärkt, und einer episodisch auftretenden Symptomatik.

Hauptbefund Muskelatrophie

Entscheidende differenzialdiagnostische Bedeutung kommt der Frage zu, ob und, wenn ja, in welchem Grad die klinisch schwachen Muskeln auch atrophisch sind. Hier muss allerdings einschränkend immer bedacht werden, dass subkutanes Fettgewebe sichtbare Atrophien kaschieren kann. Dies ist jedoch im Regelfall durch eine sorgfältige Palpation aufzudecken.

Klinische Differenzialdiagnose neuromuskulärer Systemerkrankungen

Motorisches Kardinalsymptom aller neuromuskulären Erkrankungen ist eine schlaffe, mit Muskelatrophien einhergehende Parese. Diese findet sich sowohl bei Schädigungen des peripheren Nervensystems als auch der Muskulatur. Ausnahmen stellen lediglich die Erkrankungen der motorischen Endplatte und der Muskelfasermembran (Myasthenie und Myotonie) dar.

Lokalisatorisch ist von Bedeutung, ob die Symptome symmetrisch oder asymmetrisch oder gar einseitig erscheinen. Bei systemischen Schädigungen sind symmetrische Ausfälle, bei lokalisierten einseitige Manifestationen zu erwarten. Systemische Erkrankungen des Muskels manifestieren sich vor allem und zunächst in proximalen Muskeln. Es gibt allerdings seltene Myopathien, bei denen von Beginn an distale Muskelgruppen mit betroffen sind oder sogar klinisch im Vordergrund stehen (sog. distale Myopathien). Bei Säuglingen ist häufig die allgemeine Muskelhypotonie das führende klinische Bild (sog. Floppy-Infant-Syndrom).

Seltenere klinische Zusatzsymptome bei bestimmten Myopathien

Besonderheiten in der Verteilung sind

	eine Beteiligung der mimischen Muskulatur (Facies myopathica), insbesondere bei der facio-scapulo-humeralen Muskeldystrophie,
	eine Beteiligung der extraokulären Muskeln (Ptosis, Einschränkung der Bulbusmotilität), vor allem bei myotonen Myopathien, mitochondrialen Myopathien,
	Beteiligungen der oropharyngealen Muskulatur, vor allem bei der seltenen okulopharyngealen Muskeldystrophie, aber auch bei Myositiden,
	Beteiligung der Nackenmuskulatur, insbesondere bei entzündlichen Muskelerkrankungen,
	Beteiligung der paraspinalen Muskulatur, vor allem bei progressiven Muskeldystrophien sowie einigen seltenen hereditären Myopathien,
	Beteiligung der Atemmuskulatur, vor allem bei den progressiven Muskeldystrophien und einigen seltenen kongenitalen Myopathien,
	Kontrakturen (kongenitale Myopathien mit Strukturbesonderheiten; Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie).

Beteiligung anderer Organe:

	Bei der Beteiligung anderer Organe steht das Herz häufig im Vordergrund. Wenn viele andere Organsysteme betroffen sind, ist insbesondere an eine mitochondriale Erkrankung zu denken.
	Zentralnervöse Beteiligungen (kongenitale Muskeldystrophien, insbesondere MEB und WWS; DMD; DM1).

Diagnostik

Labordiagnostik

Die Bestimmung der Kreatinkinase (CK) erlaubt einen einfachen und schnellen Überblick über das Ausmaß des Muskelfaseruntergangs, sie gibt in der Regel aber keinen eindeutigen Hinweis auf den Grund des Zelluntergangs und damit auf die zugrunde liegende Erkrankung. Als Grundregel gilt: Die CK-Erhöhung sollte mindestens einmal bestätigt werden, wobei auf körperliche Schonung vor der Kontrolluntersuchung geachtet werden muss! Im Allgemeinen gilt die Faustregel, dass eine CK über 1000 U/l (normal < 180 U/l) auf eine primär myogene Ursache hindeutet.

Die Bestimmung der Autoantikörper bei Myositiden hat meist nur eine Bedeutung in der Diagnostik von akuten Verlaufsformen der Dermatomyositis und von sog. Overlap-Syndromen. Es kommen dabei sowohl antinukleäre Antikörper (z. B. Anti-PMSCL) als auch antizytoplasmatische Antikörper (z. B. JO1) vor.

Die Untersuchung des Muskels unter Belastungsbedingungen differenziert vor allem metabolische Myopathien. Ein relativ einfacher Screening-Test ist der nichtischämische Arbeitsversuch. Beim Myoadenylatdesaminase-Mangel ist der fehlende Ammoniakanstieg richtungweisend, der Nachweis der fehlenden Enzymaktivität am Muskelschnitt wie im Muskelhomogenat ist beweisend. Ein fehlender Laktatanstieg weist auf einen Defekt im Glykogen- oder Glukosestoffwechsel hin.

Elektrophysiologische Untersuchungsmethoden

Die Elektrophysiologie sollte als Hilfsuntersuchung für die Diagnose einer Muskelerkrankung herangezogen werden, aber nie als einziger Befund zur Diagnosestellung dienen. Es sollte unbedingt darauf geachtet werden, dass bei den im Allgemeinen symmetrischen Muskelerkrankungen die Muskelbiopsie am kontralateralen Muskel durchgeführt wird, da durch die EMG-Untersuchung auch Muskelfaseruntergänge mit zellulärer Abräumreaktion ausgelöst werden können und dann falsch-positiv als Hinweis für eine Myopathie gewertet werden.

Bildgebende Untersuchungen: Myosonographie, Computertomographie und Kernspintomographie

Die Myosonographie ist eine wichtige Basisuntersuchung zur Überprüfung der klinisch festgestellten Beteiligung der Muskulatur sowie zur Verlaufsbeobachtung.

Die Computertomographie hat bei systemischen Myopathien ihren Stellenwert zugunsten der Kernspintomographie weitgehend verloren. Einsatzgebiete sind nur mehr lokale Muskelveränderungen und Muskelverkalkungen.

Die Kernspintomographie ist das wichtigste bildgebende Verfahren bei entzündlichen Muskelkrankheiten. Bei akuten Myositiden kann das Muskelödem dokumentiert werden. Bei chronischen Myositiden kann durch den Einsatz fettunterdrückender Untersuchungssequenzen eine für die Biopsie noch besonders geeignete Stelle festgelegt werden, bei der noch keine vollständige fettige Transformation des Muskels erfolgt ist.

Morphologische Untersuchungsmethode

Die Untersuchung der Muskelbiopsie gehört wegen der Vielfalt der heute möglichen und erforderlichen Techniken in die Hände von Speziallabors.

Für die Auswahl des Biopsieortes gilt als Faustregel, dass ein Extremitätenmuskel gewählt werden sollte, der im Verteilungsmuster der Erkrankung nicht allzu stark betroffen ist.

Für die morphologische Diagnostik bieten sich histologische, histochemische, immunhistochemische und elektronenmikroskopische Techniken an. Diese Untersuchungstechniken erfordern 3 Arten der unmittelbar postoperativen Gewebsverarbeitung, nämlich

	Tieffrieren des unfixierten Muskels in flüssigem Stickstoff für biochemische Untersuchungen,
	für Histochemie und die meisten immunhistochemischen Untersuchungen Fixation in gepuffertem Glutaraldehyd für Semidünnschnitte/Elektronenmikroskopie sowie
	Fixation in Formalin oder einem anderen Fixativ für die Routinehistologie.

Molekulargenetische Untersuchung

Wie allgemein üblich sollten an die molekulargenetischen Untersuchungen hohe ethische Anforderungen gestellt werden und die Beratung durch ein entsprechend geschultes humangenetisches Zentrum durchgeführt werden. Der Hauptstellenwert von humangenetischen Untersuchungen liegt heutzutage noch in der prognostischen Einordnung sowie der Familienberatung bei hereditären Myopathien, wird aber in Zukunft auch zunehmend wichtig für therapeutische Entscheidungen. Insbesondere bei fehlendem Hinweis auf Heredität wird das bioptische Vorgehen meist genetischen Verfahren vorausgehen müssen. Ausnahmen sind aufgrund der relativ typischen Klinik die Muskeldystrophie Duchenne, die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie, die myotone Dystrophie 1 und 2, die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie sowie die okulopharyngeale Muskeldystrophie. Einsendungen zur molekulargenetischen Diagnostik mit einem differenzialdiagnostisch weit gestreuten Suchauftrag sind in der Regel unsinnig, der enge Verdacht auf das Vorliegen einer definierten Entität muss gegeben sein.

Hilfen zur diagnostischen Zuordnung

Hilfen zur diagnostischen Zuordnung der wichtigsten Formen angeborener und erworbener Myopathien werden in den nachfolgenden Tabellen gegeben (Tabellen 1, 2, 3). Unter den hereditären Myopathien kommt den progressiven Muskeldystrophien (Abbildung 1) insofern eine besondere diagnostische Herausforderung zu, als die meisten dieser Krankheiten Zytoskelettdefekte sind, wobei das fehlende Genprodukt mit morphologischen Techniken (Immunhistochemie, Immunoblot) bestimmt werden muss und zusätzlich im Nachweis der genetischen Störung molekularbiologische Untersuchungsmethoden zur Verfügung stehen. Die Gruppe der kongenitalen Myopathien mit Strukturbesonderheiten ist eine Domäne der Muskelbiopsie, insbesondere mit speziellen Zusatztechniken; besonders wichtig ist hier die Elektronenmikroskopie. In der Gruppe der immunogenen Myositiden sind immunhistologische bzw. elektronenmikroskopische Zusatzuntersuchungen der Muskelbiopsie obligat. Bei den metabolischen Myopathien, Störungen des Glukose-, Glykogen- und Fettstoffwechsels des Muskels, stehen klinisch entweder atrophe Paresen (z. B. Morbus Pompe) oder Rhabdomyolysen (z. B. McArdle; CPTII-Mangel) im Vordergrund; histologisch zeigen sich Glykogen- und/oder Fettspeicherung. Zur Bestimmung des Defekts sind zusätzliche biochemische Untersuchungen erforderlich. Bei den mitochondrialen Myopathien finden sich häufig zusätzliche Symptome anderer Organsysteme (z. B. Diabetes, Taubheit, Neuropathie, Epilepsie etc.), histologisch findet sich häufig eine abnorme Mitochondrienvermehrung in einzelnen Muskelfasern (Ragged Red Fibers). Zur Bestimmung des Defekts sind zusätzliche biochemische und genetische Untersuchungen erforderlich.

Teile dieses Beitrags wurden mit freundlicher Genehmigung des Verlags entnommen aus: Jaksch, M., D. Pongratz, K.-D. Gerbitz: Das Labor-Diagnose-Buch. Herausgeber: Guder und Nolte; Elsevier 2005, in Druck.

Abbildung 1 Progressive Muskeldystrophien.

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Expertengruppe

Prof. Dr. med. D. Pongratz, Friedrich-Baur-Institut der Medizinischen Fakultät, Neurologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München

Prof. Dr. med. H. Lochmüller, Friedrich-Baur-Institut der Medizinischen Fakultät, Neurologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München

Prof. Dr. med. A. Ludolph, Neurologische Klinik, Universität Ulm

Priv.-Doz. Dr. med. R. Schröder, Neurologische Klinik, Universität Bonn

Prof. Dr. med. S. Zierz, Universitätsklinik für Neurologie, Martin-Luther-Universität Halle

Federführend: Prof. Dr. med. D. Pongratz, Ltd. Arzt des Friedrich-Baur-Instituts bei der Medizinischen Fakultät an der Neurologischen Klinik und Poliklinik der Ludwig Maximilians Universität München Ziemssenstraße 1, D–80336 München, Tel.: 0049–(0)–89–51 60–74 00, Fax: 0049–(0)–89–51 60–74 02. e-mail: dieter.pongratz@med.uni-münchen.de

Wichtige URLs

http://www.dgm.org

http://www.md-net.org

http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/

Literatur

1. Disorders of voluntary muscle (2001), Karpati, G., D. Hilton-Jones, R. C. Griggs (editors). Cambridge University Press, Cambridge.

2. Muskelerkrankungen (2003), Zierz, S., F. Jerusalem (Hrsg.), 3. Auflage 2003. Thieme, Stuttgart.

3. Muskelkrankheiten – Grundlagen, Diagnostik und Therapie (2004), Spuler, S., A. von Moers (Hrsg.). Schattauer, Stuttgart.

4. Myology (2003), Engel, A. G., C. Franzini-Armstrong C. (editors), second edition, volume 2, McGraw-Hill, Inc., Health Professions Division, USA.

5. Neuromuskuläre Erkrankungen – Diagnostik, interdisziplinäre Therapie und Selbsthilfe (2002), Pongratz, D., S. Zierz (Hrsg.). Deutscher Ärzte-Verlag, Köln.

6. Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases (2002). Karpati, G. (editor). ISN Neuropath Press, Basel.

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

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