Was gibt es Neues?

Epidemiologie

	In Deutschland sind die Zahlen der sporadischen Prionerkrankungen in den letzten Jahren mit einer Inzidenz von etwa 1 Fall pro Jahr/Mio. Einwohner stabil.
	Die Zunahme der sporadischen Fälle in der Schweiz (Inzidenz über 2 pro Jahr/Mio. Einwohner) ist zur Zeit nicht geklärt.
	Die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung betrifft 152 Patienten in Großbritannien, kommt inzwischen aber auch in anderen Ländern vor (8 in Frankreich, 2 in Irland und je einzelne Fälle in Kanada, Sizilien/Italien und USA; Stand 22.11.2004).
	Eine zusätzliche Übertragung der vCJK über Blut und möglicherweise auch Blutprodukte ist wahrscheinlich.

Diagnostik

	Die Liquoruntersuchung zum Nachweis der Proteine 14–3-3 ist inzwischen in die diagnostischen Kriterien der sporadischen CJK aufgenommen.
	Die Kernspintomographie mit dem Nachweis hyperintenser Basalganglien unterstützt die klinische Verdachtsdiagnose und trägt zur Identifizierung atypischer Fälle bei.
	Die Kernspintomographie erlaubt zudem eine Differenzierung zwischen der sporadischen und der neuen Variante der CJK (Nachweis von Hyperintensitäten im posterioren Thalamus).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Bei rasch progredienten Demenzen mit neurologischer Begleitsymptomatik (Ataxie, Myoklonien, kortikale Sehstörung, Rigor, Pyramidenbahnzeichen) sollte differenzialdiagnostisch eine CJK erwogen werden.
	Bei Verdacht einer CJK ist die Liquordiagnostik zum Nachweis der Proteine 14–3-3 hilfreich.
	Bei positiver Familienanamnese kann eine Analyse des Prionproteingens die Diagnose einer genetischen Prionerkrankung sichern.
	Eine Kernspintomographie sollte FLAIR- und diffusionsgewichtete Aufnahmen enthalten, da diese die höchste Sensitivität beim Nachweis hyperintenser Basalganglien bzw. Signalsteigerungen im posterioren Thalamus aufweisen.
	Kausale therapeutische Maßnahmen sind nicht bekannt.
	Im Falle von medizinischen Eingriffen sollten die Empfehlungen zur Desinfektion und Sterilisation von Instrumenten beachtet werden (www.rki.de).

Definition

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) wird zu einer Gruppe von Erkrankungen gezählt, die neuropathologisch durch spongiforme Veränderungen, astrozytäre Gliose, Neuronenverlust und Ablagerung der abnormen Form des Prionproteins charakterisiert sind. Weitere Synonyme sind übertragbare spongiforme Enzephalopathie oder auch Prionerkrankung. Die Prionerkrankungen des Menschen kommen als übertragene, genetische oder sporadische Form vor.

Unterformen

Sporadische Prionerkrankung

Die sporadische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist die häufigste weltweit auftretende Erkrankungsform mit einer Inzidenz von etwa 1 Fall pro Jahr pro Million Einwohner. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Es handelt sich um eine rasch fortschreitende Erkrankung mit einer medianen Überlebenszeit von ca. 6 Monaten. Klinisch stehen häufig eine rasch fortschreitende Demenz, die sich innerhalb weniger Wochen bis Monate entwickelt, sowie eine progrediente Ataxie im Vordergrund, im Verlauf bilden sich extrapyramidal-motorische Störungen, Myoklonien und Pyramidenbahnzeichen aus. Das Endstadium entspricht am ehesten dem Bild eines akinetischen Mutismus. Die Erkrankung kommt weltweit in ähnlicher Häufigkeit vor, auslösende Faktoren sind nicht bekannt.

Genetische Prionerkrankung

Hierzu zählen die familiäre/genetische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die letale familiäre Insomnie (fatal familial insomnia, FFI). Es ist eine heterogene Krankheitsgruppe mit variabler klinischer Manifestation. Bei den Patienten können Mutationen im Prionproteingen nachgewiesen werden (z. B. P102L beim Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, D178N bei letaler familiärer Insomnie, E200K und V210I bei familiärer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit). Bei genetischen Formen der Prionerkrankung handelt es sich um Erkrankungen mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmodus mit nahezu hundertprozentiger Penetranz. Der Erkrankungsgipfel liegt früher als bei sporadischer Form (um das 50. Lebensjahr), die Erkrankungsdauer ist häufig länger. Das klinische Krankheitsbild des Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndroms ist charakterisiert durch eine langsam progrediente Gangataxie, erst im Verlauf bildet sich die Demenz aus. Bei letaler familiärer Insomnie stehen eine Schlafstörung und autonome Dysregulation häufig im Vordergrund. Familiäre Creutzfeldt-Jakob-Fälle können häufig nicht von der sporadischen Form unterschieden werden. Eine Familienanamnese einer neurodegenerativen Erkrankung ist selten bekannt (nur in ca. 30% der Fälle positiv).

Übertragene Formen: Iatrogene CJK

Eine Weitergabe des Erregers von Mensch zu Mensch ist bisher nur auf iatrogenem Weg über direkten Kontakt mit infektiösem Gewebe nachgewiesen worden. Das Ausgangsmaterial sind Dura, Kornea und aus Leichenhypophysen extrahierte Wachstumshormone bzw. Gonadotropine. Die größte Zahl iatrogener Fälle geht auf die Behandlung mit aus Leichenhypophysen hergestellten Wachstumshormonen und auf Verwendung von Dura mater zurück. Weltweit sind 132 Fälle einer Infektion durch Wachstumshormonpräparate bekannt, die meisten in Frankreich und Großbritannien. Dura-mater-assoziierte Fälle können auch nach Dura-Verwendung im extrakraniellen Bereich auftreten, z. B. bei orthopädischen Operationen oder nach Gefäßembolisation.

Übertragene Formen: Neue Variante der CJK

Diese Erkrankungsform wird ätiopathogenetisch mit boviner spongiformer Enzephalopathie in Zusammenhang gebracht. Bisher sind 152 Fälle in Großbritannien, 8 in Frankreich, 2 in Irland und je 1 Fall in Kanada, Sizilien/Italien und USA bekannt (Stand 22.11.04). Die Patienten sind deutlich jünger als bei der sporadischen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (Median 30 Jahre). Die Erkrankungsdauer ist länger (Median 14 Monate). Im Vordergrund stehen psychiatrische Auffälligkeiten (meist Depression oder Psychose), die über mehrere Monate ohne neurologische Auffälligkeiten verlaufen können. Später kommen schmerzhafte Dysästhesien und Gangataxie hinzu, die Demenz tritt erst spät im Verlauf auf. Im Gegensatz zur sporadischen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit kann das abnorme Prionprotein auch im peripheren Gewebe (Appendix, Tonsillen und Lymphknoten) nachgewiesen werden. Eine Übertragung dieser Erkrankungsform über Blut und Blutprodukte ist wahrscheinlich. Eine Übersicht über die klinische Symptomatik der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bzw. der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit gibt Tabelle 1.

Diagnosekriterien

Während die sichere Diagnose einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit nach zur Zeit geltenden Kriterien nach wie vor eine neuropathologische Untersuchung voraussetzt, sind in der Zwischenzeit klinische Kriterien erarbeitet worden. Die diagnostischen Kriterien einer wahrscheinlichen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beinhalten neben der klinischen Symptomatik auch zusätzliche technische Untersuchungen. In die diagnostischen Kriterien einer sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (siehe Tabelle 2) gehen zusätzlich das EEG und der Nachweis der Proteine 14–3-3 im Liquor ein, in die diagnostischen Kriterien der neuen Variante (siehe Tabelle 3) die Kernspintomographie. Die diagnostischen Kriterien sind nachfolgend aufgeführt.

Differenzialdiagnose

Bedingt durch die unspezifische Symptomatik zu Beginn umfasst die Differenzialdiagnose einer CJK eine Fülle neurologischer und psychiatrischer Krankheitsbilder, wobei bei älteren Patienten die wichtigste Differenzialdiagnose der Morbus Alzheimer ist, bei jüngeren Patienten kommt häufig eine entzündliche ZNS-Erkrankung infrage. Die Differenzialdiagnosen können der Tabelle 4 entnommen werden.

Untersuchungen

Notwendig zur Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose

EEG

Nachweis periodischer bi- und triphasischer Komplexe; diese treten im Median 12 Wochen nach Beginn der klinischen Symptomatik auf, können im Verlauf der Erkrankung wieder fehlen und sind gelegentlich durch Stimuli provozierbar. Die diagnostischen Kriterien des EEGs sind in Tabelle 5 dargestellt.

Kernspintomographie

Der Nachweis bilateraler Signalanhebungen in den Stammganglien (sowie weniger häufig im Kortex) auf T2-, Protonendichte-, FLAIR- und diffusionsgewichtete Aufnahmen gelingt in mindestens 2/3 der Fälle einer sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Während die Signalerhöhung auf T2-gewichteten, Protonendichte- und FLAIR-Aufnahmen Ausdruck der Astrogliose des Gewebes sind, geben die Veränderungen auf diffusionsgewichteten Aufnahmen vermutlich die Spongiformität wieder. Das MRT ist die einzige klinische Untersuchung, die zur Zeit in die diagnostischen Kriterien der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (siehe unten) eingeht, hier können Hyperintensitäten im posterioren Thalamus in 80% der Fälle nachgewiesen werden (sog. Pulvinar sign).

Liquorpunktion

Die Liquoruntersuchung bei Patienten mit einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist in den Standardparametern unauffällig, es findet sich eine normale Zellzahl, nur selten eine leichte bis mittelgradige Schrankenstörung, das Vorkommen oligoklonaler Banden ist eine absolute Rarität und sollte Anlass zu einem sorgfältigen Ausschluss eines chronisch-entzündlichen ZNS-Prozesses geben. Die klinische Verdachtsdiagnose kann durch den Nachweis abnorm hoher Konzentrationen neuronaler und astrozytärer Proteine unterstützt werden. Hierzu gehören die Proteine 14–3-3, tau, NSE, S100. Eine Übersicht über die Wertigkeit einzelner Tests gibt Tabelle 6.

In Einzelfällen kann eine wiederholte Liquorpunktion sinnvoll sein, um die Verdachtsdiagnose zu untermauern. In der Regel kommt es bei Patienten mit einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit mit dem Verlauf der Erkrankung zu einem weiteren Anstieg der Konzentration der neuronalen und astrozytären Proteine im Liquor, während die Konzentrationen bei einer akuten neuronalen Schädigung anderer Genese wieder abfallen.

Therapie

Für therapeutische Maßnahmen, die die Prognosen im Verlauf des Leidens verändern, liegen bisher nur einzelne Kasuistiken vor, kontrollierte Therapiestudien fehlen, eine kausale Therapie ist nicht bekannt. Eine symptomatische Therapie existiert bisher nur für die CJK-typischen Myoklonien, die in der initialen Krankheitsphase gut auf Clonazepam oder Valproat ansprechen.

Hygienemaßnahmen

Berichte über die iatrogene Übertragung des extrem resistenten CJK-Erregers auf Patienten haben dazu geführt, dass das Robert Koch-Institut in Zusammenarbeit mit Experten bereits im Jahr 1996 bzw. 1998 „Empfehlungen zur Desinfektion und Sterilisation von chirurgischen Instrumenten bei Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung“ (Bundesgesundheitsblatt 8/96, S. 282–283) und „Krankenversorgung und Instrumentensterilisation bei CJK-Patienten und CJK-Verdachtsfällen“ (Bundesgesundheitsblatt 7/98, S. 279–285) erarbeitet hat. Der aktuelle Stand der Empfehlungen kann unter: http://www.rki.de abgerufen werden.

Tabellen als PDF Dokument

Expertengruppe

Prof. Dr. R. W. C. Janzen, Neurologische Klinik, Krankenhaus Nordwest Frankfurt

Prof. Dr. Schulz, DFG Forschungszentrum Molekularphysiologie des Gehirns, Göttingen

Prof. Dr. B. J. Steinhoff, Epilepsiezentrum Kork, Kehl-Kork

Prof. Dr. H. Urbach, Radiologische Klinik, Neuroradiologie, Universität Bonn

Prof. Dr. I. Zerr, Neurologische Klinik, Georg-August-Universität Göttingen

Federführend: Prof. Dr. Inga Zerr, Neurologische Klinik, Georg-August-Universität Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen

e-mail: IngaZerr@med.uni-goettingen.de

Literatur

1. Brown, P., C. J. Gibbs jr., P. Rodgers-Johnson, D. M. Asher, M. P. Sulima, A. Bacote, L. G. Goldfarb, D. C. Gajdusek (1994): Human spongiform encephalopathy: the National Institutes of Health series of 300 cases of experimentally transmitted disease. Ann. Neurol. 35, 513–529.

2. Bundesgesundheitsblatt 8/96, 282–283.

3. Bundesgesundheitsblatt 7/98, 279–285.

4. Collie, D. A., D. M. Summers, R. J. Sellar, J. W. Ironside, S. Cooper, M. Zeidler, R. Knight, R. G. Will (2003): Diagnosing variant Creutzfeldt-Jakob disease with the pulvinar sign: MR imaging findings in 86 neuropathologically confirmed cases. AJNR Am. J. Neuroradiol. 24 (8), 1560–1569.

5. Meissner, B., K. Kortner, M. Bartl, U. Jastrow, B. Mollenhauer, A. Schroter, M. Finkenstaedt, O. Windl, S. Poser, H. A. Kretzschmar, I. Zerr (2004): Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: magnetic resonance imaging and clinical findings. Neurology Aug 10, 63 (3), 450–456.

6. Parchi, P., A. Giese, S. Capellari, P. Brown, W. Schulz-Schaeffer, O. Windl, I. Zerr, H. Budka, N. Kopp, P. Piccardo, S. Poser, A. Rojiani, N. Streichemberger, J. Julien, C. Vital, B. Ghetti, P. Gambetti, H. A. Kretzschmar (1999): Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann. Neurol. 46, 224–233.

7. Steinhoff, B. J., I. Zerr, M. Glatting, W. Schulz-Schaeffer, S. Poser, H. A. Kretzschmar (2004): Diagnostic value of sharp-wave complexes in Creutzfeldt-Jakob disease. Ann. Neurol. 56, 1–6.

8. Will, R. G., M. Zeidler, G. E. Stewart, M. A. Macleod, J. W. Ironside, S. N. Cousens, J. Mackenzie, K. Estibeiro, A. J. Green, R. S. Knight (2000): Diagnosis of new variant Creutzfeldt-Jakob disease. Ann. Neurol. 47, 575–582.

9. Zerr, I., M. Pocchiari, S. Collins, J. P. Brandel, J. de Pedro Cuesta, R. S. G. Knight, H. Bernheimer, F. Cardone, N. Delasnerie-Laupretre, N. Cuadrado Corrales, A. Ladogana, A. Fletcher, M. Bodemer, T. Awan, A. Ruiz Bremon, H. Budka, J. L. Laplanche, R. G. Will, S. Poser (2000a): Analysis of EEG and CSF 14–3-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 55, 811–815.

10. Zerr, I., W. J. Schulz-Schaeffer, A. Giese, M. Bodemer, A. Schröter, K. Henkel, H. Tschampa, O. Windl, A. Pfahlberg, B. Steinhoff, O. Gefeller, H. A. Kretzschmar, S. Poser (2000b): Current clinical diagnosis of CJD: identification of uncommon variants. Ann. Neurol. 48, 323–329.

1. Zerr, I., S. Poser (2002): Clinical diagnosis and differential diagnosis of CJD and vCJD. With special emphasis on laboratory tests. APMIS 110, 88–98.

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

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