Was gibt es Neues?

Die HIV-1-assoziierte Enzephalopathie nimmt an Häufigkeit zu.

Neue Medikamente führen zu einer effektiveren Senkung der Plasmaviruslast bei geringeren Nebenwirkungsraten und vorteilhafteren Applikationsmöglichkeiten (geringere Anzahl von Tabletten), z. B. aus der Gruppe der nukleosidalen Hemmer der Reversen Transkriptase (NRTI): - Tenofovir (Viread), - Emtricitabin (Emtriva), aus der Gruppe der Proteasehemmer (PI): - Atazanavir (Reyataz), - fos-Amprenavir (Telzir).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	HIV-1-assoziierte Enzephalopathie: Bei gesicherter HIV-1-assoziierter Enzephalopathie muss die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) möglichst liquorgängige Substanzen (Azidothymidin oder Stavudin enthalten (  ) (A).
	Bei Einleitung einer hochaktiven antiretroviralen Behandlung wegen HIV-1-assoziierter neurologischer Erkrankungen sollten Medikamente aus den Gruppen der NRTIs (z. B. AZT, AZT/3TC, d4T oder TDF) und NNRTIs (EFV, NVP) kombiniert werden (z. B. AZT/3TC und NVP) ( ) (A).
	Bei Versagen der HAART bei gesicherter HIV-1-assoziierter Enzephalopathie Breitbandvirostatikum (z. B. Foscarnet oder Cidofovir) ( ) (B) anwenden.
	Polyneuropathie: Bei schmerzhafter Polyneuropathie differenzialdiagnostisch eine HIV-1-assoziierte Vaskulitis erwägen (Nervenbiopsie durchführen) ( ).
	Bei der Abklärung opportunistischer Infektionen JC-Virus-PCR nur in zuverlässigen Laboratorien bestimmen lassen.

Cave:

kommerzielle Primer!

Tuschepräparat am frischen Liquor (nicht älter als eine Stunde) bzw. Latex-Antigen-Test bei der zerebralen Kryptokokkose durchführen.

Neurologen, die mit HIV-Trägern wegen infektionsunabhängiger oder komplizierender Beschwerden (z. B. Kopfschmerzen, Schwindel, Depressionen, Psychosen, Anfälle, Schmerzzustände, Vaskulitiden) konfrontiert sind, sollten sich vor der Verordnung einer geeigneten symptomatischen Medikation auf den Webseiten der Deutschen Neuro-AIDS-Arbeitsgemeinschaft DNAA, die laufend aktualisiert werden, informieren: www.dnaa.de bzw. www.neuro-hiv.de, da viele in der Neurologie angewendete Medikamente negativ mit der antiretroviralen Kombinationstherapie interagieren.

Definition des Gesundheitsproblems

Das humane Immundefizienz-Virus (HIV) kann unterschiedliche Krankheitsbilder am peripheren und zentralen Nervensystem hervorrufen. Die nervalen Systemmanifestationen haben im Zeitalter der hochaktiven antiretroviralen Therapien nicht in dem erwarteten Ausmaß abgenommen, so dass sie nach wie vor eine relevante Komplikation der HIV-Infektion darstellen. Dies gilt auch für die noch zahlenmäßig nennenswerten opportunistischen (durch hinzutretende Parasiten, Viren oder Bakterien hervorgerufenen) Erkrankungen.

Sollten diese Erkrankungen Anlass einer erstmaligen HIV-Testung sein, so ist zuvor die Einwilligung des Patienten einzuholen. Einer HIV-Testung sollte immer ein ausführliches Beratungsgespräch vorausgehen, ebenso wie bei einem positiven Testergebnis eine umfangreiche Beratung und Aufklärung hinsichtlich der Behandlung im Vordergrund stehen muss.

Ziele und Anwendungsbereich

Definition der Ziele der Leitlinie

Ziel dieser Leitlinie ist die Vermittlung von Basiswissen über die neurologischen Systemmanifestationen der HIV-Infektion sowie über mit der resultierenden Immunschwäche verbundene opportunistische Infektionen, die gängigen antiretroviralen Medikamente und ihre Anwendung bei neurologischen, virusassoziierten Erkrankungen, die Nebenwirkungsprofile der Therapie bzw. ihre Wechselwirkungen mit typischerweise durch den Neurologen angewendeter Beimedikation.

	Leitlinie der DGN 2003 (Diener und die Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2003)
	Empfehlungen der Deutschen Neuro-AIDS-Arbeitsgemeinschaft (DNAA)

Definition des Anwendungsbereichs (Zielgruppe)

Diese Leitlinie wendet sich überwiegend an Neurologen und Psychiater, die im ambulanten und klinischen Bereich HIV-Patienten mit infektionsbedingten Komplikationen oder HIV-unabhängigen Erkrankungen aus ihrem Fachbereich betreuen.

HIV-1-assoziierte Enzephalopathie

Definition

Durch motorische (Störung der Feinmotorik), kognitive (Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Verlangsamung von Auffassung und Reagibilität) und emotionale (Verlust von Initiative und Antrieb, sozialer Rückzug mit Verlust sozialer Kompetenz, Depressivität und verminderte emotionale Schwingungsfähigkeit) Defizite gekennzeichnete, virusassoziierte Gehirnerkrankung, die zu einer schweren Demenz sowie zu einer spastischen Tetraparese mit Blasenstörungen und Mutismus führt (Eggers et al. 2000, Sporer et al. 2003). Unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) ist diese Erkrankung deutlich seltener geworden. Neuere Berichte sprechen von einer erneuten Zunahme in den letzten Jahren (Dore et al. 2003).

Untersuchungen

Notwendig

	Neurologischer Status (motorische Verlangsamung, „Parkinsonoid“)
	Psychopathologischer Befund
	Feinmotoriktestung (Wiener Test, Reaktionszeittests, finger tapping o.Ä.)
	Neuropsychologische Tests (HIV-Demenz-Skala nach Power et al. 1995-I)
	Kraniale Kernspintomographie (+ FLAIR-Wichtungen und T1-Wichtungen mit Kontrast, globale kortikale Atrophie, Echoanhebungen in den Basalganglien)
	Liquorpunktion (einschließlich der HI-Viruslast, ggf. Resistenzbestimmung sowie aus differenzialdiagnostischen Gründen: JC-Virus- und Zytomegalie-Virus-PCR)

Im Einzelfall erforderlich

	EEG (keine typischen Veränderungen, gelegentlich Grundrhythmusverlangsamung und diffuse Unterlagerung langsamer Aktivität)
	Multimodal evozierte Potenziale (MEP, VEP, AEP und ereigniskorrelierte Potenziale)
	Kernspinspektroskopie (in Frühstadien Anstieg glialer Zellmarker als Zeichen der Glia-Proliferation, später Abnahme neuronaler Marker) – Indikation bei hochpathologischen elektrophysiologischen Untersuchungsergebnissen, die sich nicht unter antiretroviraler Therapie bessern, und normaler konventioneller Kernspintomographie bzw. bei wissenschaftlichen Fragestellungen (von Giesen et al. 2001)
	Positronen-Emissionstomographie (FDG-PET – initial Hyper-, dann Hypometabolismus im Bereich der Stammganglien) – Indikation wie bei Kernspinspektroskopie (von Giesen et al. 2000)

Neuropathologische Befunde

	Makroskopische Befunde: allgemeine Atrophie und Atrophie der tiefer gelegenen Kernstrukturen mit Einblutungen, Demyelinisierungsherden und Vakuolisierung
	Histopathologische Befunde: multiple, disseminierte Mikrogliaherde, Makrophagen, mehrkernige Riesenzellen, Präsenz von HIV-Antigen oder spezifischen Nukleinsäuren, neuronaler Zellverlust im frontalen Kortex; Unterformen: HIV-1-assoziierte Leukenzephalopathie, vakuoläre Myelinopathie und diffuse Poliodystrophie

Therapie

	Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) mit möglichst liquorgängigen Substanzen (Kombination muss Azidothymidin oder Stavudin enthalten) (  ) (A) (Arendt et al. 1992 und 1994, Arendt für die Deutsche Neuro-AIDS-Arbeitsgemeinschaft 2000)
	Bei Versagen der HAART Breitbandvirostatikum (z. B. Foscarnet oder Cidofovir) () (B)
	Gegebenenfalls antidepressive Medikation, HAART adaptiert

Ambulant/stationär

	Bei geringen psychischen Auffälligkeiten ambulant
	Bei mäßigen und starken psychischen Auffälligkeiten Betreuung durch spezifisch ausgebildete ambulante Pflegedienste oder stationäre Unterbringung in psychiatrischen Kliniken

Geringfügige motorische Defizite (= minor motor deficits/MMD)

Definition

Geringfügige motorische Defizite sind durch spezifische Feinmotoriktests erfassbare Funktionseinbußen, die – sobald der Patient sie in Form manifester Funktionsverluste (z. B. weniger Anschläge bei der Datentypistin, Geschicklichkeitsminderung des Feinmechanikers) selbst bemerkt – als „kognitiv-motorischer Komplex“ bezeichnet werden. Die „geringfügigen motorischen Defizite“ sind Vorläufersymptom der HIV-1-assoziierten Enzephalopathie und prädiktiv für den Tod des Patienten (  ).

Untersuchungen

Notwendig

	Neurologischer Status
	Feinmotorikanalysen (siehe „HIV-1-assoziierte Enzephalopathie“)
	Neuropsychologische Tests (siehe „HIV-1-assoziierte Enzephalopathie“)

Im Einzelfall erforderlich

	Kernspintomographie, ggf. Kernspinspektroskopie
	Liquorpunktion zur Bestimmung der HI-Viruslast

Therapie

	Bei rezidivierend-pathologischen Motoriktests (3 pathologische Messungen über die Dauer von 9–12 Monaten) Einleitung einer hochaktiven antiretroviralen Therapie, falls der Patient nicht bereits eine solche erhält ( ) (B).
	Wird der Patient bereits behandelt, ggf. Umsetzung der Therapie auf antiretrovirale Substanzen mit möglichst hoher Liquorgängigkeit () (B).

Ambulant/stationär

Ambulante Therapie ausreichend

HIV-1-assoziierte Myelopathie (HIVM)

Definition

Langsam progrediente spinale Symptomatik mit beinbetonter Tetraparese und spastisch-ataktischem Gangbild, Hyperreflexie und positiven Pyramidenbahnzeichen, Sphinkterfunktionsstörungen sowie handschuh- und sockenförmigen sensiblen Störungen ohne Nachweis eines abgrenzbaren sensiblen Niveaus, die sich ohne die charakteristischen Zeichen der HIV-Enzephalopathie als isolierte Rückenmarkerkrankung entwickelt und direkt HIV-1-assoziiert ist, obwohl der Nachweis viraler Produkte nur inkonstant gelingt. Allerdings treten bei 60% der Patienten HIV-1-assoziierte Myelopathie und Enzephalopathie gleichzeitig auf.

Die HIV-1-assoziierte Myelopathie tritt überwiegend in den Spätstadien der Infektion auf. Häufigstes morphologisches Korrelat der HIVM ist die sog. vakuoläre Myelopathie (VM), deren Merkmale eine Vakuolisierung besonders des thorakalen und zervikalen Rückenmarks mit Betonung der Seitenstränge und das Auftreten lipidbeladener Makrophagen sind.

Untersuchungen

Notwendig

	Somatosensibel evozierte Potenziale und motorisch evozierte Potenziale objektivieren das Ausmaß der Myelonaffektion.
	Elektroneurographie zum Ausschluss einer zusätzlichen Polyneuropathie
	Spinales MRT zum Ausschluss einer mechanischen Myelonkompression
	Spinale MRT-Merkmale: Signalanhebung in der T2-Wichtung, Atrophie des Rückenmarks meist thorakal und/oder zervikal
	Laborbestimmung von Vitamin B12 zum Ausschluss einer funikulären Myelose
	Lumbalpunktion und Liquorserologie zum Ausschluss viraler Myelitiden durch CMV, HTLV-1, HSV und VZV (Serologie bzw. PCR), Toxoplasmose, Lues und Lymphom

Therapie

Eine spezifische Therapie ist nicht gesichert, jedoch sollte eine antiretrovirale Therapie eingeleitet respektive intensiviert werden () (B).

Ambulant/stationär

Die Diagnose sollte im Rahmen eines kurzzeitigen stationären Aufenthalts gesichert werden, im Verlauf kann die Erkrankung ambulant versorgt werden.

HIV-1-assoziierte Neuropathien

Definition

Systemische periphere Nervenaffektion im Rahmen der HIV-1-Infektion, die je nach Stadium mit unterschiedlicher Inzidenz in unterschiedlichen klinischen Verlaufsformen auftreten kann (DNAA 2000):

	Akute inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuritis (HIV-1-assoziiertes GBS; 1%), Primärinfektion mit Serokonversion
	Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (selten) bei beginnendem Immundefekt
	HIV-1-assoziierte, vorwiegend sensible Polyneuropathie (35–88%) bei beginnendem Immundefekt, häufiger aber im AIDS-Stadium
	HIV-1-assoziierte vaskulitische Polyneuropathie
	Polyneuropathie bei diffus infiltrativem Lymphozytosesyndrom (selten) in eher frühen Stadien
	Mononeuropathie (z. B. auch Fazialisparese) und Mononeuritis multiplex (< 1%), zumeist im AIDS-Stadium
	Polyradikuloneuritis durch opportunistische Erreger (< 1%), zumeist im AIDS-Stadium und zumeist ZMV-bedingt
	Medikamentös-toxisch induzierte Polyneuropathien (in Abhängigkeit von der Substanz, v. a. Didanosin, Stavudin, Zalcitabin)

Untersuchungen

Notwendig

	Anamnese unter besonderer Berücksichtigung nicht HIV-1-assoziierter Risikofaktoren einer Polyneuropathie
	Medikamentenanamnese unter besonderer Berücksichtigung der Einnahmedauer und Dosierung der antiretroviralen Therapie
	Neurologischer Status
	Erweitertes Basislabor unter besonderer Berücksichtigung der Blutzuckeruntersuchungen (u. HBA 1C), Vitamin B12 und Folsäurespiegel, ggf. Vaskulitisparameter und Erregerserologie (ZMV, VZV, EBV, HSV)
	Elektroneurographie

Im Einzelfall erforderlich

	Liquor
	Elektromyographie
	SEP zur Abgrenzung einer HIV-1-assoziierten Myelopathie
	Funktionstests des autonomen Nervensystems
	Nervenbiopsie

Therapie

Die Therapie unterscheidet kausale und symptomatische Ansätze.

Kausale Ansätze ergeben sich für die

	akute inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuritis – Immunglobuline, alternativ, falls extra Gerät vorhanden: Plasmapherese; hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART), falls möglich unter Ausschluss potenziell neurotoxischer Substanzen (vgl. „Therapie bei HIV-seronegativen Patienten“),
	chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie – Kortikosteroide, Immunglobuline (vgl. „Therapie bei HIV-seronegativen Patienten“),
	HIV-1-assoziierte, vorwiegend sensible Polyneuropathie – antiretrovirale Therapie,
	Kortikosteroide bei Vaskulitis (z. B. Prednison 100 mg/d für 2–3 Wochen),
	Polyradikuloneuritis durch opportunistische Erreger – erregerspezifische Therapie,
	medikamentös-toxisch induzierte Polyneuropathien – Absetzen der toxischen Substanz.

Daneben sollte eine symptomorientierte symptomatische Therapie vor allem schmerzhafter Dysästhesien erfolgen (Husstedt et al. 2001, Hahn et al. 2004).

	Gabapentin 900–2400 mg/d (  ) (A)
	Carbamazepin 600–2400 mg/d ( ) (B)
	Buprenorphin 150–300 mg/d ( ) (B)
	Amitriptylin 75–300 mg/d ( ) (B)

Ambulant/stationär

	In der Regel ambulant
	Bei schwieriger Differenzialdiagnose kurzer stationärer Aufenthalt und ggf. Nervenbiopsie.

HIV-1-assoziierte Myopathien

Definition

Initial zunächst Myalgien, die häufig belastungsabhängig sind, und Erhöhung der CPK, der sich im weiteren Verlauf nach Monaten subakut bis chronisch progredient zunehmende Paresen und/oder Muskelatrophien vor allem der proximalen Muskulatur hinzugesellen. Dabei bleibt trotz z.T. ausgeprägter Atrophien die Parese zumeist gering- bis mäßiggradig. HIV-1-assoziierte Myopathien treten mit einer Inzidenz von ca. 1% in jedem Stadium der HIV-1-Infektion auf.

Dabei werden primär durch HIV-1 ausgelöste Myopathien (Polymyositis, Nemaline-Myopathie, Einschlusskörperchenmyositis) von sekundär ausgelösten Myopathien unterschieden (opportunistische Infektionen, erregerbedingte Myositiden, Pyomyositis, Lymphominfiltration, arzneimittelinduzierte Rhabdomyolysen, AZT-vermittelte Myopathie). Die diagnostische Zuordnung erfolgt in der Regel nach histopathologischen Kriterien (DNAA 2000).

Untersuchungen

Notwendig

	Elektromyographie zum Nachweis myopathischer Veränderungen
	Laborbestimmung zum Nachweis einer CPK-Erhöhung
	Genaue Medikamentenanamnese unter besonderer Berücksichtigung der antiretroviralen Therapie (AZT)
	Muskelbiopsie zum histopathologischen Nachweis

Therapie

Leichte Erkrankungen mit ausschließlichen Myalgien werden mit NSAID ausreichend behandelt. Eine HIV-assoziierte Polymyositis lässt sich meistens mit Prednison (100 mg/d für 3–4 Wochen, dann langsam ausschleichen) oder in Einzelfällen i.v. Immunglobulinen (0,4 g/kg täglich über 5 Tage) gut behandeln.

Auch die Nemaline-Myopathie spricht gut auf die Gabe von Prednison (Dosierung s. o.) an.

Bei der AZT-Myopathie ist das Ab- bzw. Umsetzen des Medikaments Therapie der Wahl. Die Symptomrückbildung kann 4–6 Wochen dauern. Falls AZT in der antiretroviralen Therapie unverzichtbar ist, sollte es in reduzierter Dosis gegeben werden. Wenn der Auslassversuch zu keiner Besserung führt, ist ein Therapieversuch mit Prednison (s. o.), wie für die Polymyositis angegeben, sinnvoll.

Ambulant/stationär

Die Diagnose sollte im Rahmen eines kurzzeitigen stationären Aufenthaltes mittels Muskelbiopsie gesichert werden, im Verlauf kann die Erkrankung ambulant behandelt werden.

Opportunistische zerebrale Infektionen

Definition

Durch Parasiten (Toxoplasma gondii T.g.), Viren (JC-Virus, Zytomegalie-Virus = ZMV), Pilze (Kryptokokkus neoformans) oder Bakterien (Mykobakterien) bei HIV-infizierten oder sonstig immungeschwächten Patienten hervorgerufene zerebrale Infektionen. Die in Klammern gesetzten Erreger sind die bei HIV-positiven Patienten häufigsten; sie stellen alle AIDS-definierende Erkrankungen dar und treten bei CD4+-Zellzahlen < 150/µl auf (Maschke et al. 2000 und 2004).

Untersuchungen

Notwendig

	Neurologischer Status (bei allen genannten Infektionen)
	Fieberkurve (bei T.g. und Mykobakterien)
	Kraniales Computertomogramm mit Kontrastmittel (bei T.g. – ringförmig kontrastmittelanreichernde, meist multifokale Herde mit perifokalem Ödem, bei der Kryptokokkus-neoformans-Meningoenzephalitis – diffuses Hirnödem)
	Kraniales Kernspintomogramm (T1- und T2-Wichtungen sowie T1-Wichtungen mit Kontrast) bei JC-Virus- (multifokale Echoanhebungen in den T2-Wichtungen mit wenig oder gar keiner Kontrastmittelanreicherung) und Zytomegalie- (punktförmige Echoanhebungen in den T2-Wichtungen) sowie mykobakterieller Infektion (meningeale Kontrastmittelanreicherung, Mikroabszedierungen mit ringförmiger Kontrastmittelanreicherung)
	Liquorpunktion:

JC-Virus-PCR, beweisend, falls positiv bei zuverlässigen Laboratorien

Cave:

kommerzielle Primer

Zytomegalie- und mykobakterielle PCR

Tuschepräparat am frischen (nicht älter als eine Stunde) Liquor bzw. Latex-Antigen-Test bei der zerebralen Kryptokokkose

Serologie: Bei T.g.

Cave:

Häufig nicht hilfreich, da Durchseuchung der Normalbevölkerung hoch – somit IgG häufig auch ohne Krankheitserscheinungen hoch und IgM wegen Immuninkompetenz möglicherweise nicht bildbar

Im Einzelfall erforderlich

Hirnbiopsie (bei T.g. im Falle des Versagens der antiparasitären Therapie nach 2–3 Wochen)

Therapie

Bei Toxoplasma gondii:

Pyrimethamin p.o. (1. Tag 100–200 mg, ab 2. Tag 50–100 mg/d + Sulfadiazin p.o. 4 x 1–2 g/d oder Cotrimoxazol-Monotherapie i.v. 3840 mg = 4 x 2 Amp. am 1. Tag, dann weiter 2880 mg = 3 x 4 Amp./d über 4–6 Wochen; zusätzlich Folinsäure (15 mg/d)

Bei Sulfonamidunverträglichkeit: Clindamycin 4 x 600 mg/d i.v. oder p.o. + Pyrimethamin wie oben

Weitere Alternativen: Azithromycin p.o. 1 x 0,5–1 g/d zusammen mit Pyrimethamin und Folinsäure; Atovaquone p.o. 2 x 1500 mg/d zusammen mit Pyrimethamin oder Sulfadiazin (wie oben)

Kortikosteroide: Dexamethason i.v. 4 x 4–8 mg/d nur bei lebensbedrohlicher Raumforderung durch perifokales Ödem, da sonst Abgrenzung zum Lymphom erschwert.

Antikonvulsiva: Bei epileptischen Anfällen nur Clonazepam oder Gabapentin, da alle anderen Antikonvulsiva eine problematische Interaktion mit der hochaktiven antiretroviralen Therapie haben (  ) (A).

Bei JC-Virus-Infektion:

HAART: Immunrekonstitution führt zu einer Teilremission und Stabilisierung, z.T. über Monate bis Jahre (  ) (A).

Breitbandvirostatika: Cidofovir (5 mg/kg KG 1 x/Woche) + Probenicid 4,2 und 2 g jeweils 3 Stunden vor und 8 Stunden nach jeder Applikation, Nierenschutz verbessert möglicherweise den Therapieerfolg () (B).

Alternativ: Topotecan (in kleinen Studien beim Menschen belegt (  ) (B; Royal et al. 2003)

Bei Zytomegalie-Virus-Infektion: Standardtherapie: Foscarnet i.v. 2 x 90 mg/kg KG/d oder Ganciclovir i.v. 2 x 5 mg/kg KG/d; alternativ: Cidofovir i.v. 1 x 5 mg/kg KG/Woche für mindestens drei Wochen (  ) (B)

Bei Kryptokokkose-Meningitis: Antimycotica: Amphotericin B i.v. 0,7–1,0 mg/kg KG/d + Flucytosin i.v. 100 mg/kg KG/d + eventuell Fluconazol i.v. oder oral 2 x 200–400 mg/d für 2–6 Wochen, bis der Antigennachweis im Liquor negativ ist; dann weiter Fluconazol p.o. 400 mg/d bis etwa Woche 10 (  ) (A).

Bei mykobakterieller Infektion:

Viererkombination: INH p.o. 3–5 mg/kg KG/d, max. Tagesdosis 300 mg + Rifampicin p.o. 600 mg/d + Ethambutol p.o. 20 mg/kg KG/d + Pyrazinamid p.o. 4 x 500 mg/d; Alternative: + Streptomycin i.m. 1 g an 3 Tagen/Woche

Prothionamid p.o. 10 mg/kg KG/d bei INH 5 mg; Beimedikation: Vitamin B6 (100 mg/d gegen INH-Polyneuropathie, Allopurinol 300 mg/d gegen ethambutolinduzierte Hyperurikämie (  ) (A)

Primär-zerebrales Lymphom

Definition

Häufigster zerebraler Tumor bei HIV-infizierten Patienten, meist bei < 100 CD4+-Zellen/µl. Überwiegend Non-Hodgkin-Lymphome vom B-Zell-Typ, zu 90% Epstein-Barr-Virus assoziiert. Schlechte Prognose, mediane Überlebenszeit ohne Therapie 1 Monat, mit Radiatio 4 Monate, deutliche Zunahme der Überlebenszeit unter HAART (siehe „Therapie“; Sparano et al. 2001).

Untersuchungen

Notwendig

	Neurologischer Status
	Kernspintomographie mit Kontrastmittel (ringförmig kontrastmittelanreichernde uni- oder multilokuläre Raumforderungen)
	Liquorpunktion (einschließlich EB-Virus-PCR und Zytologie)
	„Staging“ (CT-Abdomen und Thorax, Palpation und Ultraschall von Lymphknotenstationen und Tests, Yamshidi-Punktion bei ausreichendem Allgemeinzustand, ophthalmologisches Konsil)

Im Einzelfall erforderlich

	Hirnbiopsie (z. B. bei Versagen einer 2–3-wöchigen Toxoplasmose-Therapie und neg. EBV-PCR)
	Thallium SPECT

Therapie

	HAART: Immunrekonstitution allein kann zu einer deutlichen Verlängerung der mittleren Überlebenszeit (bis zu 36 Monate) führen (  ) (A)
	Radiatio: 30–60 y, gesamtes Neurokranium, verbessert Prognose nur geringfügig () (A) bei Patienten in ausreichendem AZ
	Chemotherapie: Methotrexat (3 g/m2) 14-tägig systemisch oder (bei gutem AZ des Patienten) Polychemotherapie (Vincristin, Procarbazin und Lomustin) verlängern die mittlere Überlebenszeit um ca. 12 Monate (  ) (A)
	Breitbandvirostatika: Ganciclovir (z.T. in Kombination mit IL-2) oder Hydoxyurea – vereinzelte Remissionen sind beschrieben () (B)
	Für weitere Informationen: siehe „Diagnose und Therapie der primär-zerebralen Lymphome“ (Prof. Schlegel, Bonn).

Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)

Seit 1996 wird die hochaktive antiretrovirale Kombinationstherapie mit dem Ziel einer möglichst effektiven Suppression der Plasmaviruslast angewendet.

Hierzu stehen vier Substanzgruppen zur Verfügung:

Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI):

	Zidovudin/AZT (Retrovir)
	Lamivudin/3TC (Epivir)
	AZT/3TC (Combivir)
	Emtricitabin/FTC (Emtriva)
	Didanosin/ddI (Videx)
	Zalcitabin/ddC (Hivid)
	Stavudin/d4T (Zerit)
	Abacavir/ABC (Ziagen)
	Tenofovir/TDF (Viread)
	KVX:ABC/3TC (KIVEXA)
	TVD:TDF/FTC (Tinvada)
	T2V:A2T/3TC/ABC (Trizivi)

Nichtnukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI):

	Nevirapin/NVP(Viramune)
	Efavirenz/EFV (Sustiva)
	Delavirdin/DLV (Rescriptor)

Proteasehemmer (PI):

	Saquinavir/SQV (Invirase, Fortovase)
	Indinavir/IDV (Crixivan)
	Nelfinavir/NFV (Viracept)
	Ritonavir/RTV (Norvir)
	Amprenavir/APV (Agenerase)
	Fosamprenavir/FPV (Telzir)
	Lopinavir/Ritonavir/LPV/r (Kaletra)
	Atazanvir/ATV (Reyataz)

Fusionshemmer:

Enfuvirtid/ENF/T20 (Fuzeon)

Zwei weitere NNRTIs (TMC125 und Capravirin) sowie zwei Protease-Hemmer (Tipranavir und TMC114) sind in unterschiedlichen Stadien der klinischen Erprobung.

Außerdem sind Kombinationspräparate aus TNF/FTC bzw. ABC/3TC zur Reduktion der einzunehmenden Tablettenzahl auf den Markt gekommen (Arendt, im Druck).

Zur Prophylaxe und Therapie eines zerebralen Befalls durch das HI-Virus eignen sich Substanzen mit nachgewiesener Liquorgängigkeit und klinischer Effizienz, wie AZT, d4T, Efavirenz und Nevirapin (  ) (A).

Liquorgängigkeit allein ist nachgewiesen für ddI, ABC, EFV, IDV und LPV/r ( ) (A).

Die HIV-1-assoziierte Enzephalopathie ist die einzig gesicherte neurologische Indikation (  ) (A) für den Einsatz antiretroviraler Substanzen. Die geringfügigen motorischen Defizite sind bisher eine relative Indikation ( ) (B).

Alle antiretroviralen Substanzen haben das ZNS (NNRTI, seltener PI) oder PNS (NRTI) involvierende Nebenwirkungen, die PI der sog. 1. Generation interagieren mit nahezu allen Therapeutika, die in der Neurologie angewendet werden, negativ, das heißt, sie werden durch Induktion gemeinsam benutzter Abbausysteme in ihrer Wirkung gemindert bzw. sogar aufgehoben (Konsequenz: die Plasmaviruslast steigt). ATV als PI der 2. Generation wird nahezu immer mit RTV, also einem Erstgenerationprotease-Hemmer, geboostert.

Daher sollten sich Neurologen, die mit HIV-Trägern wegen infektionsunabhängiger oder komplizierender Beschwerden (z. B. Kopfschmerzen, Schwindel, Depressionen, Psychosen, Anfälle, Schmerzzustände, Vaskulitiden) konfrontiert sind, vor der Verordnung einer geeigneten symptomatischen Medikation auf den Webseiten der Deutschen Neuro-AIDS-Arbeitsgemeinschaft DNAA, die laufend aktualisiert werden, informieren: www.dnaa.de bzw. www.neuro-hiv.de.

Verfahren zur Konsensbildung

Korrigiert durch die Kommission Leitlinien der DGN. Endgültig verabschiedet im Dezember 2004.

Kooperationspartner und Sponsoren

Diese Leitlinie entstand ohne Einflussnahme oder Unterstützung durch die Industrie. Die Kosten wurden von der DGN getragen.

Erklärung der Unabhängigkeit und Darlegung von Sponsoren

Gabriele Arendt hat von den folgenden Firmen finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte oder Honorare für Vorträge erhalten: AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Hoffmann La Roche, MSD.

Expertengruppe

Prof. Dr. G. Arendt, Neurologische Klinik des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD)

PD Dr. H. J. von Giesen, Alexianer Krankenhaus Krefeld

Prof. Dr. I. W. Husstedt, Neurologische Klinik des Universitätsklinikums Duisburg Münster

PD Dr. M. Maschke, Neurologische Universitätsklinik Duisburg/Essen

Dr. B. Sporer, Neurologische Klinik der LMU München

Prof. Dr. Th. Weber, Neurologische Klinik, Marienkrankenhaus Hamburg

Federführend: Prof. Dr. G. Arendt, Neurologische Klinik des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD), Postfach 101007, 40001 Düsseldorf, Tel.: 0211–811–8981, Fax: 0211–81–04903

e-mail:Gabriele.Arendt@uni-düsseldorf.de

Literatur

1. Arendt, G., H. Hefter, L. Buescher, F. Hilperath, C. Elsing, H. J. Freund (1992): Improvement of motor performance of HIV-positive patients under AZT therapy. Neurology 42 (4), 891–896.

2. Arendt, G., H. Hefter, F. Hilperath, H. J. von Giesen, G. Strohmeyer, H. J. Freund (1994): Motor analysis predicts progression in HIV-associated brain disease. J. Neurol. Sci. 123, 180–185.

3. Arendt, G. für die Deutsche Neuro AIDS Arbeitsgemeinschaft DNAA (2000): Antiretrovirale Therapie. Strategien aus Sicht des Neurologen. Deutsches Ärzteblatt 97 (15), A972-A973.

4. Arendt, G. (2005): Neurologische Manifestationen der HIV-Infektion in der Ära der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART). Fortsch Neurol Psychiatr.

5. Deutsche Neuro AIDS Arbeitsgemeinschaft DNAA (2000): Erkrankungen des peripheren Nervensystems und der Muskulatur bei der HIV-Infektion. Nervenarzt 71 (6), 442–500.

6. Dore, G. J. (2003): Marked improvement in swival following AIDS dementia complex in the Era of Eighly active antiretroviral therapy. AIDS 17, 1539–1545.

7. Eggers, C. für die Deutsche Neuro AIDS Arbeitsgemeinschaft DNAA (2000): HIV-1-assoziierte Enzephalopathie und Myelopathie. Nervenarzt 71 (8), 677–684.

8. von Giesen, H. J., C. Antke, H. Hefter, F. Wenserski, R. J. Seitz, G. Arendt (2000): Potential time course of human immunodeficiency virus type 1-associated minor motor deficits: electrophysiologic and positron emission tomography findings. Arch. Neurol. 57 (11), 1601–1607.

9. von Giesen, H. J., H. J. Wittsack, F. Wenserski, H. Köller, H. Hefter, G. Arendt (2001): Basal ganglia metabolite abnormalities in HIV-1 associated minor motor deficits. Arch. Neurol. 58, 1281–1286.

10. Hahn, K., G. Arendt, J. S. Braun, H. J. von Giesen, I. W. Husstedt, M. Maschke, E. Straube, E. Schielke (2004): A placebo-controlled trial of gabapentin for painful HIV-associated sensory neuropathies. J. Neurol. 251 (10), 1260–1266.

11. Husstedt, I. W., S. Bockenholt, B. Kammer-Suhr, S. Evers (2001): Schmerztherapie bei HIV-assoziierter Polyneuropathie. Schmerz 15 (2), 138–146.

12. Maschke, M., O. Kastrup, S. Esser, B. Ross, U. Hengge, A. Hufnagel (2000): Incidence and prevalence of neurological disorders associated with HIV since the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART). J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 69 (3), 376–380.

13. Maschke, M., O. Kastrup, M. Forsting, H. C. Diener (2004): Update on neuroimaging in infectious central nervous system disease. Curr. Opin. Neurol. 17 (4), 45–80.

14. Power, C., O. A. Selnes, J. A. Grim, J. C. McArthur (1995): HIV Dementia Scale: a rapid screening test. J. Acquir. Immune Defic.Syndr. Hum. Retrovirol 8(3), 273–278.

15. Royal, W. 3rd, B. Dupont, D. McGuire, L. Chang, K. Goodkin, T. Ernst, M. J. Post, D. Fish, G. Pailloux, H. Poncelet, M. Concha, L. Apuzzo, E. Singer (2003): Topotecan in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related progressive multifocal leukoencephalopathy. J. Neurovirol. 9 (3), 411–419.

16. Sparano, J. A. (2001): Clinical aspects and management of AIDS-related lymphoma. Eur. J. Cancer 37 (10), 1296–305.

17. Sporer, B., M. Maschke (2003): HIV-Infektion und AIDS: Neurologische Manifestationen. In: Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. Brandt, T., J. Dichgans, H.C. Diener (Hrsg). Kohlhammer, Stuttgart.

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann von der DGN jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Die Autoren und die DGN appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten der DGN mitzuteilen.

Geschützte Warennamen und Warenzeichen werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.