Was gibt es Neues?

	Mit einer methotrexatbasierten systemischen und intraventrikulären Polychemotherapie (Bonner Protokoll) wurde für Patienten unter 61 Jahren eine 5-Jahres-Überlebensrate von 75% bei niedriger Neurotoxizität erzielt (Pels et al. 2003).
	Der Wert einer Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation in der Primärtherapie bleibt ungewiss (Abrey et al. 2003).
	Bei etwa der Hälfte der Patienten ist Temozolomid allein oder in Kombination im Rezidiv oder bei primärem Therapieversagen wirksam (Enting et al. 2004, Reni et al. 2004).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Die Diagnosesicherung erfolgt in der Regel durch eine stereotaktische Biopsie; eine operative Resektion ist nicht sinnvoll () (B).
	Die Diagnostik muss eine augenärztliche Untersuchung inklusive Spaltlampenuntersuchung und einen HIV-Test umfassen.
	Chemotherapie allein oder Chemotherapie mit Strahlentherapie ist die Behandlung der Wahl ( ) (B). Welche Therapie bei PZNSL am wirksamsten und gleichzeitig am wenigsten toxisch ist, wird in Deutschland derzeit in klinischen Studien untersucht. Daher wird der Einschluss von Patienten in Therapiestudien empfohlen.
	Können oder wollen Patienten nicht in Studien eingeschlossen werden, ist der Einschluss von systemisch appliziertem Methotrexat in einer Einzeldosis von mindestens 1,5 g/m2 KOF in den Therapieplan sinnvoll ( ) (B).

Definition

PZNSL sind extranodale Lymphome, die bei Diagnosestellung auf das Gehirnparenchym, die Meningen und/oder das Rückenmark beschränkt sind. In ca. 10–20% der Fälle sind initial die Augen in Form einer Glaskörper- oder Uveainfiltration betroffen. PZNSL sind in mehr als 95% der Fälle Non-Hodgkin-Lymphome vom B-Zell-Typ, die nach der WHO-Klassifikation überwiegend den hochmalignen diffusen großzelligen Lymphomen zugeordnet werden. Es besteht eine Assoziation mit einem angeborenen oder erworbenen Immundefekt. PZNSL zeigen einen Häufigkeitsanstieg sowohl bei immunkompetenten als auch bei immunsupprimierten Personen; sie machen ca. 2–5% aller primären intrakraniellen Tumoren aus mit einem Häufigkeitsgipfel im 5.-7. Lebensjahrzehnt. PZNSL treten dagegen mit 0,4–1% bei AIDS-Kranken wesentlich häufiger auf. Die mediane Überlebenszeit beträgt ohne Therapie 1–2 Monate und mit der Gabe von Kortikosteroiden allein 2–3 Monate. Klinisch zeigen mehr als 50% der Patienten Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit und andere neuropsychologische Auffälligkeiten, seltener sind fokale neurologische Symptome, Anfälle und Hirnnervensymptome. Die Kernspintomographie ist die sensitivste Nachweismethode der in der Regel intensiv Kontrastmittel aufnehmenden, oft periventrikulär lokalisierten, unilokulären oder multilokulären Raumforderungen. Der Liquor zeigt in weniger als der Hälfte der Fälle einen pathologischen Befund, wobei ein sicherer zytopathomorphologischer oder immunzytochemischer Nachweis (mit CD20-Antikörpern) meist nicht gelingt.

Untersuchungen

Notwendig

	Klinisch-neurologische Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf Zeichen erhöhten intrakraniellen Drucks; Palpation der peripheren Lymphknoten
	Magnetresonanztomographie des Gehirns ohne und mit Gadolinium
	Liquordiagnostik inklusive einer immunzytochemischen Färbung des Zellzentrifugats mit Markern gegen B-Zell-, T-Zell- und Pan-Lymphozyten-Oberflächenantigene. Die letztere Untersuchung ist nur bei erhöhter Zellzahl sinnvoll. (Bei erhöhtem intrakraniellen Druck sind die Kontraindikationen der Lumbalpunktion zu beachten.)
	Augenärztliche Untersuchung inklusive Spaltlampenuntersuchung
	HIV-Test
	Grundsätzlich muss eine histologische Diagnosesicherung mittels stereotaktischer Biopsie durchgeführt werden. Vor der Stereotaxie muss die Gabe von Steroiden, wenn möglich, vermieden werden, da diese die histologische Diagnose eines Lymphoms erschwert oder verhindert (Schlegel et al. 2000). Ausnahmen sind nur zulässig, wenn mit einer Osmotherapie allein eine Hirndrucksymptomatik nicht beherrscht werden kann.

Im Einzelfall erforderlich

	Bei Nachweis einer neu aufgetretenen parenchymatösen Raumforderung im Gehirn, die histologisch als Lymphom diagnostiziert wird, ist bei Patienten ohne anamnestischen Hinweis auf ein systemisches Lymphom von einem PZNSL auszugehen. Ein Staging zum Nachweis oder Ausschluss eines systemischen Lymphoms ist dann nicht erforderlich.
	Bei primärer leptomeningealer Aussaat werden jedoch folgende Staging-Untersuchungen empfohlen:
	CT Thorax und Abdomen,
	Ultraschall von Lymphknotenstationen und Hoden,
	Knochenmarkpunktion mit Zytologie und Histologie,
	HNO-ärztliche Untersuchung.

Erst bei fehlendem Nachweis eines systemischen Lymphoms durch dieses Staging wird die Diagnose eines PZNSL gestellt.

Bei Nachweis von Lymphomzellen im Glaskörper nach Vitrektomie i.R. eines okulären Befalls oder von Lymphomzellen im Liquorzytozentrifugat wird bei charakteristischer klinischer und bildgebender Situation die definitive Diagnose auch ohne stereotaktische Biopsie gestellt. Diese Situation ist selten.

Therapie

Typisch, aber nicht spezifisch für PZNSL ist eine Remission der zerebralen Läsionen nach Gabe von Steroiden in ca. 40% der Fälle. Diese Remissionen dauern in der Regel nur wenige Wochen oder Monate, können aber in Ausnahmen mehrere Jahre anhalten. Eine stereotaktische Biopsie ist nach Rückbildung zerebraler Läsionen unter Steroiden nicht aussichtsreich und sollte erst bei erneuter Progredienz durchgeführt werden (Schlegel et al. 2000). Die neurochirurgische Exstirpation eines zerebralen Lymphoms ist nicht indiziert.

Konventionelle Strahlentherapie

Bei ca. 80% der Patienten mit PZNSL lässt sich durch eine alleinige Strahlenbehandlung mit 40–60 Gy eine komplette Tumorremission erreichen. Die Strahlentherapie ist jedoch nicht kurativ, da Rezidive bei mehr als 90% der Patienten auftreten und in ca. 80% der Fälle lokoregional die bestrahlte Region betreffen (Nelson 1999). Die mediane Überlebenszeit nach alleiniger Strahlentherapie beträgt 12–18 Monate und ist für über 60-jährige Patienten noch kürzer. Diese Ergebnisse können weder durch eine Modifikation der Strahlentherapie (Ganzhirnbestrahlung mit lokalem „boost“, Bestrahlung der gesamten Neuroachse) noch durch eine Dosiserhöhung über 50 Gy Ganzhirnbestrahlung verbessert werden. Neurotoxische Folgeschäden betreffen mindestens 10% aller Patienten. Obwohl die alleinige Strahlentherapie nicht randomisiert mit einer alleinigen Chemotherapie oder mit einer Kombination von Chemotherapie und Strahlentherapie verglichen wurde, ist sie heute nicht mehr als Therapie der ersten Wahl nach Diagnose eines PZNSL bei immunkompetenten Patienten anzusehen ( ) (B).

Chemotherapie

Zahlreiche unizentrische und oligozentrische Serien belegen die Wirksamkeit einer alleinigen Chemotherapie bei PZNSL, wobei wesentliche Ergebnisse in Deutschland vorgelegt wurden, darunter die Daten der prospektiven, multizentrischen Studie zur Chemotherapie durch die NOA (NOA-03-Studie). Dabei wurde die Wirksamkeit einer systemischen Monotherapie mit Methotrexat in einer Einzeldosis von 8 g/m2 KOF über mehrere Zyklen untersucht. Die Gesamtremissionsrate lag bei 35%. Deshalb wurde die Studie nach 37 evaluierbaren Patienten vorzeitig abgebrochen (Herrlinger et al. 2002). Die Auswertung einer anderen deutschen oligozentrischen Studie (Pilotstudie/Phase II-Studie) zur Überprüfung der Wirksamkeit einer kombinierten systemischen und intraventrikulären Polychemotherapie unter Einschluss von hoch dosiertem Methotrexat und Cytarabin ergab nach 65 evaluierbaren Patienten eine Gesamtremissionsrate von 71% (ohne Strahlentherapie) und eine mediane Überlebenszeit von 50 Monaten (Pels et al. 2003). Aus der Gesamtheit der Daten zur alleinigen Chemotherapie der PZNSL können folgende Schlussfolgerungen gezogen werden:

	Chemotherapieprotokolle, die bei hochmalignen extraneuralen Non-Hodgkin-Lymphomen wirksam sind, sind bei PZNSL ineffektiv () (A).
	Die wirksamste Chemotherapie bei PZNSL ist die Hochdosis Methotrexat, mindestens 1,5 g/m2 KOF pro Einzeldosis ( ) (B).
	Nach den deutschen Erfahrungen (Herrlinger et al. 2002) führt Methotrexat allein jedoch nur bei ca. 35% der Patienten zu einer Remission.
	Die Kombination von Methotrexat mit Cytarabin ist wahrscheinlich wirkungsvoller als die Monotherapie mit Methotrexat (Ferreri et al. 2002) () (C).
	Eine Evidenz für den Nutzen einer zusätzlich zur systemischen Chemotherapie applizierten intraventrikulären Chemotherapie gibt es nicht (Ferreri et al. 2002) () (C).

Chemotherapie und Strahlentherapie

Um die Behandlungsergebnisse alleiniger Strahlentherapie zu verbessern, wurde in zahlreichen, teils unizentrisch, teils multizentrisch untersuchten Behandlungskonzepten eine Kombination aus Strahlentherapie und Chemotherapie durchgeführt. Die Kombination einer systemischen und intraventrikulären Methotrexat-Therapie, gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung unter Dexamethasongabe, mit einer anschließenden systemischen Hochdosis-Cytarabin-Therapie führte bei über 60-Jährigen praktisch ausnahmslos zu Spätneurotoxizität (Abrey et al. 1998) und wird deshalb heute nicht mehr durchgeführt. Ob andere Protokolle, die sich auf systemische Methotrexatgabe plus Ganzhirnbestrahlung beschränken und eine mediane Überlebenszeit von 30–45 Monaten erzielen, späte Neurotoxizität weitgehend vermeiden, ist ungeklärt, da systematische Untersuchungen zur Neurotoxizität fehlen. Auf jeden Fall wird eine Chemotherapie nach Ganzhirnbestrahlung in den neuen Protokollen vermieden. In einer multizentrischen Studie wird derzeit in Deutschland prospektiv und randomisiert bei Vollremission nach einer systemischen Methotrexatmonotherapie mit 4 g/m2 KOF pro Einzeldosis (mit Dexamethason im Zyklus 1) über 6 Zyklen eine sofortige adjuvante Schädelbestrahlung mit 45 Gy (in 30 Fraktionen à 1,5 Gy) versus Schädelbestrahlung im Rezidiv verglichen (G-PCNSL-SG1-Studie). Eine weitere prospektive Studie unter Leitung der Medizinischen Klinik I der Universität Freiburg kombiniert für Patienten bis zum 65. Lebensjahr eine Chemotherapie mit Methotrexat, dann Cytarabin, gefolgt von einer myeloablativen Thiotepa- und BCNU-Gabe mit autologer Stammzell Rescue mit nachfolgender Ganzhirnbestrahlung, falls keine komplette Remission vorliegt. Die bislang mitgeteilten Ergebnisse dieser Studie sind deutlich besser als die publizierte mediane ereignisfreie Überlebenszeit von 5,6 Monaten nach myeloablativer Chemotherapie bei PZNSL in einer amerikanischen unizentrischen Serie (Abrey et al. 2003).

Praktisches Vorgehen (siehe Behandlungspfad)

Bei klinischem und radiologischem Verdacht auf ein PZNSL ist das Vorgehen weitgehend standardisiert:

	Vermeiden einer Steroidgabe, sofern möglich
	Diagnosesicherung durch stereotaktische Biopsie, nur in Ausnahmefällen durch Liquorzytologie oder Vitrektomie (s.o.)
	Danach Steroidgabe, wenn erforderlich
	Augenärztliche Untersuchung inklusive Spaltlampenuntersuchung
	HIV-Test
	Einleitung der Therapie ohne Verzögerung, da ein PZNSL sehr rasch wachsen kann
	Ein durch die Tumorerkrankung niedriger Karnofsky-Index (< 50) ist kein Grund zur Therapiezurückhaltung, wenn keine anderen Einschränkungen vorliegen.
	Da die Frage, welche Therapie bei PZNSL am wirksamsten und gleichzeitig am wenigsten toxisch ist, zur Zeit nicht beantwortet werden kann, wird in Deutschland der Einschluss von Patienten in eine der drei o.g. Therapiestudien empfohlen.
	Können oder wollen Patienten nicht in Studien eingeschlossen werden, ist der Einschluss von systemisch appliziertem Methotrexat in einer Einzeldosis von mindestens 1,5 g/m2 KOF in den Therapieplan sinnvoll ( ) (B).

Besondere Behandlungssituationen

HIV-Infektion

Eine verbindliche Therapieempfehlung kann nicht gegeben werden. Die Spontanprognose und die therapeutischen Erfolge sind bei PZNSL im Rahmen der HIV-Infektion schlechter als bei immunkompetenten Patienten. Bei schwer immundefizienten Patienten mit AIDS-definierenden Erkrankungen muss damit gerechnet werden, dass ein Teil bereits unter einer palliativen Strahlentherapie verstirbt. Ist noch keine oder nur eine unzureichende antiretrovirale Therapie eingeleitet, wird die Initiierung bzw. die Optimierung einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) empfohlen (Deutsche Neuro-Aids Arbeitsgemeinschaft 2002) ( ) (B); die längsten Überlebenszeiten werden mit einer Kombination aus Ganzhirnbestrahlung und HAART erzielt (Hoffmann et al. 2001). Bei HIV-positiven Patienten ohne opportunistische Infektion, in gutem klinischen Zustand und mit einer CD4-Zellzahl von > 200/mm3 ist die Kombination von Strahlentherapie und einer Chemotherapie mit Procarbazin, CCNU und Vincristin oder auch eine Hochdosis-Methotrexat-Therapie vertretbar. Nur einzelne Patienten profitieren von dieser Therapie. Bei Schwerstkranken sollte die Beschränkung auf rein palliative Maßnahmen als Therapieoption in Erwägung gezogen werden.

PZNSL über 75 Jahre

Mit Ausnahme der G-PCNSL-SG1-Studie ist ein Lebensalter über 75 Jahre ein Ausschlusskriterium für die deutschen Therapiestudien. Eine Strahlentherapie ist möglich, wird in der Regel jedoch nur wenige Monate überlebt und führt möglicherweise bei langem Überleben in dieser Patientengruppe zu relevanter Neurotoxizität. In einer prospektiven Phase-II-Studie der EORTC (für alte Patienten, mittleres Lebensalter 72 Jahre) führte eine MTX-basierte Polychemotherapie ohne Strahlentherapie zu einem medianen Überleben von 14,3 Monaten (Hoang-Xuan et al. 2003). Andere Chemotherapieprotokolle (z. B. Procarbazin, CCNU und Vincristin) oder Temozolomid allein können im Einzelfall versucht werden. Allgemeingültige Therapieempfehlungen sind derzeit nicht möglich.

Okulärer Befall

In welchem Umfang Cytarabin und Methotrexat, die bei PZNSL eingesetzt werden, zytotoxische Konzentrationen in Glaskörper und Uvea erreichen, ist ungeklärt. Die lokale Instillation von Methotrexat in den Glaskörper ist experimentell. Die Therapie der Wahl ist die Chemotherapie, analog der bei intrazerebralen PCNSL verwendeten. Ist damit keine komplette Remmission zu erzielen, sieht das Therapieprotokoll ohnehin eine konsolidierende Strahlentherapie vor. Tritt im Verlauf ein isoliertes okuläres Rezidiv auf, wird die Bestrahlung der Orbita beidseitig mit einer Gesamtdosis von 30 (bis 45 Gy) in konventioneller Fraktionierung mit 1,8 Gy pro Fraktion empfohlen, wobei das Zielvolumen Glaskörper, Retina und Uvea umfasst. Zur Schonung von Linse und Schlemm-Kanal wird nach Applikation von 30 Gy die Ausblockung der vorderen Augenkammer empfohlen.

Therapie im Rezidiv

Eine verbindliche Empfehlung zur Rezidivtherapie ist nicht möglich. Sicher ist jedoch, dass Patienten insgesamt von einer Therapie im Rezidiv profitieren (Reni u. Ferreri 2001). Ein langes Zeitintervall bis zum Eintritt des Rezidivs ist prognostisch günstig. Bei ausschließlich chemotherapierten Patienten ist in der Rezidivsituation eine Ganzhirnbestrahlung mit z. B. 20 x 2 Gy oder bei jungen Patienten (< 65) mit gutem Allgemeinzustand eine myeloablative Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender Transfusion autologer hämatopoetischer Stammzellen möglich (Soussain et al. 2004). Ist bereits kombiniert oder allein strahlentherapeutisch behandelt worden, ist also eine weitere Strahlentherapie nicht möglich, kann chemotherapeutisch behandelt werden: Remissionsraten von ca. 50% wurden mit einer Temozolomid-Monotherapie (Reni et al. 2004) bzw. mit Temozolomid in Kombination mit dem humanisierten Anti-CD20-Antikörper Rituximab (Enting et al. 2004) mitgeteilt. Eine Hochdosis-MTX-Therapie kommt nach einem langen rezidivfreien Intervall ebenfalls in Frage (Plotkin et al. 2004). Ist das Gehirn bereits vorbestrahlt, sollte eine andere Chemotherapie, z. B. Procarbazin, CCNU und Vincristin (PCV), einer MTX-Therapie vorgezogen werden.

Nachsorge

Kernspintomogramm, neurologische Untersuchung, Liquordiagnostik und augenärztliche Untersuchung sollen im ersten Jahr nach Abschluss der Therapie alle 4 Monate, in der Folgezeit halbjährlich durchgeführt werden. Zur Einschätzung potenzieller neurotoxischer Spätfolgen sollte die neurologische Untersuchung jeweils auch einen Minimental State Test oder besser neurosychologische Testungen umfassen.

Expertengruppe

Prof. Dr. U. Bogdahn, Neurologische Universitätsklinik Regensburg

Priv.-Doz. Dr. med. U. Herrlinger, Neurologische Universitätsklinik Tübingen

Prof. Dr. med. Dipl. Psych. P. Krauseneck, Neurologische Abteilung des Klinikums Bamberg

Dr. med. H. Pels, Neurologische Universitätsklinik Bonn

Prof. Dr. med. M. Schabet, Neurologische Abteilung des Klinikums Ludwigsburg

Prof. Dr. med. G. Schackert, Klinik für Neurochirurgie der Universitätsklinik Dresden

Prof. Dr. med. I. G. H. Schmidt-Wolf, Medizinische Universitätsklinik I Bonn

Prof. Dr. med. M. Stuschke, Klinik für Strahlentherapie der Universitätsklinik Essen

Dr. med. M. Vogt-Schaden, Neurologische Universitätsklinik Heidelberg

Prof. Dr. med. M. Weller, Neurologische Universitätsklinik Tübingen

Federführend: Prof. Dr. med. U. Schlegel, Neurologische Universitätsklinik am Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer

e-mail: uwe.schlegel@kk-bochum.de

Literatur

1. Abrey, L. E., L. M. DeAngelis, J. Yahalom (1998): Long-term survival in primary CNS lymphoma. J. Clin. Oncol. 16, 859–863.

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3. Deutsche Neuro-Aids Arbeitsgemeinschaft (DNAA; 2002): Aktuelle Diagnostik und Therapie opportunistischer Hirnerkrankungen bei AIDS. Dtsch. Med. Wochenschr. 127, 1479–1485.

4. Enting, R. H., A. Demopoulos, L. M. DeAngelis et al. (2004): Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology 63, 901–903.

5. Ferreri, A. J., M. Reni, F. Pasini et al. (2002): A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma. Neurology 58, 1513–1520.

6. Herrlinger, U., M. Schabet, W. Brugger et al. (2002): German Cancer Society Neuro-Oncology Working Group NOA-03 multicenter trial of single-agent high-dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma. Ann. Neurol.. 51, 247–252.

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8. Hoffmann, C., S. Tabrizian, E. Wolf et al. (2001): Survival of AIDS patients with primary central nervous system lymphoma is dramatically improved by HAART-induced immune recovery. AIDS 15, 2119–2127.

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10. Pels, H., I. G. Schmidt-Wolf, A. Glasmacher et al. (2003): Primary central nervous system lymphoma: results of a pilot and phase II study of systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy. J. Clin. Oncol. 21, 4489–4495.

11. Plotkin, S. R., R. A. Betensky, F. H. Hochberg et al. (2004): Treatment of relapsed central nervous system lymphoma with high-dose methotrexate. Clin. Cancer Res. 10, 5643–5646.

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13. Reni, M., W. Mason, F. Zaja et al. (2004): Salvage chemotherapy with temozolomide in primary CNS lymphomas: preliminary results of a phase II trial. Eur. J. Cancer 40, 1682–1688.

14. Schlegel, U., I. G. H. Schmidt-Wolf, M. Deckert (2000): Primary CNS lymphoma: clinical presentation, pathological classification, molecular pathogenesis and treatment. J. Neurol. Sci. 181, 1–12.

15. Soussain, C., K. Hoang-Xuan, V. Levy (2004): Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. Bull. Cancer 91, 189–192.

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

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