Was gibt es Neues?

Die Klassifikation und Therapie von Myoklonien bleibt weiterhin schwierig. Neue Erkenntnisse beziehen sich meist auf die genetischen Grundlagen seltener hereditärer Erkrankungen, die mit Myoklonien einhergehen. Ein durchgängiges pathophysiologisches Konzept, das eine rationale Differenzialtherapie erlaubt, fehlt weiterhin.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Myoklonien sind in der klinischen Praxis häufiger ein Symptom als eine eigene Krankheitsentität. Wichtig sind die Klärung der Ätiologie und die Abgrenzung epileptischer Syndrome, die mit Myoklonien einhergehen können.
	Phänomenologisch lassen sich Myoklonien mit Hilfe klinischer Kriterien in physiologische, essentielle, epileptische und symptomatische Formen einteilen. Die häufigsten symptomatischen Myoklonien treten in Zusammenhang mit posthypoxischen und toxisch-metabolischen Erkrankungen, seltener bei Speichererkrankungen oder bei neurodegenerativen Erkrankungen auf.
	Die erfolgversprechendste kausale Therapie symptomatischer Myoklonien besteht in der Behandlung der Grunderkrankung. Ist dies nicht möglich oder liegt eine essentielle Myoklonieform vor, können Antikonvulsiva (Valproat, Clonazepam, Levetiracetam) oder bei hypoxischen Myoklonien L5-Hydroxytryptophan oder Piracetam eingesetzt werden. Auch andere Myoklonieformen kortikalen Ursprungs sollen sich durch Piracetam behandeln lassen.

Klinik

Myoklonien sind plötzlich auftretende unwillkürliche, kurzdauernde Muskelkontraktionen (meist < 100–200 ms), die entweder als positiver Myoklonus mit Bewegungseffekt (u. U. klinisch manifest als Faszikulationen oder Tremor) imponieren oder als kurze Inhibition tonischer Muskelaktivität (negativer Myoklonus, Asterixis) auftreten. Der Terminus Myoklonien beschreibt die klinischen Folgen einer Übererregung umschriebener Nervenzellpopulationen. Myoklonien können dabei als eines von vielen Symptomen neurologischer Erkrankungen auftreten oder aber als Teil von Krankheitssyndromen (z. B. Myoklonusepilepsie) im Vordergrund stehen (Caviness u. Brown, 2004).

Phänomenologisch können Myoklonien klassifiziert werden unter Berücksichtigung ihres vermutlichen Entstehungsortes (kortikal, retikulär, spinal), der Topographie (fokal, multifokal, generalisiert), ihres Rekrutierungsmusters (kraniokaudal, retikulospinal, intraspinal), des elektromyographischen Musters (Antagonistenverhalten, negativer Myoklonus, Entladungsdauer), ihrer Provokationsmechanismen (spontan, aktionsinduziert, reflektorisch) sowie ihrer Dauer und Rhythmizität.

Einschlaf- oder Lidmyoklonien gehören wie der kurz dauernde Singultus zu den physiologischen Myoklonieformen und haben keinen Krankheitswert.

Myoklonien lassen sich klinisch von anderen Bewegungsstörungen unterscheiden, können aber zusammen mit anderen unwillkürlichen Bewegungsformen auftreten (z. B. Myoklonus-Dystonie, Kortikobasale Degeneration und andere akinetisch-rigide Syndrome). Sie unterscheiden sich von Dystonien durch ihre sehr kurze Dauer und die häufig nur einzelne Gelenke betreffenden Bewegungen. Myorhythmien sind rhythmisch und meist über längere Zeit anhaltend. Ballistische Bewegungen dauern länger, betreffen vorwiegend proximale Muskeln, führen zu schleudernden Bewegungen der betroffenen Extremitäten und werden durch Willkürbewegungen meist deutlich fazilitiert. Die Startle-Erkrankung beruht auf einer pathologisch gesteigerten Erregbarkeit physiologischer (Schreck-) Reflexe. Diese Schreckmyoklonien treten mit kürzerer Latenz als physiologische Schreckreaktionen auf. Einschießende Spasmen (z. B. bei der Spastik) sind in der Regel reflektorisch auslösbar, weisen eine längere Dauer auf, führen zu komplexen Bewegungsmustern und sind oft schmerzhaft.

Ätiologie, Differenzialdiagnose und Pathophysiologie

Myoklonien beruhen bis auf seltene Ausnahmen (traumatische periphere Läsionen) auf einer Störung im Bereich des zentralen Nervensystems (ZNS). In den meisten Fällen ist der motorische Kortex an der Entstehung der Myoklonien beteiligt. Allerdings sind sie, sowohl hinsichtlich ihrer Topologie als auch der Ätiologie unspezifisch und können bei einer großen Zahl erworbener oder hereditärer Erkrankungen auftreten. Praktisch relevant ist in erster Linie das Erkennen physiologischer (familiäre, benigne, nächtliche oder Einschlaf-Myoklonien) und symptomatischer Myoklonieformen (metabolisch, hypoxisch, toxisch, medikamentös), in gewissem Maß auch die Unterscheidung zwischen epileptischen und nicht-epileptischen Myoklonien.

Die Differenzialdiagnose symptomatischer Myoklonieformen ist breit, aber wegen der Häufigkeit einer symptomatischen Genese sehr wichtig. Myoklonien können im Rahmen verschiedener neurologischer Erkrankungen auftreten, z. B. bei zerebralen Speichererkrankungen, Infektionen (z. B. Reflexmyoklonien bei Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung), Intoxikationen, Neoplasien (v.a. im Rahmen eines Opsoklonus-Myoklonus-Syndroms), Enzephalopathien (v.a. posthypoxisch), aber auch bei metabolischen Erkrankungen (v.a. Hepato- und Nephropathien), umschriebenen Läsionen des ZNS oder bei neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. kortikobasaler Degeneration). Sehr wichtig ist eine genaue Anamnese bezüglich Medikamenteneinnahme oder Substanzabusus. Zu den Medikamenten, die Myoklonien auslösen können, gehören u. a. Levodopa und trizyklische Antidepressiva (Jimenez-Jimenez et al. 2004). Negative Myoklonien (Asterixis) können metabolische Ursachen haben (z. B. hepatische Enzephalopathie), aber auch durch eine Vielzahl von Medikamenten ausgelöst werden, insbesondere durch Carbamazepin und andere Antikonvulsiva. Für einige wenige genetisch determinierte, nicht primär-epileptische Erkrankungen, bei denen Myoklonien zu den führenden klinischen Symptomen gehören, sind krankheitsspezifische Mutationen nachgewiesen, z. B. familiäre Hyperekplexie (Startle-Erkrankung, gesteigerte Schreckmyoklonien) mit einer Mutation im Gen für die a1-Untereinheit des Glyzinreceptors (GLRA1).

Untersuchungen

Notwendig:

	Neurologischer Status,
	genaue Anamnese bezüglich Medikamenteneinnahme, Substanzabusus,
	genaue Beschreibung von Art, Rhythmus, Provokationsmechanismen, Häufigkeit und Verteilung der Myoklonien,
	Elektroenzephalographie mit EMG-Spur,
	somatosensibel-evozierte Potenziale (Riesen-SSEP?),
	Labor mit Blutbild, Entzündungsparametern, Elektrolyten, Leber- und Nierenwerten, Ammoniak, CK, Immunpathologie (Lupus-assoziierte Antikörper), Kupfer und Coeruloplasmin, Laktat,
	kraniale, bei entsprechenden klinischen Hinweisen spinale MR-Tomographie.

Im Einzelfall erforderlich (insbesondere bei nicht eindeutiger symptomatischer Genese):

	Liquorstatus,
	Videodokumentation (u. U. mit begleitender EMG-EEG-Ableitung),
	erweiterte elektrophysiologische Basisdiagnostik (Hirnstammreflexe, transkranielle Magnetstimulation, Elektromyographie, Elektroneurographie),
	EMG-Polygraphie mit Oberflächenelektroden (Dauer und Verteilung der Myoklonien?),
	Back-Averaging (Myoklonus-getriggerte Mittelung des Elektroenzephalogramms),
	C-Reflexe, Long-loop-Reflexe, Magnetenzephalographie,
	erweiterte Labordiagnostik (Liquor 14-3-3 Protein und neuronenspezifische Enolase bei klinischem V.a. Creutzfeldt-Jakob-E., anti-Gliadin-Ak, Tu-Marker, insbesondere anti-Hu, anti-Ro, anti-Ri, Virusserologie, v.a. HIV, HSV, CMV, Arboviren, Masern; Malaria-Serologie, bei V.a. Speichererkrankungen lysosomale Enzyme, insbesondere Alpha-N-Acetyl-Neuroaminidase in Leukozyten, Oligosaccharide im Urin, genetische Diagnostik, Achselhautbiopsie),
	spinale Bildgebung (MR-Tomographie),
	Untersuchung von Blutsverwandten.

Therapie (in Abhängigkeit vom Schweregrad)

	Keine medikamentöse Therapie bei benignen Myoklonien.
	Bei sekundären Formen Behandlung der Grundkrankheit.
	Insbesondere bei Asterixis ggf. Beendigung einer verantwortlichen medikamentösen Therapie (z. B. Carbamazepin, Gabapentin).
	Bei Myoklonien im Rahmen einer Epilepsie Behandlung entsprechend des Epilepsiesyndroms (siehe Leitlinie „Epilepsie“).
	Symptomatische Therapie. Die Erstellung von Therapieempfehlungen ist bei Myoklonien besonders schwierig, da es sich um eine sehr heterogene Gruppe von Krankheiten handelt. Aktuelle Therapieempfehlungen basieren mit wenigen Ausnahmen auf Beobachtungen bei sehr kleinen Gruppen von Patienten, häufig mit sehr unterschiedlicher Genese der Myoklonien. Größere kontrollierte Studien fehlen bislang (). Ganz überwiegend kommen antiepileptisch wirksame Substanzen zum Einsatz (B). Die folgenden Therapieempfehlungen sind bis auf Ausnahmen empirisch. Die Reihung der Empfehlungen berücksichtigt die Anzahl der Berichte und das Nebenwirkungsprofil.
	Monotherapie mit Piracetam, Beginn 3,2 g/d, maximal 20 (bis 40) g/d (), vor allem bei kortikalen Myoklonien (Genton et al. 1999).
	Monotherapie mit Valproinsäure (Beginn 300 mg/d, max. bis 4000 mg/d) (); bei kortikalen und subkortikalen Myoklonien, insbesondere bei Myoklonien in Verbindung mit anderen epileptischen Symptomen.
	Monotherapie mit Clonazepam (Beginn 2 x 0,5 mg/d; max. 6–10 mg/d) () wie Valproinsäure).
	Monotherapie mit Primidon (einschleichend max. 500–700 mg/d) ().
	Kombinationstherapien sind in Einzelfällen vorgeschlagen worden. Empfehlungen können aus der Datenlage nicht abgeleitet werden (C).
	Bei Kindern eventuell Ethosuximid oder Lamotrigin (Dosisanpassung, Zulassung beachten).
	Levetiracetam scheint insbesondere bei posthypoxischen Myoklonien wirksam zu sein, während die Wirkung bei anderen Myoklonieformen vermutlich nur sehr gering ist (ß) (Lim u. Ahmed, 2005).

Besonderheiten bei einzelnen Entitäten:

	Myoklonusepilepsie Unverricht-Lundborg: Levetiracetam 2000–4000 mg/d () (Magaudda et al. 2004).
	Progressive Myoklonusepilepsie und kortikale Myoklonien anderen Ursprungs: Piracetam Beginn 3,2 g/d, maximal 20 g/d () (Fedi et al. 2001).
	Posthypoxische Myoklonien:

- 5-Hydroxytryptophan (Beginn 4 x 100 mg/d; max. 3000 mg/d) () oder

- Piracetam (max. bis 16 g/d) (),

- alternativ Levetiracetam (Beginn 2 x 500 mg/d; max. 3000 mg/d) ().

	Immununologisch vermittelte Erkrankungen (parainfekt. Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, Hashimoto-Enzephalitis): Kortikosteroide können versucht werden (C). Studien, die eine rationale Basis für Dosierungen und Therapiedauer darstellen, fehlen. Bei Hashimoto-Enzephalopathien mit Steroidresistenz sind i.v. Immunglobuline oder eine Plasmapherese vorgeschlagen worden (C).
	Anhaltender Singultus: Gabapentin (Beginn 3 x 300 mg/d; max. 2.400 mg/d) ().
	Palataler Myoklonus: Lamotrigin (), Botulinumtoxin ().
	Negativer Myoklonus bei Persistenz nach Behandlung der Grunderkrankung: Levetiracetam bis 2000 mg/d, Carbamazepin und andere Antiepileptika in antikonvulsiver Dosierung.

Ambulant/stationär

In der Regel stationär, da häufig sekundär und relevante Grunderkrankung.

Ambulant nur bei langjähriger Anamnese und bekanntem Auslöser, zur Therapiekontrolle oder bei klinisch eindeutigen benignen Myoklonien.

Verfahren zur Konsensbildung

Korrigiert durch die Kommission Leitlinien der DGN und den Vorstand der DGN. Endgültig verabschiedet 2005.

Kooperationspartner und Sponsoren

Diese Leitlinie entstand ohne Einflussnahme oder Unterstützung durch die Industrie. Die Kosten wurden von der DGN getragen.

Mögliche Interessenkonflikte sind in einer zentralen Datei der Webpage der Deutschen Gesellschaft für Neurologie www.dgn.org abzurufen.

Expertengruppe

H. Topka, Neurologie und Klinische Neurophysiologie, Krankenhaus München-Bogenhausen

H.-M. Meinck, Neurologische Universitätsklinik Heidelberg

S. Noachtar, Neurologische Universitätsklinik der LMU München

K. Wehrhahn, Neurologische Universitätsklinik Mainz

Federführend: Prof. Dr. H. Topka, Abt. für Neurologie und Klinische Neurophysiologie, Städt. Klinikum München GmbH, Krankenhaus München-Bogenhausen, Englschalkinger Str. 77, 81925 München

e-mail: topka@extern.lrz-muenchen.de

Literatur

1. Agarwal, P., S. J. Frucht (2003): Myoclonus. Curr. Opin. Neurol. 16, 515–521.

2. Caviness, J. N., P. Brown (2004): Myoclonus: current concepts and recent advances. Lancet Neurol. 3, 598–607.

3. Fedi, M., D. Reutens, F. Dubeau, E. Andermann, D. D’Agostino, F. Andermann (2001): Long-term efficacy and safety of piracetam in the treatment of progressive myoclonus epilepsy. Arch. Neurol. 58, 781–786.

4. Genton, P., R. Guerrini, C. Remy (1999): Piracetam in the treatment of cortical myoclonus. Pharmacopsychiatry 32, 49–53.

5. Jimenez-Jimenez, F. J., I. Puertas, M. de Toledo-Heras (2004): Drug-induced myoclonus: frequency, mechanisms and management. CNS Drugs 18, 93–104.

6. Lim, L. L., A. Ahmed (2005): Limited efficacy of levetiracetam on myoclonus of different etiologies. Parkinsonsim Relat. Disord. 11, 135–137.

7. Magaudda, A., P. Gelisse, P. Genton (2004): Antimyoclonic effect of levetiracetam in 13 patients with Unverricht-Lundborg’s disease: clinical observations. Epilepsia 45, 678–681.

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

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