Was gibt es Neues?

Die Depotform für die intrathekale Applikation von Cytarabin (DepoCyt) wurde für die Behandlung der Meningeosis lymphomatosa in Deutschland zugelassen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Vor der Einleitung einer Strahlen- oder Chemotherapie sollte der Versuch einer zytologischen oder histologischen Diagnosesicherung, in der Regel über die Liquorzytologie mit immunzytochemischer Charakterisierung, unternommen werden.
	Bei der Auswahl der spezifischen Therapie (Strahlentherapie, intrathekale Chemotherapie, systemische Chemotherapie) müssen das Ausbreitungsmuster der Tumormanifestationen sowie der Nachweis gleichzeitiger Hirnparenchymmetastasen und extrazerebraler Tumormanifestationen berücksichtigt werden.

Definition

Die Meningeosis neoplastica beschreibt die metastatische Ausbreitung von Tumorzellen im Subarachnoidalraum. Einige Patienten entwickeln vorwiegend solide leptomeningeale Metastasen, andere eine diffuse Aussaat nichtadhärenter Zellen im Subarachnoidalraum. Oft liegt eine Kombination beider Wachstumsmuster vor. Die häufigsten Primärtumoren sind Mammakarzinome, Bronchialkarzinome, maligne Melanome sowie Lymphome und Leukämien. Die Meningeosis kommt auch bei primären Hirntumoren vor, insbesondere Germinomen, Medulloblastomen und primitiven neurektodermalen Tumoren, im Verlauf auch bei Ependymomen und seltener bei malignen Gliomen. Die Häufigkeit der Meningeosis neoplastica bei malignen Erkrankungen liegt im Verlauf bei etwa 10%. Sie ist Ausdruck der systemischen Disseminierung eines Tumorleidens, tritt meist in späteren Phasen der Erkrankung auf und weist auf eine infauste Prognose hin. Bei der Hälfte der Patienten werden zusätzlich solide Hirnmetastasen nachgewiesen. Zwei Drittel der Patienten haben zudem extrazerebrale Metastasen. Klinisch stehen im Vordergrund: Übelkeit und Erbrechen, Kopf-, Nacken- und Rückenschmerzen, Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks, Hirnnervenparesen und neurologische Störungen aufgrund spinaler Läsionen wie radikuläre Schmerzen, Sensibilitätsstörungen und Paresen oder Blasen- und Mastdarmstörungen. Ohne Behandlung liegt die mediane Überlebenszeit bei soliden Tumoren bei 6–8 Wochen, bei lymphohämatopoietischen Tumorerkrankungen etwas günstiger. Die Therapie, meist in Form kombinierter Chemoradiotherapie, hebt das mediane Überleben auf 2–8 Monate an. Das 1-Jahres-Überleben liegt bei 5–25%. Patienten mit Mammakarzinomen und lymphohämatopoietischen Neoplasien sprechen besser auf die Chemoradiotherapie an als Patienten mit Bronchialkarzinomen und malignen Melanomen. Zwei Drittel der Patienten, deren Meningeosis neoplastica spezifisch behandelt wird, sterben nicht an den Folgen der Meningeosis, sondern an systemischer Tumorprogression. Negative prognostische Faktoren für die Überlebenszeit sind niedriger Karnofsky-Index, Hirnnervenparesen, hohes Alter, niedrige Glukose und hohes Protein im Liquor (Balm u. Hammack 1996, Herrlinger et al. 2004).

Untersuchungen

Notwendig

	Klinisch-neurologische Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf Zeichen erhöhten intrakraniellen Drucks, Hirnnervenparesen und fokale segmentale Defizite
	Allgemeinkörperliche Untersuchung mit Blick auf extrazerebrale Tumormanifestationen
	Magnetresonanztomographie (MRT) der Neuroachse
	Liquoruntersuchung mit Druckmessung, Zytologie, Immunzytologie und Bestimmung von Albumin oder Gesamtprotein, IgG, IgG-Index, Glukose und Lactat.

Im Einzelfall erforderlich

	Wiederholte Liquoruntersuchungen unter Zuhilfenahme spezifischer immunzytochemischer Färbungen
	Bestimmung von Tumormarkern wie a-Fetoprotein (AFP) und humanem b-Choriogonadotrophin (bhCG) im Liquor bei Verdacht auf Keimzelltumoren
	Liquorraumszintigraphie bei Verdacht auf Liquorzirkulationsstörung und geplanter intraventrikulärer Chemotherapie (in Deutschland selten praktiziert)

Therapie

Die meisten hier formulierten Empfehlungen beruhen nicht auf prospektiven randomisierten Studien, sondern auf klinischer Erfahrung und entsprechen somit Expertenmeinungen (C). Die Behandlung ist mit wenigen Ausnahmen palliativ. Deshalb ist die Abwägung von angestrebtem Nutzen durch die Behandlung – Lebenszeitverlängerung, Linderung neurologischer Symptome und von Schmerzen – und zu erwartender, therapieassoziierter Toxizität von besonderer Bedeutung. Die Wahl der Therapie sollte sich am Muster der durch MRT und Liquoruntersuchung nachgewiesenen leptomeningealen Tumorausbreitung (knotig solide versus diffus und nichtadhärent, d. h. vorwiegend flächenhaftes Wachstum und abgelöste Zellen und Zellverbände im Liquor) sowie am Nachweis zusätzlicher solider zerebraler und systemischer Metastasen orientieren. Häufig liegt eine Kombination knotig/solider und diffus/nichtadhärenter Tumorabsiedlung vor, die eine entsprechende Kombination der Therapiestrategien erforderlich macht (siehe Behandlungspfad).

Strahlentherapie

Die Bestrahlung des Gehirns und der zerebralen Liquorräume wird in Form eines Helmfelds durchgeführt. Das zu bestrahlende Volumen umfasst das Gehirn unter Einschluss der Lamina cribrosa, der Schädelbasis mit den basalen Zisternen sowie die Halswirbelkörper 1 und 2. Fokale spinale Läsionen werden mit einem kraniokaudalen Sicherheitsabstand von einer Wirbelkörperhöhe bestrahlt. Die Neuroachsenbestrahlung (Liquorraumbestrahlung) wird in der Regel nur bei Patienten mit leptomeningealer Aussaat primärer Hirntumoren eingesetzt ( ). Auf parallele systemische Chemotherapie wird bei der Neuroachsenbestrahlung meist, auf parallele intrathekale Chemotherapie immer verzichtet. Die „Ganzhirnbestrahlung“ (Helmfeldbestrahlung) wird z. B. in 3 Gy-Fraktionen bis zu einer Gesamtdosis von 30–36 Gy verabreicht. Bei Patienten mit günstigen prognostischen Faktoren können niedrigere Einzelfraktionen (2 Gy) zum Einsatz kommen. Solide spinale Läsionen werden meist in 2 Gy-Fraktionen bis zu einer Gesamtdosis von 30–36 Gy bestrahlt. Kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der Strahlentherapie bei Meningeosis neoplastica fehlen. Bei den Studien zur intrathekalen Chemotherapie (s. u.) wurde Strahlentherapie individualisiert verabreicht und in ihrer Auswirkung auf das Therapieergebnis nicht systematisch erfasst.

Systemische Chemotherapie

Solide leptomeningeale Metastasen mit Anschluss an die Blutzirkulation sprechen nicht schlechter auf systemische Chemotherapie an als andere, extrazerebrale Metastasen. Der Wert der systemischen Chemotherapie bei der Meningeosis neoplastica wurde jedoch nur in zwei größeren Studien untersucht und nicht systematisch mit dem einer intrathekalen bzw. intraventrikulären Chemotherapie verglichen (Bokstein et al. 1998, Glantz et al. 1998). Systemische Chemotherapie gemäß den Richtlinien für den jeweiligen Primärtumor ist entsprechend dem Behandlungspfad (siehe dort) vermutlich eine sinnvolle Therapieoption. Insbesondere für Patientinnen mit Mammakarzinom wird – die Durchführung einer systemischen Chemotherapie vorausgesetzt – der Wert der intrathekalen Chemotherapie kontrovers diskutiert (Boogerd et al. 1991). Vielversprechende Ergebnisse mit systemischer Hochdosis-Methotrexat-Therapie (Glantz et al. 1998) bedürfen der unabhängigen Bestätigung. Hormonantagonistische Therapie kann bei einzelnen Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom auch zur Regression einer Meningeosis neoplastica führen.

Intrathekale Chemotherapie

Die intrathekale Chemotherapie sollte nach Möglichkeit über ein intraventrikuläres Reservoir und nicht über wiederholte Lumbalpunktionen erfolgen. Für die intrathekale Chemotherapie sind in Deutschland Methotrexat (MTX), Ara-C und Thiotriethylenephosphoramid (Thiotepa) zugelassen. Die Therapie sollte über ein intraventrikuläres Reservoir zweimal wöchentlich durchgeführt werden. Die Dosierungen betragen 12–15 mg für MTX, 40 mg für Ara-C und 10 mg für Thiotepa. MTX gilt als Mittel der Wahl. Zur Prävention systemischer Wirkungen von MTX wird oral Folinsäure, 15 mg, alle 6 h für 48 h, erstmals 6 h nach der MTX-Injektion, verabreicht (Leukovorin rescue). Alternativ kommen Ara-C, eher bei lymphohämatopoietischen Erkrankungen, und Thiotepa, eher bei soliden Tumoren, in Frage. Keines der Medikamente hat sich in einer kontrollierten Studie einem anderen der Medikamente gegenüber als überlegen erwiesen (Grossman et al. 1993). Eine Depotform von Ara-C (DepoCyt), die in kontrollierten Studien Vorteile gegenüber konventioneller Ara-C-Therapie gezeigt hat und gegenüber MTX zumindest gleichwertig war (Glantz et al. 1999a und 1999b), ist in Deutschland für die Behandlung der Meningeosis lymphomatosa zugelassen. Kombinierte intrathekale Chemotherapie ist nicht indiziert () (Hitchins et al. 1987, Stewart et al. 1987).

Die Leukozytenwerte sollten vor Beginn der intrathekalen Chemotherapie über 3000/µl und die Thrombozytenwerte über 100000/µl liegen. Bei der MTX-Therapie sollte das Serumkreatinin unter 1,5 mg/dl liegen. Sind diese Bedingungen nicht erfüllt, so muss die Therapie engmaschiger überwacht werden. Die Applikation der für die intrathekale Behandlung zugelassenen Zytostatika erfolgt in der vom Hersteller gelieferten Trägerlösung unter sterilen Bedingungen, ohne Zusatz von Steroiden oder liquoranalogen Lösungen. Individuelle Dosisanpassungen, z. B. per m2 Körperoberfläche, sind nicht erforderlich.

Wenn die Therapiestrategie eine Strahlentherapie des Zerebrums vorsieht, wird zunächst, in der Regel über 3 Wochen, zweimal pro Woche die intrathekale Chemotherapie verabreicht, bevor die Helmfeldbestrahlung beginnt. Die Fortführung der intrathekalen Chemotherapie während der Strahlentherapie ist mit einmaligen wöchentlichen Applikationen vertretbar, wird aber nur empfohlen, wenn bis zum Beginn der Strahlentherapie durch die bis dahin erfolgte intrathekale Chemotherapie keine Sanierung des Liquors erfolgte. Am Tag der intrathekalen Zytostatikagabe sollte mit der Strahlentherapie pausiert werden. Höherfrequente Gaben sind mit einem erhöhten Risiko für neurotoxische Nebenwirkungen verbunden. Die Fortführung der intrathekalen Chemotherapie nach der Strahlentherapie des Zerebrums wird individualisiert geplant.

Verlauf der intrathekalen Chemotherapie

Bei primärer intrathekaler Chemotherapie wird eine Liquorsanierung innerhalb von 2 Wochen angestrebt. Abbruch oder Umstellung sind indiziert, wenn der Liquorbefund kontinuierlich schlechter wird (steigende Zellzahl, steigendes Laktat) oder wenn eine deutliche, auf die Meningeosis neoplastica zu beziehende klinische Verschlechterung eintritt. Dann wird meist eine Helmfeldbestrahlung, ggf. kombiniert mit fokaler spinaler Bestrahlung angeschlossen. Der Abbruch der intrathekalen Chemotherapie ist sinnvoll, wenn in zwei aufeinander folgenden Liquorpunktionen zuvor nachgewiesene Tumorzellen nicht mehr nachweisbar sind. Eine Erhaltungschemotherapie wird wegen der kumulativen Toxizität in der Regel nicht empfohlen.

Die Liquorsanierung ist theoretisch der beste Parameter zur Beurteilung der Wirksamkeit intrathekaler Chemotherapie, weil klinische Befundänderungen durch viele andere Faktoren moduliert werden. Der Nachweis neoplastischer Zellen kann aber aufwändig sein und gelingt nicht immer. Deshalb sollte die intrathekale Chemotherapie gelegentlich allein nach klinischen Kriterien ausgesetzt und wieder aufgenommen werden. Unter der gleichen Vorstellung sollte eine Verschlechterung des Liquorbefunds nicht in jedem Fall zum Abbruch der Therapie führen, wenn klinisch Zeichen der Progredienz fehlen.

Im Rezidivfall sollte zunächst das Zytostatikum eingesetzt werden, das zuvor eine Liquorsanierung erzielte. Gelegentlich zeigt sich eine klinische Progredienz ohne Progredienz des Liquorbefundes. Auch diese Patienten sollten eine zweite Serie intrathekaler Chemotherapie erhalten.

Ambulante und stationäre Therapie

Bis auf die Anlage eines intraventrikulären Reservoirs kann die Therapie der Meningeosis neoplastica meist ambulant erfolgen, sofern nicht der Gesundheitszustand der Patienten sowie die Diagnostik einen stationären Krankenhausaufenthalt notwendig machen.

Supportive Therapie

Die meisten Patienten profitieren klinisch von Steroiden in niedrigen Dosierungen, z. B. Dexamethason, 2 x 2 mg/d, auch wenn keine Strahlentherapie erfolgt. Bei fehlendem klinischen Ansprechen auf diese Dosierungen erfolgt eine Dosissteigerung. Prophylaktische Behandlung mit Antikonvulsiva ist nicht indiziert, auch nicht nach Anlage eines Reservoirs für die intrathekale Chemotherapie. Nach dem ersten Krampfanfall wird jedoch eine Behandlung mit retardiertem Valproat oder Carbamazepin (2 x 300–900 mg/d) oder auch neueren Antikonvulsiva, die weniger Pharmakainteraktionen zeigen, über mindestens 3 Monate empfohlen.

Nachsorge

Bildgebung (MRT, CCT) individualisiert nach Klinik oder alle 3 Monate, Überprüfung der Indikation zu Steroid- und Antikonvulsivabehandlung, vor allem nach Strahlentherapie des Zerebrums auf Zeichen hypophysärer Insuffizienz achten (endokrinologische Kontrolluntersuchungen).

Expertengruppe

Prof. Dr. U. Bogdahn, Neurologische Klinik der Universität Regensburg

PD Dr. U. Herrlinger, Neurologische Klinik der Universität Tübingen

Prof. Dr. M. Schabet, Neurologische Klinik Ludwigsburg

Prof. Dr. U. Schlegel, Neurologische Universitätsklinik am Knappschafts Krankenhaus Bochum-Langendreer

PD Dr. M. Vogt-Schaden, Neurologische Klinik der Universität Heidelberg

Prof. Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen (Sprecher)

Federführend: Prof. Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071/2987637

email: michael.weller@uni-tuebingen.de

Literatur

1. Balm, M., J. Hammack (1996): Leptomeningeal carcinomatosis. Presenting features and prognostic factors. Arch. Neurol. 53, 626–632.

2. Bokstein, F., A. Lossos, T. Siegal (1998): Leptomeningeal metastases from solid tumors: a comparison of two prospective series treated with and without intra-cerebrospinal fluid chemotherapy. Cancer 82, 1756–1763.

3. Boogerd, W., A. A. M. Hart, J. J. Sande, E. Engelsman (1991): Meningeal carcinomatosis in breast cancer: prognostic factors and influence of treatment. Cancer 67, 1685-1695.

4. Glantz, M. J., B. F. Cole, L. Recht, W. Akerley, P. Mills, S. Saris, F. Hochberg, P. Calabresi, M. J. Egorin (1998): High-dose intravenous methotrexate for patients with nonleukemic cancer: is intrathecal chemotherapy necessary? J. Clin. Oncol. 16, 1561–1567.

5. Glantz, M. J., K. A. Jaeckle, M. C. Chamberlain, S. Phuphanich, L. Recht, L. J. Swinnen, B. Maria, S. LaFollette, G. B. Schumann, B. F. Cole, S. B. Howell (1999a): A randomized controlled trial comparing intrathecal sustained-release cytarabine (DepoCyt) to intrathecal methotrexate in patients with neoplastic meningitis from solid tumors. Clin. Cancer Res. 5, 3394–3402.

6. Glantz, M. J., K. A. Jaeckle, M. C. Chamberlain et al. (1999b): Randomized trial of a slow-release versus a standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous meningitis. J. Clin. Oncol. 17, 3110–3116.

7. Grossman, S. A., D. M. Finkelstein, J. C. Ruckdeschel, D. L. Trump, T. Moynihan, D. S. Ettinger, for the Eastern Cooperative Oncology Group (1993): Randomized prospective comparison of intraventricular methotrexate and thiotepa in patients with previously untreated neoplastic meningitis. J. Clin. Oncol. 11, 561–569.

8. Herrlinger, U., H. Förschler, W. Küker, R. Meyermann, M. Bamberg, J. Dichgans, M. Weller (2004): Leptomeningeal metastasis: survival and prognostic factors in 155 patients. J. Neurol. Sci. 223, 167–178.

9. Hitchins, R. N., D. R. Bell, R. L. Woods, J. A. Levi (1987): A prospective randomized trial of single-agent versus combination chemotherapy in meningeal carcinomatosis. J. Clin. Oncol. 5, 1655–1662.

10. Stewart, D. J., J. A. Maroun, H. Hugenholtz, B. Benoit, A. Girard, M. Richard, N. Russell, L. Huebsch, J. Drouin (1987): Combined intraommaya methotrexate, cytosine arabinoside, hydrocortisone and thiotepa for meningeal involvement by malignancies. J. Neuro-Oncol. 5, 315–322.

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

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