Was gibt es Neues?

	Mitochondriale Erkrankungen sind häufiger als bisher angenommen (Prävalenz ca. 11,8/100000).
	Im Verständnis biochemischer und molekulargenetischer Grundlagen ist ein erheblicher Fortschritt zu verzeichnen.
	Bislang existiert keine kausale kurative Therapie, so dass der Behandlungsschwerpunkt weiter auf der Prävention von Komplikationen (v.a. kardial) und symptomatischen Maßnahmen liegt (Ausnahme: primärer Coenzym-Q10-Mangel).
	Zahlreiche experimentelle Ansätze einer Gentherapie sind klinisch noch nicht relevant.
	Humangenetische Beratung und Pränataldiagnostik gewinnen bei nukleären Mutationen an Bedeutung, sind bei Mutationen der mitochondrialen DNA jedoch weiterhin limitiert.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	In der diagnostischen Abklärung ist bis auf wenige Ausnahmen (z. B. hereditäre Leber-Optikus-Neuropathie) eine Muskelbiopsie zur Diagnosesicherung und für die weitere Aufarbeitung (Biochemie, Genetik) notwendig (A).
	Bei klinischem Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung sollten auch bei histologisch unauffälligem oder unspezifisch-pathologischem Befund in der Muskelbiopsie biochemische und molekularbiologische Zusatzuntersuchungen erfolgen (B).
	Die Diagnostik sollte möglichst in spezialisierten Muskelzentren durchgeführt werden (B).

Einführung

Mitochondriale Zytopathien sind klinisch, biochemisch und genetisch heterogene Erkrankungen, die sich klinisch häufig mit neurologischer Symptomatik präsentieren. Aufgrund des immensen Wissenszuwachses auf dem Gebiet der molekulargenetischen Charakterisierung der Erkrankungen der mitochondrialen Energieproduktion sollte sich der Terminus „mitochondriale Erkrankung“ heutzutage auf die klinischen Syndrome beschränken, die mit einer Störung der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) verbunden sind.

Jüngste epidemiologische Daten zeigen, dass mitochondriale Erkrankungen eine erheblich höhere Inzidenz und Prävalenz haben als bislang angenommen. So geht man bei OXPHOS-Erkrankungen von einer minimalen Prävalenz von 11,8/100000 (Chinnery u. Turnbull 2001) bis 13,1/100000 aus (Skladal et al. 2003). Das Spektrum der klinischen Symptomatik reicht von milden Verläufen mit gewebsspezifischer Beteiligung im Erwachsenenalter bis zu schweren Multiorganaffektionen im frühesten Kindesalter. Erwachsene zeigen meist Zeichen einer Myopathie, oft assoziiert mit einer Beteiligung des ZNS. Die häufigsten Symptome bei Kindern sind eine generalisierte Muskelhypotonie („floppy infant“), psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Laktatazidose und kardiopulmonales Versagen (Zeviani u. Carelli 2003). Gewebe mit besonderer Abhängigkeit von der mitochondrialen Energieproduktion und hohem Energiebedarf, wie z. B. das visuelle System, Innenohr, ZNS und peripheres Nervensystem, Herz- und Skelettmuskulatur, Pankreas, Niere und Leber sind häufig am stärksten betroffen.

Die Vielschichtigkeit der klinischen Bilder und molekulargenetischen Ursachen verdeutlicht die Schwierigkeiten hinsichtlich einer nach allen Seiten befriedigenden klinischen, biochemischen und genetischen Klassifikation mitochondrialer Erkrankungen. Neben generellen Ausführungen zu Grundlagen, Diagnostik und Therapie wurde für die Leitlinien eine gezielte Auswahl der wichtigsten Krankheitsbilder des Erwachsenenalters getroffen.

Biochemische und genetische Grundlagen

Die mitochondriale DNA (mtDNA) besteht aus einem zirkulären DNA-Molekül aus 16569 Basenpaaren und kodiert für 13 Proteine der Atmungskette, 2 rRNAs und 22 tRNAs. Alle übrigen mitochondrialen Proteine sind nukleär kodiert. Die in der inneren Mitochondrienmembran lokalisierte Atmungskette umfasst die Enzymkomplexe I-IV, deren strukturelle und funktionelle Integrität sowohl der Kontrolle des nukleären als auch des mitochondrialen Genoms unterliegt. Das mitochondriale Genom wird nahezu ausschließlich maternal vererbt, obwohl in seltenen Einzelfällen auch paternale mtDNA nachweisbar sein kann (Schwartz u. Vissing 2002, Kraytsberg et al. 2004).

Ursache mitochondrialer Funktionsstörungen können Defekte in nukleären Genen oder Mutationen der mtDNA sein. Am häufigsten treten singuläre mtDNA-Deletionen und mtDNA-tRNA-Punktmutationen auf. Als morphologisches Korrelat der mitochondrialen Funktionsstörung lassen sich bei einem Teil der Erkrankungen charakteristische Befunde in der Skelettmuskelbiopsie darstellen. Typisch ist hier der Nachweis von sog. ragged red Fasern (RRF), die durch eine abnorme Proliferation von Mitochondrien entstehen, sowie die Darstellung Cytochrom C-Oxidase (COX)-negativer Fasern, die durch eine Enzymaktivitätsminderung von Komplex IV bedingt sind. Diese histologischen Skelettmuskelveränderungen können allerdings bei bestimmten mitochondrialen Zytopathien (z. B. LHON, NARP), bei Kindern oder im frühen Verlauf der Erkrankung fehlen.

Trotz aller neuen molekulargenetischen Erkenntnisse bleibt der verantwortliche Gendefekt bei ca. 50% der Erwachsenen und bei bis zu 60–70% der Kinder mit klinisch, biochemisch und histologisch gesicherter mitochondrialer Zytopathie unentdeckt. Diese genetisch noch nicht charakterisierten Erkrankungen sind wahrscheinlich auf noch unbekannte nukleäre Defekte zurückzuführen (Zeviani u. Di Donato 2004).

Besonderheiten der mtDNA-Mutationen

Eukaryontische Zellen enthalten je nach Gewebetyp eine variable Anzahl von Mitochondrien, die jeweils Träger von mehreren Kopien des mitochondrialen Genoms sind (Polyploidie). Ein Individuum bzw. eine Zelle gelten als homoplasmisch, wenn alle mtDNA-Kopien identisch sind. Liegen in einer Zelle Wildtyp und mutierte mtDNA in Koexistenz vor, wird dies als Heteroplasmie bezeichnet, wobei der Heteroplasmiegrad den prozentualen Anteil mutierter mtDNA in einem untersuchten Gewebe beschreibt. Während der Mitose werden Wildtyp und mutierte mtDNA zufällig auf die Tochterzellen verteilt (replikative Segregation), so dass es gewebsabhängig zu einer unterschiedlichen quantitativen Verteilung der mtDNA-Mutationen kommen kann. Durch unterschiedliche Replikationsraten von Wildtyp und mutierter mtDNA kann es im Laufe der Zeit zu einer Veränderung des Heteroplasmiegrades kommen. Darüber hinaus akkumulieren mtDNA-Mutationen im Alter durch eine höhere Mutationsrate und weniger effiziente DNA-Reparaturmechanismen im Vergleich zum nukleären Genom. Somit kann der intraindividuelle Heteroplasmiegrad in Abhängigkeit von Gewebe und Alter erheblich variieren. Überschreitet der Anteil von mutierter mtDNA einen gewissen Prozentsatz (Schwellenhypothese), kommt es zu einem kritischen Abfall der Energieproduktion der Zelle und Auftreten von klinischen Symptomen.

MtDNA-Mutationen werden in Rearrangements (z. B. Deletionen oder Duplikationen) und Punktmutationen unterteilt. Während mtDNA-Punktmutationen meist maternal vererbt werden und heteroplasmisch oder seltener homoplasmisch vorliegen, sind Rearrangements zwingend heteroplasmisch. Singuläre Deletionen der mtDNA treten meist sporadisch auf. Neueste Untersuchungen zeigen jedoch, dass klinisch betroffene Mütter mit mtDNA-Deletion ein 4%iges Risiko tragen, die Mutation ihren Nachkommen zu vererben (Chinnery et al. 2004). Multiple Deletionen der mtDNA werden autosomal vererbt (sowohl rezessiv als auch dominant) und sind durch Defekte in nukleären Genen bedingt, die an der Stabilisierung der mtDNA beteiligt sind.

Für den Nachweis von mtDNA-Deletionen (Southern blot), aber auch Punktmutationen (PCR/RFLP) ist in der Regel nur Skelettmuskel-DNA geeignet. Die Identifikation von seltenen oder neuen mtDNA-Mutationen gelingt nur über eine Sequenzierung des mitochondrialen Genoms.

Besonderheiten nukleärer Mutationen

Das nukleäre Genom kodiert für die nicht mitochondrial kodierten Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe, zahlreiche Struktur- und sog. „assembly“-Proteine sowie Stabilitäts- und Funktionsregulatoren der Atmungskette. Darüber hinaus sind für die intergenomische Kommunikation, mitochondriale Transkription, Replikation und Translation notwendige Faktoren nukleär kodiert und werden aus dem Zytoplasma in die Mitochondrien importiert. Es gibt auch nukleäre Mutationen, die mit multiplen mtDNA-Deletionen oder einer mtDNA-Depletion assoziiert sind. Die Anzahl der bekannten, für mitochondriale Erkrankungen verantwortlichen nukleären Mutationen hat in den letzten Jahren stark zugenommen. Dennoch ist die überwiegende Zahl der nukleär vermittelten Erkrankungen, die sich klinisch meist bereits im Kindesalter manifestieren, weiterhin einer genetischen Routinediagnostik nicht zugänglich.

Allgemeine Diagnostik bei klinischem Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

An den Ablauf und Umfang der Untersuchungen sind bestimmte Forderungen zu stellen, dennoch muss das diagnostische Procedere im Einzelfall häufig modifiziert werden (nicht bei jedem Patienten sind alle unten aufgelisteten Untersuchungen notwendig). Bei Kindern ist das Anlegen einer Fibroblastenkultur (biochemische Untersuchungen) sinnvoll, da die Muskelhistologie oft nicht aussagekräftig ist. Die Diagnostik mitochondrialer Erkrankungen erfordert eine enge Zusammenarbeit von Klinikern, Biochemikern und Molekularbiologen. Spezielle diagnostische Maßnahmen und therapeutische Überlegungen werden bei den einzelnen Krankheitsbildern besprochen.

Basisuntersuchungen:

	Neurologischer Status
	Familienanamnese (maternaler Erbgang? Oligosymptomatische Familienmitglieder?)
	Routinelabor, zusätzlich CK, CK-MB, LDH, Ruhe-Laktat und Pyruvat im Serum
	Fahrradbelastungstest (pathologischer Laktatanstieg?)
	Elektromyographie
	Liquordiagnostik (erhöhtes Gesamteiweiß/Laktat?)
	CCT/MRT Schädel (Basalganglienverkalkung? Fokale Substanzdefekte/Ischämiezeichen? White matter lesions? Globale Hirnatrophie?)

Muskelbiopsie:

	Histologische und enzymhistochemische Analytik (einschließlich mod. Gomori-Trichrom-Färbung: RRF? Succinatdehydrogenase (SDH-) und COX-Färbung: COX-negative/SDH-positive Fasern?)
	Immunhistochemische Untersuchungen (Antikörper gegen Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe)
	Biochemische Analytik (Bestimmung der isolierten Aktivitäten von Komplex I, III und IV sowie Bestimmung der Citratsynthase, eventuell zusätzlich Bestimmung der kombinierten Aktivitäten von Komplex I-III und II-III bei V.a. primären Coenzym-Q10-Mangel? Eventuell Coenzym-Q10-Bestimmung).

Molekulargenetische Diagnostik:

	DNA-Analyse aus Skelettmuskelgewebe zum Nachweis der häufigsten mtDNA-Mutationen, insbesondere Deletionen der mtDNA, Punktmutation A3243G (nur in Einzelfällen primäre DNA-Analyse aus Leukozyten sinnvoll).
	Bei negativem Befund im Einzelfall erweitertes Mutationsscreening (z. B. durch Sequenzierung des mitochondrialen Genoms).
	Bei V.a. eine nukleäre Mutation eventuell Untersuchung der nukleären DNA in spezialisierten Zentren.

Allgemeine Zusatzuntersuchungen nach Diagnosestellung einer mitochondrialen Erkrankung

	Kardiologische Untersuchung mit 24-h-EKG, Herzultraschall (Kardiomyopathie? Reizleitungsstörung?)
	Ophthalmologischer Status mit Fundoskopie (Pigmentdegeneration der Retina? Optikusatrophie?)
	Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Untersuchung (sensorineurale Schwerhörigkeit?) mit Videofluoroskopie und Ösophagomanometrie bei Dysphagie (cricopharyngeale Achalasie? Motilitätsstörung?)
	Endokrinologische Untersuchungen (Diabetes mellitus?)

Häufige mitochondriale Erkrankungen des Erwachsenenalters

Chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO)

Patienten mit CPEO und „Ophthalmoplegia plus (CPEO plus)“ zeigen als Leitsymptom eine meist bilaterale Ptosis und progrediente Lähmung der äußeren Augenmuskeln (häufig ohne Angabe von Doppelbildern). Bei der CPEO plus finden sich weitere Symptome wie muskuläre Belastungsintoleranz, proximal betonte Extremitätenparesen, Beteiligung der fazialen und pharyngealen Muskulatur mit Dysphagie, kardiale Reizleitungsstörungen, endokrine Störungen mit diabetischer Stoffwechsellage, Kleinwuchs, verzögerter Pubertät, sensorineurale Schwerhörigkeit, Polyneuropathie (meist axonal), neuropsychologische Auffälligkeiten bis zur dementiellen Entwicklung, Pigmentretinopathie, zerebelläre Ataxie. Hier besteht ein klinisches Kontinuum zum meist schwerer verlaufenden Kearns-Sayre-Syndrom (KSS). Die Mehrzahl der CPEO-plus-Patienten (ca. 50%) sind sporadische Erkrankungsfälle auf der genetischen Basis von singulären, ca. 2–8 kb großen mtDNA-Deletionen (Holt et al. 1988) oder sehr selten Duplikationen. Seltener finden sich verschiedene maternal vererbte Punktmutationen der mtDNA, wobei sich die Mutation A3243G am häufigsten nachweisen lässt. Darüber hinaus treten autosomale Erbgänge (autosomal-dominante CPEO/adPEO, selten autosomal-rezessive Fälle) auf dem Boden nukleärer Genveränderungen auf, die zu multiplen mtDNA-Deletionen führen (Zeviani et al. 1989). Mutationen im Adenin-Nukleotid-Translokator 1 (ANT1)-, Twinkle- und Polymerase-Gamma- (POLG1)-Gen bilden einen Teil der autosomal dominant vererbten Fälle, POLG1-Mutationen können auch einen autosomal-rezessiven Erbgang aufweisen (Deschauer u. Zierz 2002, Hirano u. DiMauro 2001).

Spezielle Zusatzdiagnostik

	Endokrinologische Untersuchung der Schilddrüse, Hypothalamus/Hypophysen-Achse
	Elektroneurographie
	Neuropsychologische Testung
	Molekulargenetik nur aus Skelettmuskel-DNA: singuläre oder multiple mtDNA-Deletionen, mtDNA-Punktmutation A3243G. Beim Nachweis von multiplen Deletionen bzw. autosomalem Erbgang Mutationssuche in nukleären Genen: Twinkle, ANT1, POLG1.

Kearns-Sayre-Syndrom (KSS)

Für die Diagnosestellung eines KSS wird das Vorliegen einer externen Ophthalmoplegie mit Ptosis, Pigmentdegeneration der Retina und ein Beginn der Symptomatik vor dem 20. Lebensjahr gefordert. Zusätzlich liegt mindestens eines der folgenden Symptome vor: kardiale Reizleitungsstörungen, zerebelläre Ataxie und/oder Liquoreiweißerhöhung von mindestens 100 mg/dl (Lestienne u. Ponsot 1988). Typische Begleitsymptome sind sensorineurale Schwerhörigkeit, Kleinwuchs, Kachexie, neuropsychologische Auffälligkeiten bis zur dementiellen Entwicklung, endokrinologische Störungen (Diabetes mellitus, Hypothyreose, verzögerte Pubertät), Dysphagie, axonale Polyneuropathie. Das MRT des Schädels zeigt häufig Signalanhebungen im subkortikalen Marklager, Thalamus, Globus pallidus und Hirnstamm. Das KSS tritt fast ausschließlich sporadisch auf und ist genetisch in ca. 80% der Fälle auf singuläre mtDNA-Deletionen, seltener Duplikationen zurückzuführen, wobei relativ häufig eine 4977 bp große Deletion typischer Lokalisation nachzuweisen ist, die sog. „common deletion“ (Holt et al. 1988).

Spezielle Zusatzdiagnostik

	Endokrinologische Untersuchung der Schilddrüse, Hypothalamus/Hypophysen-Achse
	Elektroneurographie
	Neuropsychologische Testung
	Molekulargenetik nur aus Skelettmuskel-DNA: singuläre mtDNA-Deletionen

Mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden (MELAS)

Die charakteristische Befundkonstellation beim MELAS-Syndrom ist das wiederholte Auftreten von schlaganfallähnlichen Episoden vor dem 40. Lebensjahr, der muskelbioptische Nachweis einer mitochondrialen Myopathie mit RRF sowie der laborchemische Nachweis einer Laktatazidose im Blut. Die mitochondriale Enzephalopathie kann sich weiterhin durch migräneartige Kopfschmerzen mit Erbrechen, passagere Bewusstseinsstörungen, epileptische Anfälle und eine Demenzentwicklung manifestieren. Sehstörungen im Sinne einer kortikalen Blindheit oder Hemianopsie sind häufig die ersten fokal neurologischen Ausfälle im Rahmen der schlaganfallähnlichen Episoden. Weitere typische Begleitsymptome sind sensorineurale Schwerhörigkeit, Pigmentdegeneration der Retina, Kardiomyopathie, Kleinwuchs und Diabetes mellitus. Das MRT des Schädels zeigt häufig fokale Substanzdefekte v.a. parieto-occipital. Das klassische MELAS-Syndrom manifestiert sich typischerweise in der ersten bis zweiten Lebensdekade, Spätmanifestationen werden jedoch beschrieben. MELAS wird durch Mutationen der mtDNA verursacht, wobei die Mehrzahl der Erkrankungsfälle einen maternalen Erbgang aufweist. Bei mehr als 80% der Patienten lässt sich eine heteroplasmische A > G tRNA Leu(UUR)-Punktmutation an Position 3243 der mtDNA nachweisen (Goto et al. 1990). Im tRNALeu(UUR)-Gen liegen weitere seltene MELAS-Mutationen, insbesondere die Mutation T3271C, die sich bei 7–15% der MELAS-Fälle fand (Tarnopolsky et al. 1998). Darüber hinaus sind aber auch seltene Mutationen in anderen tRNA-Genen und Strukturgenen beschrieben.

Spezielle Zusatzdiagnostik

	Endokrinologische Untersuchung der Schilddrüse, Hypothalamus/Hypophysen-Achse
	EEG, 24-h-EEG (epilepsietypische Potenziale?)
	Neuropsychologische Testung
	Muskelbiopsie oft mit Nachweis COX-positiver RRF
	Molekulargenetik vorzugsweise aus Skelettmuskel-DNA: A3243G, T3271C, bei negativem Befund zunächst Untersuchung weiterer mtDNA-tRNA-Gene.

Myoklonusepilepsie mit RRF (MERRF)

Die charakteristische Befundkonstellation bei MERRF ist eine Myoklonusepilepsie (Myoklonien, fokale und generalisierte Anfälle), überwiegend mit Nachweis von RRF in der Muskelbiopsie. Weitere typische Befunde sind zerebelläre Ataxie, sensorineurale Schwerhörigkeit, Polyneuropathie, Kleinwuchs, Optikusatrophie, Demenzentwicklung und kutane Lipome. MERRF manifestiert sich typischerweise in der zweiten bis dritten Lebensdekade und zeigt interindividuell eine hohe Variabilität in Bezug auf die Schwere der Erkrankung. Ursächlich liegen der Erkrankung Mutationen des mitochondrialen Genoms zu Grunde. Bei ca. 80% der Patienten liegt eine heteroplasmische A > G tRNALys-Punktmutation an Position 8344 der mtDNA vor (Wallace et al. 1988b). Neben weiteren MERRF-assoziierten Punktmutationen im tRNALys-Gen (T8356C, G8363A, G8361A) wurden selten Punktmutationen im tRNASer(UCN)-Gen beschrieben, die zu einem MERRF/MELAS-Overlap-Syndrom führen können, dem aber auch die Punktmutation A3243G zugrunde liegen kann.

Spezielle Zusatzdiagnostik

	Elektroneurographie
	Endokrinologische Untersuchung der Hypothalamus/Hypophysen-Achse
	EEG, 24-h-EEG (epilepsietypische Potenziale?)
	Neuropsychologische Testung
	Muskelbiopsie mit Nachweis COX-negativer RRF
	Molekulargenetik, vorzugsweise aus Skelettmuskel-DNA: A8344G, T8356C, G8363A, G8361A

Spezielle therapeutische Maßnahmen

Antiepileptische Medikation, vorzugsweise mit Levetiracetam, Carbamazepin, Topiramat.

Hereditäre Leber-Optikus-Neuropathie (LHON)

Die charakteristische Symptomatik bei LHON besteht aus einer zunächst unilateralen, im Verlauf von Wochen bis Monaten bilateralen, progressiven schmerzlosen und initial die zentralen Gesichtsfelder betreffenden Visusminderung. LHON manifestiert sich vorwiegend bei jungen Männern im frühen Erwachsenenalter. In der Mehrzahl der Fälle resultiert die Erkrankung in einer permanenten ausgeprägten Visusminderung, in einigen Fällen (4–40%) kommt es, abhängig von der vorliegenden Mutation, im späteren Krankheitsverlauf zu einer Partialremission. So zeigt die Punktmutation T14484C (ND 6, Komplex I) einen vergleichsweise günstigen klinischen Verlauf. Selten finden sich bei LHON-Patienten weitere neurologische Auffälligkeiten, insbesondere Bewegungsstörungen wie Ataxie und Dystonie. Bei 9% der Fälle treten kardiale Arrhythmien auf, v.a. Präexzitationssyndrome (Schmiedel et al. 2003). Neben Erkrankungsfällen mit maternalem Erbmodus findet sich häufig auch sporadisches Auftreten. Drei mtDNA-Punktmutationen, die alle in Komplex-I-Strukturgenen liegen, verursachen 96% aller LHON-Erkrankungen, die häufigste befindet sich an Position 11778 (ND4, Komplex I) der mtDNA (Wallace et al. 1988a), seltener sind die Mutationen T14484C und G3460A. Die Mutationen treten meist homoplasmisch auf, selten finden sie sich heteroplasmisch in asymptomatischen Familienmitgliedern. LHON zeichnet sich durch eine variable Expression und inkomplette Penetranz aus (bei Männern ca. 50%, bei Frauen nur 10%), so dass sekundäre Faktoren für eine Krankheitsmanifestation (Umwelteinflüsse, genetischer „background“?) postuliert werden.

Spezielle Zusatzdiagnostik

	MRT Schädel mit besonderer Darstellung der Orbita
	Ophthalmologische Untersuchung mit Fundoskopie (Papillenschwellung? Optikusatrophie?), eventuell Fluoreszenzangiographie
	Labor mit Schilddrüsen- und Vaskulitisparametern
	Doppler-/Duplexsonographie der Karotiden
	Lumbalpunktion mit Liquordruckmessung (Ausschluss Neuritis N. optici/Pseudotumor cerebri/Meningeosis neoplastica)
	Visuell evozierte Potenziale
	Molekulargenetik primär aus Leukozyten-DNA (keine Muskelbiopsie): G11778A, T14484A, G3460A, bei negativem Befund ggf. Suche nach weiteren seltenen LHON-Mutationen. Differenzialdiagnostisch ist immer eine autosomal dominant vererbte Optikusatrophie (Mutationen im OPA-1-Gen auf Chromosom 3q28) zu erwägen.

Spezielle therapeutische Maßnahmen

Alkohol- und Nikotinkarenz (auch bei symptomfreien Anlageträgern).

Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa (NARP)

Namensgebend für dieses seltene mitochondriale Krankheitsbild ist die Befundkonstellation aus axonaler Neuropathie, Ataxie und Pigmentretinopathie. Als Begleitsymptome können Entwicklungsverzögerungen, epileptische Anfälle, kognitive Einbußen bis zur Demenz und eine proximale Muskelschwäche auftreten. Die durch einen maternalen Erbgang gekennzeichnete Erkrankung manifestiert sich in der Regel im frühen Erwachsenenalter. Als Ursache findet sich bei den meisten Patienten eine heteroplasmische mtDNA-Punktmutation (T8993G/C) in einer mitochondrial kodierten Untereinheit der ATPase 6 (Holt et al. 1990). Der Heteroplasmiegrad korreliert mit der Schwere der Erkrankung, so dass Individuen mit einem Heteroplasmiegrad von < 70% klinisch oft asymptomatisch sind, bei einer Mutationslast von > 90% dagegen ein Leigh-Syndrom auftritt („maternally inherited Leigh syndrome/MILS“). Patienten mit MILS werden meist bereits im frühen Kindesalter symptomatisch und zeigen schwere Krankheitsverläufe mit Entwicklungsverzögerung, respiratorischer Dysfunktion (perinatale Asphyxie), Ataxie, generalisierter Muskelschwäche („floppy infant“) und Laktatazidose. Das MRT vom Schädel kann bei NARP eine Kleinhirnatrophie zeigen, beim MILS sieht man häufig bilaterale Läsionen von Hirnstamm, Stammganglien und Kleinhirn.

Spezielle Zusatzdiagnostik

	Elektroneurographie
	EEG, 24-h-EEG (epilepsietypische Potenziale?)
	Neuropsychologische Testung
	Molekulargenetik primär aus Leukozyten-DNA: T8993G, T8993C mit Bestimmung des Heteroplasmiegrades (70–90% NARP, > 90% MILS), bei negativem Befund T9176C (ATPase 6 Gen)

Spezielle therapeutische Maßnahmen

Bei neuropathischen Schmerzen/epileptischen Anfällen: Gabapentin/Carbamazepin.

Mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalomyopathie (MNGIE)

MNGIE ist durch eine Befundkonstellation aus viszeraler Neuropathie mit gastrointestinaler Motilitätsstörung, externer Ophthalmoplegie mit Ptosis und Leukenzephalopathie gekennzeichnet (Hirano et al. 1994). Die viszerale Symptomatik ist durch wechselnde Phasen mit Diarrhöen, Obstipation, intestinaler Pseudoobstruktion und Gastroparese charakterisiert, die zu chronischer Malnutrition und Kachexie führen. Typische Begleitsymptome sind eine sensomotorische Polyneuropathie und Myopathie. MNGIE manifestiert sich bei mehr als 3/4 aller Patienten in der ersten und zweiten Lebensdekade. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv (oder selten -dominant) vererbt und beruht auf nukleären Mutationen im Thymidin-Phosphorylase- (TP)-Gen auf Chromosom 22q (Nishino et al. 1999). Da MNGIE-Patienten meist eine Depletion bzw. multiple Deletionen der mtDNA aufweisen, vermutet man, dass Störungen im mitochondrialen Nukleotidpool einen direkten Einfluss auf die Replikation oder Stabilität des mitochondrialen Genoms haben.

Spezielle Zusatzdiagnostik

	MRT vom Schädel (Signalanhebungen des Marklagers in T2-Sequenzen)
	Gastroenterologischer Status mit Gastro-, Duodeno- und Koloskopie
	Elektroneurographie
	Bestimmung der TP-Aktivität in Leukozyten (z. B. im Muskellabor der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Martin-Luther-Universität Halle – Leukozyten vor Ort isolieren und auf Trockeneis verschicken – oder bei Prof. Hirano, Columbia University, New York; TP-Aktivität in Leukozyten < 5%), Thymidin-Spiegel i. S. erhöht (Größenfaktor 20)
	Molekulargenetik aus Skelettmuskel-DNA: Southern Blot Analyse mit Nachweis multipler mtDNA-Deletionen oder mtDNA-Depletion, molekulargenetische Untersuchung des TP-Gens.

Spezielle therapeutische Maßnahmen

	Ausreichende Flüssigkeits- und Kalorienzufuhr sichern.
	Medikamentöse Intervention bei schweren Diarrhöen oder ausgeprägter Obstipation.

Therapie mitochondrialer Erkrankungen

Bislang steht keine kurative Behandlung zur Verfügung. Zahlreiche experimentelle Ansätze einer Gentherapie sind derzeit noch nicht klinisch relevant. In erster Linie zielt eine Therapie daher auf Prävention und symptomatische Behandlung typischer Komplikationen. Jedem Patienten sollte ein Notfallpass für Muskelkranke (Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke, Freiburg) ausgestellt werden.

Allgemeine Maßnahmen und supportive Therapie

Die Patienten bedürfen einer allgemeinen Beratung im Hinblick auf Ernährung, Reisen, Sport- und Freizeitverhalten sowie Vermeidung von Komplikationen (Medikamente, Narkosen, Infekte). Eine humangenetische Beratung und ggf. Pränataldiagnostik gewinnt bei nukleären Mutationen zunehmend an Bedeutung, ist bei mtDNA-Mutationen durch die genetischen Besonderheiten bis auf wenige Ausnahmen jedoch weiterhin limitiert. In Bezug auf die Ernährung wird eine kalorienreiche Kost empfohlen, bestehend aus mehreren kleinen, kohlenhydratreichen Mahlzeiten pro Tag. Starke Hitze- bzw. Kälteeinwirkungen sollten ebenso wie Aufenthalte in großen Höhen (Sinken des Sauerstoffpartialdrucks) vermieden werden. Es empfiehlt sich eine leichte, warme Kleidung und adäquates Schuhwerk (z. B. „High-tech“-Gewebe/Outdoorausrüster). Prinzipiell muskelschädigende Medikamente wie Statine oder Resochin sollten vermieden werden.

Körperliches Training: Regelmäßiges, leichtes aerobes Ausdauertraining (kardiales Monitoring!) ohne Ausreizen der Belastungsgrenze, z. B. 1- bis 2 x/Woche Fahrradergometrie (  bei mtDNA-Mutationen: Taivassalo et al. 1998, Taivassalo et al. 2001), allerdings hierdurch Erhöhung des Heteroplasmiegrades der Skelettmuskulatur möglich; regelmäßige angeleitete Physiotherapie.

Fieberhafte Infekte: Gefahr der krisenhaften Verschlechterung, daher rasche Fiebersenkung und ggf. antibiotische Behandlung, adäquate Flüssigkeitszufuhr, bevorzugtes Antipyretikum: Paracetamol, Ibuprofen.

Narkosen: Vorlage des Muskelpasses, Vorsicht mit Anästhetika, besondere Überwachung (Morgan et al. 2002, Shipton u. Prosser 2004).

Korrektur einer episodischen schweren Laktatazidose: Bicarbonat, Dialyse, Dichloroacetat

Kardiale Komplikationen: Frühzeitige Herzschrittmacher-Implantation, konventionelle Therapie, selten Herztransplantation bei monosymptomatischen Erkrankungen v.a. im Kindesalter.

Gastroenterologische Komplikationen: Bei Malnutrition und Dysphagie durch ösophageale Motilitätsstörung PEG-Anlage oft unumgänglich, bei cricopharyngealer Achalasie ggf. cricopharyngeale Myotomie (Kornblum et al. 2001), parenterale Ernährung.

Endokrinologische Komplikationen: Konventionelle Behandlung eines Diabetes mellitus, ggf. Hormonersatztherapien (Thyroxin, GH, etc.).

Ophthalmologische Komplikationen: Prismenbrillen, Oberlidsuspension-OP durch spezialisierte Ophthalmologen, Kataraktchirurgie.

Innenohrschwerhörigkeit: Verordnung von Hörgeräten, ggf. Cochlea-Implantat (Sinnathuray et al. 2003) ( ).

Epileptische Anfälle: Konventionelle Therapie möglichst unter Vermeidung von Valproat, wegen sekundärer L-Carnitin-Defizienz ggf. orale Substitution bei Valproat-Gabe (DiMauro et al. 2004). Am häufigsten kommen Carbamazepin, Lamotrigin, Levetiracetam, Gabapentin zur Anwendung (Chinnery u. Bindoff 2003).

Medikamente, die möglichst vermieden werden sollten: Vorsicht mit Triptanen bei MELAS (Chinnery u. Bindoff 2003), Vorsicht mit Barbituraten bei LHON, Aminoglykosid-Antibiotika (Ototoxizität), Chloramphenicol und Tetracycline (Hemmung der mitochondrialen Proteinbiosynthese), Ringer-Laktat-Infusionen (Laktatazidose), Valproat (Inhibition ß-Oxidation, Lebertoxizität, sekundäre L-Carnitin-Defizienz; DiMauro et al. 2004, Krahenbühl et al. 2000)

Pharmakotherapie

Eine Vielzahl verschiedener Präparate, hierunter antioxidative Substanzen, Vitamine und Kofaktoren der Atmungskettenenzyme, wurden in der pharmakologischen Therapie mitochondrialer Erkrankungen angewendet. Bis auf positive Effekte in Einzelfallbeobachtungen und kleinen Fallserien konnte jedoch bei keiner Substanz ein signifikanter Effekt nachgewiesen werden, nicht zuletzt, da die Datenlage bezüglich großer kontrollierter Doppelblind-Studien äußerst begrenzt ist und der Spontanverlauf mitochondrialer Erkrankungen Fluktuationen aufweist und so die Beurteilbarkeit eines Therapieeffekts erschwert. Letztlich bleibt die Therapieentscheidung immer eine Einzelfallentscheidung, die von der individuellen Befundkonstellation abhängt. Bei den Präparaten sollte zunächst ein Behandlungsversuch über 6 Monate erfolgen, bei Ineffektivität kann die Medikation danach abgesetzt werden.

Unten erfolgt eine Aufstellung der am häufigsten verwendeten Substanzen. Darüber hinaus kommen Thiamin (Vitamin B1, 100–500 mg/d) (), Vitamin E (200–400 IE/d) (), Succinat bei Komplex-I-Defizienz (6 g/d) (), Folsäure (v.a. bei KSS) (), Nicotinamid (50–75 mg/kg/d) () und Alpha-Liponsäure (200–600 mg/d) () zur Anwendung. Dichloroacetat (Dosis: 25 mg/kg/d oral, NW: periphere schmerzhafte Neuropathie) kann in Episoden einer schweren Laktatazidose eingesetzt werden () (De Stefano et al. 1995; Stacpoole et al. 1992 und 1997). Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zum Einsatz von Dichloroacetat bei MELAS-Patienten läuft (DiMauro et al. 2004), eine offene Studie zur längerfristigen Anwendung bei verschiedenen mitochondrialen Erkrankungen zeigte in einigen Fällen positive Effekte (Barshop et al. 2004).

Coenzym Q10 (Ubiquinon)

Wirkmechanismus: mobiler Elektronencarrier (Komplex I/II zu Komplex III), antioxidative Eigenschaften.

Indikation: Coenzym-Q-Defizienz; alle mitochondrialen Erkrankungen.

Dosis: 50–300 mg/d oral (aufgeteilt auf Einzeldosen), Nebenwirkungen: keine.

Wissenschaftliche Evidenz: primäre Coenzym-Q-Defizienz (  ) (A) (Rotig et al. 2000, Sobreira et al. 1997); mitochondriale Zytopathien () (B) (Barbiroli et al. 1999, Bresolin et al. 1990, Chan et al. 1998, Chen et al. 1997, Hanisch u. Zierz 2003).

Idebenon

Wirkmechanismus: analog zu Coenzym Q10 (Quinonderivat).

Indikation: verschiedene mitochondriale Erkrankungen (v.a. LHON); Kardiomyopathie.

Dosis: 90–270 mg/d oral, Nebenwirkungen: keine.

Wissenschaftliche Evidenz: () (C) (Lerman-Sagie et al. 2001, Mashima et al. 1992).

Riboflavin (Vitamin B2)

Wirkmechanismus: Vorläufer von Flavinmononukleotid und Flavinadenindinukleotid (Kofaktoren von Komplex I/II), Stabilisation von Komplex I.

Indikation: Komplex I (und II)-Defizienz.

Dosis: 10–100 mg/d oral, Nebenwirkungen: keine.

Wissenschaftliche Evidenz: () (B) (Arts et al. 1983, Ichiki et al. 1988).

Kreatin-Monohydrat

Wirkmechanismus: Energiepufferung, Stimulation der OXPHOS, muskuläre Proteinsynthesesteigerung, Schutz vor Apoptose/Zellnekrose/oxidativem Streß?

Indikation: Skelettmuskelbeteiligung; Kinder; kein Effekt bei CPEO.

Dosis: 80–150 mg/kg/d oral, Nebenwirkungen: leichte Gewichtszunahme, leichte gastrointestinale Beschwerden.

Kontraindikationen: Nierenerkrankungen.

Wissenschaftliche Evidenz: () (B) (Tarnopolsky et al. 1997, Klopstock et al. 2000, Komura et al. 2003, Kornblum et al. 2005).

L-Carnitin

Wirkmechanismus: Transport langkettiger Fettsäuren durch die innere mitochondriale Membran, Regulation der intrazellulären Acyl-CoA-Homöostase, Stabilisation der mitochondrialen Membran.

Indikation: primärer und sekundärer Carnitinmangel; Kardiomyopathie.

Dosis: 2–4g/d in 3 Einzeldosen oral; 2–4g/d i.v., Nebenwirkungen: Übelkeit, Diarrhoen.

Wissenschaftliche Evidenz: primärer Carnitinmangel, Defekte der ß-Oxidation: ( ) (A) (Stanley et al. 1991); mitochondriale Zytopathien (mit sekundärem Carnitinmangel): () (B) (Campos et al. 1993, Hsu et al. 1995, DiMauro et al. 2004).

Expertengruppe

PD Dr. med. M. Deschauer, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Klinikum der Medizinischen Fakultät, Martin-Luther-Universität Halle

PD Dr. med. M. Jaksch, z.Zt. Freiburg Medical Laboratory (Universitätsklinikum Freiburg), Dubai, VAE

Dr. med. C. Kornblum, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn

Prof. Dr. W. S. Kunz, Klinik für Epileptologie, Universitätsklinikum Bonn

Dr. med. J. Schmiedel, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Technische Universität Dresden

PD Dr. med. R. Schröder, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn

Federführend: Dr. med. Cornelia Kornblum, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud Str. 25, 53105 Bonn, Tel.: 0228/287–5712

e-mail: cornelia.kornblum@ukb.uni-bonn.de

Neuromuskuläre Zentren mit einer Spezialisierung auf mitochondriale Erkrankungen

Leitung der Muskelsprechstunde: PD Dr. R. Schröder, Muskelzentrum Nordrhein, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Tel.: 0228/287–5714

Spezialambulanz für mitochondriale Erkrankungen: Dr. Kornblum

Leitung der Muskelsprechstunde: Dr. Schäfer, Dr. Reuner, Zentrum für neuromuskuläre Erkrankungen an der Medizinischen Fakultät „Carl Gustav Carus“ der TU Dresden, Universitätsklinikum und Poliklinik für Neurologie, Fetscherstr. 74, 01307 Dresden, Tel.: 0351/458–3132

Leitung der Muskelsprechstunde: Prof. Dr. S. Zierz, Muskelzentrum Halle, Direktor der Neurologischen Klinik und Poliklinik, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Str. 40, 06097 Halle/S., Tel.: 0345/557–2858

Leitung der Muskelsprechstunde: Prof. Dr. D. Pongratz, Muskelzentrum München, Friedrich-Baur-Institut der Medizinischen Fakultät an der Neurologischen Klinik, Klinikum der Universität München-Innenstadt, Ziemssenstr. 1a, 80336 München, Tel.: 089/5160–7400

Zusätzliche neurologische Muskelsprechstunde des Muskelzentrums München: PD Dr. Th. Klopstock, Neurologische Klinik, Klinikum Großhadern der Universität München, Marchioninistr. 15, 81377 München, Tel.: 089/7095–3690

(Quelle: Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke)

Literatur

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Weiterführende Literatur und Internetseiten

53. Übersichtsartikel: Zeviani u. Di Donato 2004, Chinnery u. Bindoff 2003, Schmiedel et al. 2003

54. Übersichtsartikel Epidemiologie: Skladal et al. 2003, Chinnery u. Turnbull 2001

55. Übersichtsartikel genetische Beratung und pränatale Diagnostik: Thorburn u. Dahl 2001

56. www.kms.mhn.de/mitonet/

57. www.mitomap.org

58. http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/index.html

59. www.dgm.org

Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann von der DGN jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Die Autoren und die DGN appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten der DGN mitzuteilen.

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