Definition

Was gibt es Neues?

	Frühe subklinische Krankheitsaktivität erhöht das Risiko späterer Behinderung ( ).
	Bei schubförmigem Verlauf lässt sich das Auftreten neuer Schübe durch eine 3 x wöchentliche Hochdosis Therapie mit rekombinanten IFN-b (s.c.) signifikant gegenüber der einmaligen Applikation pro Woche (i.m.) senken ( ).
	Neutralisierende Antikörper (NAB) gegen IFN-b finden sich in zunehmender Häufigkeit bei Avonex, Rebif und Betaferon ( ). Bei anhaltend hochtitrigen NAB treten wieder vermehrt Schübe auf ( ).
	Neben rekombinanten IFN-b1a senken auch intravenöse Immunglobuline (IVIG) die Wahrscheinlichkeit des Auftretens neuer Schübe nach klinisch isoliertem Syndrom ( ).
	Ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das Adhäsionsmolekül VLA-4 (Natalizumab) reduziert Schubzahl und entzündlich bedingte MR-Veränderungen ( ). Nach dem Auftreten von zwei Erkrankungsfällen mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) unter der Behandlung mit Natalizumab wurde die Vermarktung dieses Antikörpers in den USA und dessen Einsatz in klinischen Studien weltweit zunächst ausgesetzt.
	Orale Cannabinoide haben keinen objektivierbaren Effekt auf die Spastik bei MS ( ).
	Donepezil verbessert Gedächtnisfunktionen bei MS-Patienten mit kognitiven Störungen ( ).
	Erste Ergebnisse des deutschen MS-Registers zeigen, dass die mittlere Zeit vom Erstsymptom bis zur Diagnosestellung immer noch 3,4 Jahre beträgt und dass 33% der Patienten aufgrund ihrer Erkrankung vorzeitig berentet werden ( ).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

	Gemäß den neuen Diagnosekriterien kann bei objektiviertem initialen Schubereignis durch Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination in der MRT nach · 3 Monaten die Diagnose MS gestellt werden (A).
	Die Frühtherapie mit s.c. oder i.m. IFN-b1a nach dem ersten Schub ist bei hoher Läsionslast (· 9 T2-Läsionen in der MRT) am wirksamsten (B).
	Bei funktionell beeinträchtigenden Schüben, die nicht ausreichend auf hoch dosierte Kortisonstoßtherapien ansprechen, lässt sich durch eine Plasmapherese bei knapp der Hälfte der Patienten doch noch eine Rückbildung der Schubsymptome erreichen (B).
	In der Basistherapie der MS mit Schüben werden drei (3) rekombinante Beta-Interferon-Präparate (Avonex, Betaferon, Rebif) und Glatirameracetat (Copaxone) als Präparate der ersten Wahl eingesetzt (A).
	IVIG und Azathioprin stehen als Reservemittel bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen zur Verfügung (A).
	Der therapeutische Nutzen der immunmodulatorischen Therapie kann klinisch frühestens nach ca. 6 Monaten abgeschätzt werden (B).
	Die quantitative Erfassung klinischer Befunde anhand etablierter Scores (EDSS und MSFC) sollte unter der Therapie in den ersten beiden Jahren alle 3 Monate und bei Stabilisierung im Weiteren alle 6 Monate erfolgen (B).
	Patientenschulung, Injektionstraining und konsequente Behandlung von Nebenwirkungen der Basistherapie verbessern die Compliance (B).
	Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf die Basistherapie kann Mitoxantron als erstes Präparat der Eskalationstherapie eingesetzt werden (B).
	MRT-Kontrolluntersuchungen sollten als ergänzende Untersuchung bei Verdacht auf Therapieversagen durchgeführt werden (B).
	Ein besseres funktionelles Outcome kann bei der Schubtherapie mit Kortisonstoß durch begleitende multidisziplinäre, symptomangepasste Rehabilitationsverfahren erreicht werden (B).
	Symptome der MS sollten bei jeder Konsultation erfragt und bei funktionell relevanter Störung gemäß den Empfehlungen der MSTKG behandelt werden (A).

Definition

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung, die im jungen Erwachsenenalter zu bleibender Behinderung und vorzeitiger Berentung führt. Es handelt sich um eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems mit unterschiedlicher Ausprägung von Demyelinisierung und axonalem Schaden. Verschiedene histopathologische Muster der Entmarkung wurden in Subgruppen von MS-Patienten gefunden (Lucchinetti et al. 1996). Klinisch beginnt die MS bei über 80% der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Häufige Frühsymptome sind die einseitige Optikusneuritis, Sensibilitätsstörungen oder eine belastungsabhängige Schwäche der Beine (Weinshenker 1998). Bei den meisten Patienten bilden sich die Symptome eines Schubes innerhalb der ersten 6–8 Wochen zurück. Wenn neu aufgetretene Beschwerden über 6 Monate persistieren, sinkt die Rückbildungswahrscheinlichkeit auf unter 5% (Ellison et al. 1994). Beim natürlichen Verlauf der unbehandelten Erkrankung liegt die Schubrate initial bei ca. 1,8 Schüben pro Jahr und nimmt dann in den Folgejahren kontinuierlich ab (Weinshenker u. Ebers 1987).

Unbehandelt kommt es bei ca. 40% der Patienten nach 10 Jahren zu einer sekundären Progredienz, d. h. zu einer schleichenden Zunahme klinischer Symptome auch ohne zusätzliche Schübe. Definitionsgemäß wird beim chronisch-progredienten Verlauf eine kontinuierliche Zunahme der Symptome über mindestens 6 Monate hinweg gefordert. Eine hohe Anzahl von Schüben innerhalb der ersten beiden Krankheitsjahre ist oft mit rascherer Progredienz verbunden (Weinshenker et al. 1989a, Lublin et al. 2003). Nur ein geringer Anteil von Patienten hat im Verlauf der Erkrankung keine Schübe, sondern beginnt bereits mit einer schleichenden Zunahme neurologischer Symptome. Dies wird als primär-progredienter Verlauf bezeichnet. Es findet sich dann häufig eine über Jahre zunehmende spastische Gangstörung, seltener auch ein progredientes zerebelläres Syndrom (Thompson et al. 2000). Bei dieser Verlaufsform finden sich deutlich weniger entzündliche Veränderungen in der MRT.

Circa 33% der Patienten werden aufgrund ihrer Erkrankung vorzeitig berentet (Flachenecker et al. 2005). Die sozio-ökonomischen Auswirkungen der Erkrankung sind enorm. Unter Berücksichtigung auch der indirekten Kosten (Produktivitätsverlust durch Arbeitsunfähigkeitszeiten oder vorzeitige Berentung) betragen die jährlichen Krankheitskosten bundesweit insgesamt 4 Mrd. Euro, pro Patient durchschnittlich ca. 33 Tsd. Euro. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass sich ein fast exponentieller Anstieg der Kosten mit zunehmender Behinderung ergibt (Kobelt et al. 2001).

Diagnostik

Die Diagnose einer MS stützt sich auf die Anamnese (Hinweise für bereits früher stattgehabte neurologische Ereignisse mit Schubcharakter), die Objektivierung klinisch-neurologischer Ausfälle, die eine zentralnervöse Störung anzeigen, sowie den klinischen oder paraklinischen Nachweis einer zeitlichen und örtlichen Dissemination bei Ausschluss anderer Ursachen. Für die richtige Einordnung der klinischen Präsentation ist die Definition eines Schubes zu beachten.

Definition eines Schubes

Neue oder eine Reaktivierung bereits zuvor aufgetretener klinischer Ausfälle und Symptome, die subjektiv berichtet oder durch die Untersuchung objektiviert werden können und

	mindestens 24 Stunden anhalten,
	mit einem Zeitintervall von · 30 Tagen zum Beginn vorausgegangener Schübe auftreten und
	nicht durch Änderungen der Körpertemperatur (Uhthoff-Phänomen) oder im Rahmen von Infektionen erklärbar sind.

Einzelne paroxysmale Episoden (wie z. B. tonische Spasmen) werden definitionsgemäß nicht als Schub eingeordnet. Multiple Episoden dieser Art mit einer Dauer von mehr als 24 Stunden werden jedoch ebenfalls als Schub angesehen.

Die genaue Beachtung dieser Definition ist wichtig, da die Anzahl der Schübe innerhalb eines festgelegten Zeitraums entscheidend für die Indikation einer verlaufsmodifizierenden Behandlung ist und auch bei der Beurteilung des Therapieeffekts Berücksichtigung findet (siehe Therapie).

Nach neuen, international anerkannten Kriterien (McDonald et al. 2001) kann die Diagnose einer Multiplen Sklerose bereits dann gestellt werden, wenn nach einem ersten Krankheitsschub mit klinisch nachweisbaren Auffälligkeiten in mindestens einem Funktionssystem sich im Liquor MS-typische Veränderungen (intrathekale IgG-Synthese) zeigen, sich zwei oder mehr charakteristische Läsionen in der initialen MRT finden und in der Verlaufs-MRT (· 3 Monate nach Schubereignis) mehrere entzündliche Herde in definierter Verteilung vorhanden sind, wovon mindestens einer Gadolinium anreichert (Tabelle 1).

Die frühe Diagnosestellung ist auch für die rechtzeitige Einleitung einer immunmodulatorischen Therapie von Bedeutung (Comi 2003). In gleichem Maße gewinnt die sichere differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber ähnlichen Krankheitsbildern wie Kollagenosen, Borreliose, Sarkoidose, zerebrovaskulären oder metabolischen Erkrankungen an Bedeutung. In den neuen Diagnosekriterien wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die vorliegenden neurologischen Symptome durch „nichts besser als durch das Vorliegen einer MS“ erklärt werden können (McDonald et al. 2001).

Eine hohe Entzündungsaktivität mit mehreren Schüben in der Frühphase der Erkrankung bzw. zahlreiche Herde in der T2-gewichteten MRT (Brex et al. 2002) sowie polysymptomatischer Beginn mit früher Beteiligung pyramidaler oder zerebellärer Funktionssysteme und anhaltenden Defiziten (Weinshenker et al. 1989b) ist signifikant häufiger mit einem prognostisch ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert (  ). Ebenso konnte gezeigt werden, dass pathologische SEP und MEP in der Frühphase der Erkrankung (Kallmann et al. 2004) sowie eine intrathekale IgM-Produktion (Villar et al. 2002) mit einem höheren Risiko der frühen Krankheitsprogression verbunden sind (Tabelle 2). Die prognostische Bedeutung von Antikörpern gegen Bestandteile des zentralen Myelins (z. B. gegen basisches Myelinprotein (MBP) und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)) ist derzeit Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Nachdem zunächst in einer Studie ein hoher prädiktiver Wert dieser Antikörper für das Risiko eines frühen 2. Schubes nach primärer Symptomatik (Berger et al. 2003) und erhöhte IgG-Antikörper gegen MOG während MS-Schüben und bei der sekundär progredienten MS gefunden wurden (Gaertner et al. 2004), konnten diese spezifischen Befunde in einer anderen Population nicht bestätigt werden (Lampasona et al. 2004) (). Hier bleiben jetzt die Ergebnisse eines geplanten Ringversuchs abzuwarten.

Untersuchungen bei Verdacht auf Multiple Sklerose

Bei MS-verdächtigen Symptomen sollte immer auch nach eventuell zurückliegenden neurologischen Ausfällen gefragt werden, die Hinweise für einen früheren Erkrankungsbeginn liefern könnten. Ebenso ist nach anderen Autoimmunerkrankungen beim Patienten selber oder aber bei Familienmitgliedern zu fragen (Annunziata et al. 2003, Broadley et al. 2000). Beschwerden und Symptome im Bereich der Blasen-, Mastdarm- und Sexualfunktionen sollten erfragt werden. Ebenso ist eine gezielte Exploration sog. „versteckter“ Symptome, wie verstärkte Ermüdbarkeit (Fatigue), Konzentrationsstörungen und depressive Verstimmung vorzunehmen, da diese wesentlich zur Beeinträchtigung der Lebensqualität beim Patienten führen (Janardhan u. Bakshi 2002, Benito-Leon et al. 2003, Lobentanz et al. 2004) (B) und vielfach symptomatisch gut behandelbar sind (Bagert et al. 2002, Schwid et al. 2002a, Krupp u. Rizvi 2002).

Es folgt die detaillierte klinisch-neurologische Untersuchung unter Einschluss einer differenzierten Visusprüfung und Quantifizierung der Befunde, vorzugsweise anhand der etablierten expanded disability status scale (EDSS; Kurtzke 1983). Wichtig ist ebenso die frühzeitige Erhebung und Dokumentation des neuropsychologischen Befundes. Hierfür stehen verschiedene Testbatterien zur Verfügung (Rao 1995). Ziel der klinischen Untersuchung ist es, die Symptomatik des Patienten so gut wie möglich zu quantifizieren und ggf. Hinweise für weitere Auffälligkeiten in anderen Funktionssystemen zu erhalten. Bei Patienten mit Einschränkung der Gehfähigkeit (< 1 km ohne Pause) ist initial und im Verlauf mindestens 1 x jährlich die maximale Gehstrecke ohne Pause mit Zeitmessung und Angabe der verwendeten Hilfsmittel zu bestimmen (Albrecht et al. 2001).

Zur Quantifizierung weiterer Funktionsbereiche hat sich in den letzten Jahren die multiple-sclerosis-functional-composite-Skala etabliert (Cutter et al. 1999, Cohen et al. 2000, Schwid et al. 2002b). Hierfür wird eine kurze Gehstrecke (7,6 m) nach Zeit, ein Steckbrett-Test nach Zeit zur Quantifizierung der Armfunktion und ein Aufmerksamkeits-/Konzentrationstest, der sog. paced-auditory-serial-addition-Test (PASAT) durchgeführt. Die Berechnung erfolgt als z-Score und erlaubt einen inter- und intraindividuellen Vergleich (Cohen et al. 2000, Schwid et al. 2002b). Auch dieser Score sollte bei Diagnosestellung und dann mindestens im jährlichen Abstand wiederholt werden (B) (MSTKG 2002).

Bei der Angabe von Blasenfunktionsstörungen müssen vor Therapieeinleitung vom Patienten ein Miktionsprotokoll geführt und Restharnbestimmungen sowie ein Urinstatus in der Praxis durchgeführt werden (Kragt et al. 2004, Blumhardt et al. 2000) (A).

Die Darstellung einer subklinischen Krankheitsdissemination erfolgt durch die Aufzeichnung evozierter Potenziale (VEP, SSEP, MEP und AEP) und die kranielle MRT. Hierbei ist darauf zu achten, dass eine Vergleichbarkeit der Verlaufsuntersuchungen gegeben ist und Mindestanforderungen, wie standardisiertes Protokoll mit exakter Positionierung, transversale PD-T2-Gewichtung, transversale T1-gewichtete Aufnahmen +/- Kontrastmittelgabe (Gadolinium) erfüllt sind. Weiterhin wünschenswert sind transversale und sagittale FLAIR-Aufnahmen (Fazekas 1999, Gass et al. 1999) (B). Da die MRT einen wesentlichen Kostenfaktor in der optimierten Versorgung von MS-Patienten darstellt, müssen Verlaufsuntersuchungen miteinander vergleichbar sein!

Evozierte Potenziale und die MRT sollten bei der Initialsymptomatik und bei relevanten Änderungen der Krankheitsdynamik, die eine Therapieumstellung nach sich ziehen könnten, durchgeführt werden (MSTKG 2002). Eine MRT des Rückenmarks ist indiziert bei Verdacht auf spinale Beteiligung (Fazekas et al. 1999) oder zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber einer Neuromyelitis optica (Devic-Syndrom; Poser u. Brinar 2004).

Die Liquoruntersuchung spielt in der Diagnostik der MS weiterhin eine zentrale Rolle. Zum einen dient sie zur Abgrenzung gegenüber erregerbedingten Erkrankungen (z. B. Borreliose; Bourahoui et al. 2004), zum anderen ist der Nachweis einer intrathekalen IgG- und IgM-Synthese unter prognostischen Gesichtspunkten relevant (Tintore et al. 2003, Tumani et al. 1998) (A). Die Lumbalpunktion sollte zur Reduktion postpunktioneller Beschwerden immer mit einer atraumatischen Nadel durchgeführt werden (Cooper 2002) (A). Die Liquordiagnostik umfasst Zytologie, Albumin- und IgG-, IgA-, IgM-Bestimmungen nach dem Quotienten-Schema (Reiber-Felgenhauer-Diagramm), Nachweis oligoklonaler IgG-Banden im Liquor und ggf. Antikörper-Synthese-Indizes (ASI) für neurotrope Viren Masern, Röteln, Zoster (sog. MRZ-Reaktion). Bei entsprechendem klinischen Verdacht sollte auch eine Bestimmung des ASI für Borrelien durchgeführt werden.

Differenzialdiagnostisch müssen chronisch-infektiöse Erkrankungen (Neuro-Lues, Borreliose, HIV-Infektion), Kollagenosen, Vaskulitiden und Leukodystrophien sowie Sonderformen entzündlich-demyelinisierender Erkrankungen (z. B. Devic-Syndrom oder ADEM) ausgeschlossen werden.

Obligate Laboruntersuchungen in der diagnostischen Phase umfassen CRP, großes Blutbild, Serumchemie, Blutzucker, Vitamin-B12, Rheumafaktor, ANA, Anti-Phospholipid-Antikörper, Lupus-Antikoagulans, ACE, Borrelienserologie, Urinstatus.

Fakultativ werden bei klinisch möglicher Differenzialdiagnose durchgeführt: ANCA, ENA, HIV-Serologie, HTLV-1-Serologie, TPHA, langkettige Fettsäuren, Mykoplasmen-Serologie.

Klinisch-neurologisches Syndrom, Anamnese, Bildgebung, Liquorbefunde, Ergebnisse der evozierten Potenziale und hinsichtlich der Differenzialdiagnosen unauffällige Laboruntersuchungen sichern die Diagnose.

Epidemiologie

Weltweit sind ca. 1 Mio. Menschen betroffen, in Deutschland wird die Zahl der Erkrankten auf 100000–120000 geschätzt (Hein u. Hopfenmüller 2000). Die jährliche Inzidenz liegt bei ca. 3,5–5 pro 100000 Einwohnern (Flachenecker et al. 2005). Frauen sind bei der schubförmig verlaufenden MS 2–3 x häufiger betroffen als Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr, wobei die MS immer häufiger auch bereits bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert wird (Ruggieri et al. 1999). Noch immer beträgt die durchschnittliche Zeit vom Erstsymptom bis zur Diagnosestellung 3,4 Jahre (Flachenecker et al. 2005). Die MS tritt vorwiegend in den gemäßigten Breiten nördlich und südlich des Äquators auf, und dort finden sich die höchsten Prävalenzzahlen bei der Bevölkerung kaukasischen Ursprungs (Ebers u. Sadovnick 1994). Strategien zur Primärprävention sind nicht bekannt.

Ziele und Anwendungsbereich

Definition der Ziele der Leitlinie

Ziel dieser Leitlinie ist eine Optimierung der Behandlung von Schüben und Symptomen der MS sowie der verlaufsmodifizierenden Sekundärprophylaxe. Die Leitlinie ist evidenzbasiert und eine Fortentwicklung der folgenden Leitlinien und Empfehlungen:

Definition des Anwendungsbereichs (Zielgruppe)

Diese Leitlinie wendet sich überwiegend an Neurologen und Nervenärzte, die im ambulanten Sektor, Klinikbereich oder in Rehabilitationseinrichtungen Patienten mit MS betreuen oder deren Behandlung kritisch beurteilen (Medizinischer Dienst der Krankenkassen).

Therapie

In Ermangelung einer heilenden Therapie sind die gegenwärtigen Hauptziele der Behandlung

	die möglichst vollständige Rückbildung schubassoziierter Symptome,
	die Vorbeugung weiterer Krankheitsschübe,
	die Unterbindung der Entwicklung eines permanenten Defizits und
	bei eingetretenen dauerhaften Ausfällen eine Stabilisierung der funktionellen Einschränkung auf möglichst niedriger Beeinträchtigungsstufe.

Daher zielen sämtliche gegenwärtig eingesetzten Therapien in erster Linie auf eine Reduktion entzündlicher Krankheitsaktivität ab. Darüber hinaus spielt eine stadiengerechte optimale Behandlung von krankheitsassoziierten Symptomen (inklusive Rehabilitation und Hilfsmittelversorgung) eine sehr wichtige Rolle. Im Einzelnen sollen daher die Schubtherapie, die verlaufsmodifizierende Therapie und die symptomatische Behandlung dargelegt werden.

Schubtherapie

Als Standardtherapie des akuten MS-Schubes gilt die intravenöse Applikation von hoch dosiertem Methylprednisolon (Beck et al. 1992, Goodin et al. 2002, Grauer et al. 2001, Kaufman et al. 2000; Oliveri et al. 1998) (A). Vorzugsweise sollte je 1 g an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden. Zum oralen Ausschleichen (maximal über 14 Tage) liegen keine evidenzbasierten Daten vor (), so dass hier individuell nach Verträglichkeit und Effektivität der intravenösen Therapie entschieden werden sollte (C). Ähnlich wirksam scheint nach kleineren Studien auch die hoch dosierte orale Therapie mit 500 mg Methylprednisolon zu sein (Alam et al. 1993, Sellebjerg et al. 1999;  ). Ziel jeder medikamentösen Schubbehandlung ist eine schnellere Rückbildung der beeinträchtigenden Symptome. Ob hierdurch auch eine Verzögerung weiterer Schübe oder eine Reduktion der Schubrate insgesamt erzielt wird, kann anhand der vorliegenden Studien nicht beurteilt werden (). Für eine Kombinationstherapie mit intravenösen Immunglobulinen konnte gegenüber der Monotherapie keine Überlegenheit in der Schubbehandlung nachgewiesen werden (Visser et al. 2004) (ß). Eine begleitende multidisziplinäre, symptomangepasste Rehabilitation erbrachte ein besseres funktionelles Outcome nach drei Monaten als die alleinige Kortikosteroidpulstherapie (Craig et al. 2003) ( ). Daher sollten neben der rein pharmakologischen Therapie des Schubes nicht primär körperliche Schonung empfohlen, sondern je nach Schubsymptomatik begleitend Physio-, Ergotherapie oder Logopädie eingesetzt werden (B).

Die Blockade des Adhäsionsmoleküls VLA-4 durch einmalige Applikation des humanisierten Antikörpers Natalizumab (Tysabri) als Schubtherapie erbrachte keine schnellere Reduktion der Schubsymptome im Vergleich zu Placebo, obwohl sich eine signifikante Reduktion gadoliniumanreichernder Läsionen fand (O’Connor et al. 2004) (ß).

Bei einem klinisch schweren Schub, der nicht ausreichend auf Kortikosteroid-Pulstherapien anspricht, kann eine zusätzliche Behandlung mit Plasmapherese in Erwägung gezogen werden (Abbildung 1; Ruprecht et al. 2004, Weinshenker et al. 1999, Keegan et al. 2002) ( ). Eine entsprechende Studie mit IVIG liegt bisher nicht vor. Es wird derzeit folgendes Vorgehen zur Schubbehandlung bei funktionell beeinträchtigenden Schüben (motorische, zerebelläre oder Hirnstammsymptomatik sowie schwere Optikusneuritis) vorgeschlagen:

	Nach standardisierter, quantitativer neurologischer Untersuchung (EDSS und MSFC), Ausschluss eines akuten Infekts und Beachtung der Kontraindikationen für eine Kortikosteroidtherapie wird die intravenöse Methylprednisolon-Hochdosistherapie möglichst innerhalb 3–5 Tagen nach Beginn der klinischen Symptomatik mit einer Dosierung von 1 g an 3–5 (max.) aufeinander folgenden Tagen unter Magenschutz und Thromboseprophylaxe begonnen (A). Während der Therapie sind Blutdruck und Blutzucker sowie Elektrolyte engmaschig zu kontrollieren.
	Erneute quantitative neurologische Untersuchung zwei Wochen nach Beendigung der Kortikosteroidtherapie. Bei ungenügender Besserung erfolgt eine erneute intravenöse Pulstherapie, ggf. auch mit erhöhter Dosis von bis zu 5 x 2 g Methylprednisolon (Durchführung wie unter 1.) (C).
	Erneute quantitative neurologische Untersuchung nach Beendigung der 2. Kortikosteroid-Pulstherapie. Falls auch hierunter keine Rückbildung der Schubsymptomatik eingetreten ist, sollte die Option einer Plasmapherese in einem MS-Zentrum in Betracht gezogen werden. Bei kontinuierlicher Verschlechterung der Symptomatik während einer 5-tägigen Kortikosteroid-Stoßtherapie kann eine Plasmapheresebehandlung auch an Stelle einer Wiederholung der Pulstherapie (wie in 2.) in Erwägung gezogen werden (B).
	Bei schweren, protrahiert verlaufenden Schüben und anhaltender subklinischer Krankheitsaktivität kann von der o.g. Sequenz der einzelnen Therapieschritte abgewichen und ggf. schon frühzeitig mit einer immunsuppressiven Behandlung mit Mitoxantron (s. u.) begonnen werden (Edan et al. 1997, Scott u. Figgitt 2004) (B). In jedem Fall sollte bei kompliziert verlaufenden Schüben das Behandlungsprocedere mit einem MS-Zentrum abgesprochen werden.

Verlaufsmodifizierende Therapie der schubförmigen MS

Für die verlaufsmodifizierende Therapie der MS beim schubförmigen Verlauf sind in Deutschland aufgrund einer oder mehrerer erfolgreich verlaufenden Klasse-I-Evidenz-Studien die in Tabelle 4 aufgeführten Präparate zugelassen und können zur Reduktion der Schubfrequenz und -schwere eingesetzt werden (A).

Rekombinante Interferon-beta-Präparate

Interferone gehören zur Familie der Zytokine. Sie wirken über verschiedene Mechanismen modulierend auf die bei der MS relevanten Immunreaktionen (Gold u. Rieckmann 2004). Alle drei zugelassenen Präparate reduzieren signifikant die Schubfrequenz, die Schwere der Schübe und die kernspintomographisch nachweisbare Krankheitsaktivität (Goodin et al. 2002) (  ). Für Avonex und Rebif konnte in den Zulassungsstudien beim schubförmigen Verlauf auch eine verminderte Krankheitsprogression unter der Behandlung gezeigt werden (Jacobs et al. 1996, PRISMS 2001) ( ). Bei Betaferon und Rebif fanden sich anhaltende dosisabhängige Wirkungen in den Zulassungsstudien (The IFNB MS Study Group 1995, PRISMS Study Group 1998), während dies in einer Folgestudie für Avonex nicht gezeigt werden konnte (Clanet et al. 2001). In zwei prospektiven, randomisierten, offenen, direkten Vergleichsstudien von Rebif vs. Avonex (EVIDENCE) und Betaferon vs. Avonex (INCOMIN) fand sich jeweils in der Gruppe mit höher frequentem IFN-b ein größerer Effekt auf Schubparameter und Zunahme der Läsionslast (Durelli et al. 2002, Panitch et al. 2002). Einschränkend muss festgehalten werden, dass in der INCOMIN-Studie eine Blindung bezüglich der verabreichten Medikation nur für die Auswertung der kernspintomographischen Ergebnisse bestand ( ).

Für Avonex und Rebif (Dosierung 1 x 22 µg s.c. pro Woche) konnte gezeigt werden, dass bei Einsatz bereits nach dem ersten auf MS verdächtigen Ereignis – unabhängig vom Ort der Läsion – die Zeit bis zum Auftreten weiterer Schübe und auch die Krankheitsprogression im MRT signifikant verzögert werden können (Jacobs et al. 2000, Comi et al. 2001a) (  ). Die Wirksamkeit der Präparate war besonders deutlich bei Patienten mit initial hoher Läsionslast im MRT (O’Connor 2003, Barkhof et al. 2003, Filippi et al. 2004) ( ). Eine Studie zum Einsatz von Betaferon beim ersten klinischen Syndrom steht unmittelbar vor dem Abschluss. Für Avonex besteht eine Zulassung für den Einsatz nach dem ersten Schub, wenn „ein hohes Risiko für die Entwicklung einer klinisch manifesten MS besteht“.

Für alle Interferonpräparate gilt, dass zu Beginn der Therapie häufig grippeähnliche Nebenwirkungen mit Fieber, Schüttelfrost oder Myalgien auftreten, die einen wesentlichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten haben und deren Compliance beeinflussen können ( ). Die Beschwerden lassen sich meist durch abendliche Injektionen des Interferonpräparats und die prophylaktische Gabe von 0,5–1 g Acetaminophen/Paracetamol oder 400–800 mg Ibuprofen 30 Minuten vor der Injektion kupieren (Bayas u. Rieckmann 2000). Im Vergleich zu Acetaminophen (500 mg) und Prednison (60 mg) zeigten 400 mg Ibuprofen eine leichte Überlegenheit in der Kontrolle grippeähnlicher Nebenwirkungen (Rio et al. 2004) ( ).

Bei den subkutan applizierten Präparaten können Reizungen wie Schmerzen, Rötungen oder Verhärtungen an der Einstichstelle auftreten. Selten wurden auch Hautnekrosen an der Einstichstelle berichtet. Während der Therapie sollte auf das Auftreten depressiver Symptome geachtet werden, da zumindest in einer Studie diese Nebenwirkung häufiger als in der Placebogruppe auftrat (The IFNB MS Study Group 1995). Wegen einer gelegentlichen leichten Leukopenie oder eines Transaminasenanstiegs sollten im ersten Jahr der Therapie einmal monatlich die Laborwerte kontrolliert werden (Rieckmann et al. 2004). Unter der Therapie muss ein sicherer Konzeptionsschutz erfolgen.

Da es sich bei den rekombinanten Interferonen um potenziell immunogene Substanzen handelt, besteht ein Interesse, das Auftreten und die Auswirkungen neutralisierender Antikörper (NAB) unter der Therapie zu bestimmen. NAB finden sich in zunehmender Häufigkeit bei Avonex, Rebif und Betaferon (Ross et al. 2000, Phillips et al. 2004, Bertolotto 2004). Die Wirksamkeit der Präparate nimmt unabhängig vom Präparat bei anhaltend hochtitrigen NAB ab (Sorensen et al. 2003) ( ). Bisher ist aber noch kein allgemein anerkanntes Testsystem zum Nachweis von NAB für den Einsatz außerhalb von Studien erhältlich, so dass die individuelle Wirksamkeit anhand klinischer Verlaufsuntersuchungen festgelegt werden sollte (Durelli u. Ricci 2004). Der Therapieeffekt kann in Abhängigkeit der vorherigen Krankheitsaktivität erst nach einer Latenz von ca. 1/2 Jahr bestimmt werden. Neben dem klinischen Verlauf (Verträglichkeit, Schubzahl, Krankheitsprogression) kann die MRT ergänzende Informationen bei der Entscheidung über eine Fortsetzung einer Interferontherapie bzw. Therapieeskalation liefern (MSTKG 2002) (C).

Für eine orale Applikationsform von rekombinanten IFN-b ergab sich bisher keine Wirksamkeit (Polman et al. 2003) (ß).

Glatiramerazetat (Copaxone)

Glatiramerazetat (GLAT) ist ein synthetisch hergestelltes Oligopeptid aus den vier Aminosäuren L-Glutaminsäure, L-Lysin, L-Alanin und L-Tyrosin in zufälliger Mischungsreihenfolge und unterschiedlicher Größe. Die Wirkungsweise von GLAT beruht wahrscheinlich auf seiner Eigenschaft, Th2-Zytokine und die Produktion neurotropher Faktoren (z. B. BDNF) in T-Lymphozyten zu induzieren (Hohlfeld u. Wekerle 2004). Nachdem bereits vor 17 Jahren in einer kleinen Studie ein signifikanter Effekt auf die Reduktion der Schübe gezeigt werden konnte (Bornstein et al. 1987), fand sich diese Wirkung auch in einer späteren großen placebokontrollierten Zulassungsstudie (Johnson et al. 1995). In der Extensionsphase der dann offenen Beobachtung zeigte sich der frühere Therapiebeginn einer später einsetzenden Behandlung überlegen (Johnson et al. 2000). In einer weiteren Studie fand sich dann auch eine Reduktion entzündlicher Läsionen in der Kernspintomographie (Comi et al. 2001b). In einer kleineren, prospektiven, offenen Verlaufsbeobachtung war Copaxone ähnlich effektiv auf die Reduktion der Schubrate wie Betaferon (Khan et al. 2001). Anhand der vorliegenden Studien kann Copaxone daher ebenfalls als Basistherapie der ersten Wahl bei der schubförmigen MS angesehen werden (MSTKG 2002, Wolinsky 2004) (  ). Diese Einschätzung wird nicht geteilt durch eine kürzlich erschienene Metaanalyse, welche aber in ihre Auswertung heterogene Studien mit unterschiedlichen Zielparametern, Beobachtungsdauer, Applikationsformen und Verlaufsformen der Erkrankung einschloss (Munari et al. 2004) und somit nach unserer Ansicht deutlich die methodischen Grenzen einer solchen Metaanalyse aufzeigt.

Insgesamt ist GLAT bei täglicher Injektion gut verträglich. Grippale Symptome treten nur sehr selten auf. Lokale Reizungen an der Injektionsstelle und subkutane Indurationen werden aber beobachtet. Entsprechende Vorsichtsmaßnahmen wie saubere und sicher subkutane Injektionstechnik sowie Vermeidung von Gefäßverletzungen sollten beachtet werden. Selten tritt eine sog. „systemische Postinjektionsreaktion“ mit Luftnot und Herzrasen auf, die aber innerhalb von 30 sec-30 min spontan sistiert. Auch Lymphknotenschwellungen und Lipatrophien an den Injektionsstellen wurden beschrieben (Wolinsky 2004). Das Auftreten von Antikörpern gegen GLAT hat nach bisher vorliegenden Erkenntnissen keinen Einfluss auf die Wirksamkeit (Brenner et al. 2001). Anhand der bisherigen Studienlage ergeben sich keine Hinweise für eine Wirksamkeit von Copaxone beim progredienten Krankheitsverlauf oder bei oraler Applikation dieser Substanz (Wiendl u. Hohlfeld 2002) (ß).

Azathioprin (z. B. Imurek)

Diese früher häufiger in der MS-Behandlung eingesetzte Substanz wird heute aufgrund der unbefriedigenden Studiensituation mit kleinen, z.T. sehr heterogenen Kollektiven und differierenden Ergebnissen lediglich als Reservepräparat in der Basistherapie der schubförmigen MS angesehen (MSTKG 2002, Goodin et al. 2002). Sie findet vor allem noch Anwendung bei Koinzidenz mit anderen Autoimmunerkrankungen oder bei Unverträglichkeit von IFN bzw. Ablehnung von Injektionen. Die übliche Tagesdosis liegt bei 2–3 mg/kg KG. Bis zum gewünschten Wirkungseintritt können 3–6 Monate vergehen. Während der Therapie müssen regelmäßige Blutbildkontrollen in 2- bis 4-wöchentlichen Abständen durchgeführt werden. Die Lymphozytenzahl sollte unter der Behandlung mit Azathioprin auf Werte um 600–1000/µl absinken (C). Bei gastrointestinalen Nebenwirkungen oder stärkeren Blutbildveränderungen sollte eine entsprechende Dosisanpassung bis hin zur Therapiepause erfolgen (Gold u. Riekmann 2004).

Intravenöse Immunglobuline (IVIg)

IVIg können als Alternative in der Behandlung der schubförmigen MS bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für die o.g. zugelassenen Präparate eingesetzt werden. Es besteht aber bisher für keines der am Markt befindlichen IVIg-Präparate eine Zulassung für die MS. In mehreren kleinen Studien wurde ein signifikanter Effekt auf die Reduktion der jährlichen Schubrate und auf den Anteil schubfreier Patienten nachgewiesen (Sorensen et al. 2002) (  ). Allerdings waren in den Studien unterschiedliche Mengen und Präparate der IVIg verabreicht worden, so dass bisher die optimale Wirkdosis nicht bekannt ist. IVIg können auch in Schwangerschaft und Stillzeit zur Schubprophylaxe eingesetzt werden (B), wofür eine retrospektive Untersuchung (Achiron et al. 2004a) und prospektive Verlaufsbeobachtungen (Haas 2000) positive Argumente liefern ( ).

Eine kürzlich publizierte, randomisierte und doppelblinde Studie mit einjähriger Beobachtungszeit konnte zeigen, dass auch IVIg nach dem ersten Schub die Zeit bis zum Auftreten einer klinisch definitiven MS und die Zunahme von Läsionen in der MRT signifikant gegenüber Placebo verzögert (Achiron et al. 2004b) ( ).

Als wichtigste Nebenwirkungen der IVIg-Therapie bei der MS sind allergische Reaktionen, leichte Allgemeinreaktionen wie Fieber, Kopfschmerzen, Myalgien, Schwindel und Übelkeit zu erwähnen. Seltene schwerwiegende systemische Komplikationen sind ein akutes reversibles Nierenversagen und zerebrale Ischämien. Als Kontraindikation ist ein kongenitaler IgA-Mangel einmalig vor Therapiebeginn auszuschließen.

Mitoxantron

Mitoxantron ist ein Anthrazendionderivat, das ursprünglich zur Therapie von malignen Erkrankungen entwickelt wurde. Es interagiert mit proliferierenden Lymphozyten, insbesondere wird Apoptose in B-Zellen induziert (Neuhaus et al. 2004). Die Wirksamkeit von Mitoxantron bei rasch progredienter schubförmiger und sekundärchronisch-progredienter MS ist in mehreren Studien belegt, die eine signifikante Reduktion der Schubzahl und auch eine Verminderung der Krankheitsprogression und der MRT-Verlaufsparameter aufzeigten (Hartung et. al. 2002, Edan et al. 2004) (  ). Zugelassen ist Mitoxantron unter dem Namen Ralenova zur Behandlung der progressiv-schubförmigen oder sekundär-progredienten MS (EDSS 3–6) bei Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit Immunmodulatoren, obwohl die Substanz in der Eskalationstherapie bisher nicht in prospektiven Studien getestet wurde.

Vor der ersten Therapie muss eine ausführliche Aufklärung der Patienten über Risiken und Nebenwirkungen erfolgen. Häufiger kommt es zu einer meist passageren Amenorrhoe unter der Therapie. Männliche Patienten müssen vor Einleitung der Therapie über die Möglichkeit einer Samenspende aufgeklärt werden. Es muss eine sichere Kontrazeption gewährleistet sein. Vor Erstinfusion müssen ein aktuelles Blutbild, Leber- und Nierenwerte, ein normaler Urinstatus sowie ein unauffälliger Röntgen-Thorax und eine transthorakale Echokardiographie mit quantitativer Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, zusätzlich bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.

Die Erstinfusion sollte unter stationären Bedingungen erfolgen, um eine bessere Beurteilung der Verträglichkeit und Behandlung möglicher Nebenwirkungen, inklusive einer individuell abgestimmten antiemetischen Behandlung zu gewährleisten. Für den Fall einer ambulanten Weiterbehandlung sind die strengen gesetzlichen Auflagen bei Verwendung von Zytostatika in der Praxis seitens des Arztes und der Apotheke zu beachten inklusive eines effektiven Risikomanagements im Fall von Paravasaten. Da ein dosisabhängiges Risiko des Auftretens einer Kardiomyopathie besteht, sollte im ersten Jahr jährlich, im zweiten Jahr halbjährlich und ab einer Kumulativdosis von 100 mg/qm Körperoberfläche (KOF) vor jeder Infusion die transthorakale Echokardiographie mit Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion wiederholt werden. Bei Beachtung der kumulativen Grenzdosis von 140 mg/qm KOF liegt das Kardiomyopathierisiko unter 0,2% (Ghalie et al. 2002b). Da das Kardiotoxizitätsrisiko auch mit der Peak-Plasma-Konzentration korreliert, darf eine Mindestinfusionsdauer von 30 Minuten nicht unterschritten werden (Pai u. Nahata 2000).

Die Therapie erfolgt nach Infektausschluss durch Infusionen von zunächst 12 mg Mitoxantron pro qm KOF in dreimonatigen Abständen unter begleitender antiemetischer Medikation. Der Leukozytennadir (ca. 7–14 Tage nach Infusion) ist in einem Chemotherapiepass zu dokumentieren. Eine Induktionstherapie mit monatlichen Infusionen in Kombination mit 1 g Methylprednisolon kann bei besonders schweren Verläufen sinnvoll sein ( ) (Edan et al. 1997).

Die Mitoxantrontherapie wird in der Regel zunächst für ein Jahr durchgeführt. Bei Krankheitsstabilisierung (kein neuer Schub, EDSS stabil) über ein Jahr kann eine Reduktion der Mitoxantrondosis auf 5 mg/m2 KOF erfolgen (C). So kann die Therapie für einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden, bis die kumulative Gesamtdosis von 140 mg/qm (KOF) erreicht ist. Eine Dosisanpassung sollte entsprechend des dokumentierten Leukozytennadirs erfolgen.

Akute Nebenwirkungen umfassen Übelkeit und Erbrechen, eine kurzzeitige Diarrhö, eine meist vorübergehende sekundäre Amenorrhoe und eine anhaltende Knochenmarksuppression. Als potenzielle Langzeitfolge wurden einzelne Fälle von akuten Leukämien beschrieben (Ghalie et al. 2002a).

Obwohl es bisher keine Studien zur Deeskalation der Immuntherapie bei der MS gibt, kann die Mitoxantrontherapie nach mindestens einjähriger Krankheitsstabilität (keine neuen Schübe, keine Krankheitsprogression und stabile MRT-Befunde) auf eine Basistherapie zurückgeführt werden (C).

Auch wenn die Zulassung von Mitoxantron bei MS bis auf einen EDSS von 6 begrenzt wurde, spricht aus rationalen Erwägungen und medizinischer Sicht bei rasch progredienter Krankheitsaktivität unter Beachtung der Kontraindikationen nichts gegen den Einsatz von Mitoxantron auch bei einem EDSS jenseits von 6 (C).

Empfehlungen zum Einsatz der immunmodulatorischen Therapie bei schubförmiger MS

Gemäß der vorliegenden Studienevidenz wird der Einsatz dieser Präparate in der Basistherapie der MS wie folgt beurteilt (MSTKG 2002; Abbildung 1):

	Beginn einer immunmodulatorischen Therapie mit einem rekombinanten Interferon-beta-Präparat oder Copaxone, möglichst frühzeitig nach Diagnosestellung einer schubförmigen MS (McDonald-Kriterien) bei aktivem Verlauf (A).
	In Abhängigkeit von der individuellen Situation des Patienten (z. B. begleitende Autoimmunerkrankungen, Kontraindikationen oder ablehnende Haltung gegenüber regelmäßigen i.m./s.c. Injektionen) kommen weitere Substanzen, wie IVIg oder Azathioprin, für die Basistherapie infrage (B).
	Bei nicht tolerablen, lokalen Nebenwirkungen an der Haut bei s.c. applizierten Präparaten Umstellung auf die zugelassene i.m. Applikationsform oder eines der unter Punkt zwei genannten Präparate (C).
	Bei anhaltender oder zunehmender Krankheitsaktivität unter der begonnenen Basistherapie Umstellung auf ein anderes Betainterferonpräparat mit höherer Applikationsfrequenz bzw. höherer Dosierung. Neben dieser Option kommt die Umstellung auf eine andere verlaufsmodifizierende Maßnahme in Betracht (siehe Abbildung 1) (B).
	Die Entscheidung zur Eskalation der Therapie durch Umstellung auf Mitoxantron (Ralenova) sollte immer in Rücksprache mit einem MS-Zentrum durchgeführt werden (C).

Erneut in das Zentrum des Interesses gerückt ist der potenzielle Nutzen regelmäßiger Kortikosteroid-Pulstherapien nach festgelegtem Schema, wie er in einer kürzlich publizierten prospektiven, randomisierten, einfach geblindeten Studie untersucht wurde. Diese Phase-II-Studie zum prophylaktischen Wert regelmäßiger Kortikosteroid-Pulstherapien erbrachte eine geringere Zunahme anhaltend hypointenser T1-Läsionen als Hinweis für strukturelle Schädigungen sowie eine signifikante Reduktion der Progressionswahrscheinlichkeit über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren (Zivadinov et al. 2002) ( ). Eine signifikante Reduktion der Schubrate oder Unterschiede bezüglich der T2-Läsionen traten nicht auf. Aufgrund der fehlenden Blindung der klinischen Untersucher müssen die Befunde zur Krankheitsprogression mit Vorsicht betrachtet werden. Die Bedeutung dieser alternativen, prophylaktischen Maßnahme wird erst im Rahmen einer prospektiven, geblindeten Phase-III-Untersuchung festgelegt werden können. Zum jetzigen Zeitpunkt können intermittierende Kortikosteroid-Pulstherapien lediglich als additive Maßnahme bei unzureichender Wirksamkeit der Monotherapie mit den o.g. Substanzen angesehen werden (C).

Beginn und Dauer der immunmodulatorischen Therapie

Schubförmiger Verlauf: Mindestens zwei funktionell relevante Schübe in den letzten beiden Jahren oder Auftreten eines schweren Krankheitsschubes mit schlechter Remissionstendenz (B).

Beginn der Therapie bereits nach dem ersten Schub (MSTKG 2002), wenn bei Nachweis intrathekaler IgG-Synthese und subklinischer Dissemination in der MRT nach Ausschluss anderer Ursachen

	sich eine funktionell deutlich beeinträchtigende Schubsymptomatik unter Kortison-Hochdosistherapie innerhalb von 2 Monaten nicht ausreichend zurückbildet oder
	eine hohe Läsionslast (· 6 Herde) in der kraniellen MRT vorhanden ist oder
	aktive Entzündungsherde (Gadoliniumaufnahme oder eindeutige Zunahme der T2-Läsionen in der kraniellen MRT) in einer Folgeuntersuchung innerhalb von 6 Monaten nachweisbar sind (B).

Vor Beginn einer immunmodulatorischen Therapie muss der Patient verständlich über die theoretischen Wirkansätze und möglichen Nebenwirkungen der Behandlung sowie realistische Therapieziele gemäß der aktuellen Produktinformation aufgeklärt und der Verlauf unter der Therapie standardisiert dokumentiert werden (Abbildung 2).

Bei einer sekundär-progredienten MS (SPUS) ist der Behandlungserfolg mit einem IFN-b-Präparat wahrscheinlicher, wenn noch deutliche klinisch oder kernspintomographisch fassbare Hinweise für entzündliche Krankheitsaktivität (überdurchschnittlich rasche Behinderungsprogression, überlagerte Schübe oder gadoliniumanreichernde Herde) vorhanden sind (Kappos et al. 2004, Hughes 2003) (  ). Bei Patienten mit gesicherter SPMS und nur geringer Behinderungszunahme in den letzten zwei Jahren oder fehlenden Schüben bzw. fehlender subklinischer Krankheitsaktivität in der MRT (neue T2-Läsionen oder gadoliniumaufnehmende Herde) erscheint eine Behandlung mit Interferon-beta wenig sinnvoll. Bei rascher Progredienz sollte nach Rücksprache mit einem MS-Zentrum die Therapie mit Mitoxantron erwogen werden. Aufgrund einer negativ verlaufenen Studie von intravenösen Immunglobulinen bei SPMS (Hommes et al.2004) kann diese Therapieoption für diese Verlaufsform der MS nicht empfohlen werden ().

Bei der primär-progredienten Verlaufsform ist bisher keine gesicherte immunmodulatorische Therapie bekannt (). Studien an kleinen Patientenzahlen haben keine signifikante Reduktion der Progression durch die Behandlung mit IFN-b gezeigt. In einer Studie ließ sich ein signifikanter Effekt auf die MRT als Verlaufsparameter nachweisen. Eine große Multicenter-Studie mit GLAT hat ebenfalls keinen signifikanten Effekt auf die Krankheitsprogression erbracht. Somit sind derzeit beide Substanzen nicht für die Therapie der PPMS zu empfehlen (). Bei rascher Progredienz können ebenso wie beim sekundär-progredienten Verlauf repetitive Glukokortikoid-Pulstherapien in dreimonatigem Abstand, selten auch eine Therapie mit Mitoxantron in Erwägung gezogen werden (C).

Obwohl es bisher keine kontrollierten Studien zur optimalen Dauer der Immuntherapie gibt und eine hierzu veröffentlichte Metaanalyse (Filippini et al. 2003) aufgrund methodischer Schwächen nicht allgemein anerkannt wurde, ist die Fortführung der Therapie unter regelmäßiger neurologischer Kontrolle gerechtfertigt, wenn

	im Verlauf weiterhin ein Therapieeffekt nachweisbar ist (z. B. reduzierte Schubzahl und -schwere im Vergleich zur prätherapeutischen Phase, verminderte Krankheitsprogression) und
	keine schwerwiegenden Nebenwirkungen die Lebensqualität des Patienten einschränken (B).

In Abwesenheit klarer Studiendaten zur Beendigung einer Interferontherapie bei Krankheitsstabilität erscheint als pragmatisches Vorgehen bei guter Compliance nach mindestens zweijähriger Krankheitsstabilität (keine Schübe, keine klinische Krankheitsprogression, stabile MRT) eine Unterbrechung der Therapie bei ausdrücklichem Patientenwunsch und nach eingehender Aufklärung vertretbar. Allerdings sollte dies nur unter Fortführung engmaschiger neurologischer Kontrolluntersuchungen erfolgen (C).

Kombinationstherapien

Bisher gibt es keine ausreichende Studienevidenz für die Effektivität von Kombinationstherapien zur Modifikation des Krankheitsverlaufs. Verträglichkeitsuntersuchungen konnten zeigen, dass eine Kombination von Azathioprin mit einem rekombinanten IFN-b-Präparat in zugelassener Dosierung über einen Zeitraum von · 12 Monaten gut verträglich ist (Wiendl u. Hohlfeld 2002). Erste Ergebnisse einer kürzlich abgeschlossenen Studie konnten zeigen, dass bei nicht ausreichender Aktivität der Monotherapie mit Avonex die zusätzliche Gabe eines humanisierten Antikörpers gegen das Adhäsionsmolekül VLA-4 (Natalizumab) die Schubrate und MR-tomographisch gemessene Krankheitsaktivität gegenüber Avonex + Placebo signifikant senken konnte ( ) (Food and Drug Administration 2004). Nach dem Auftreten von zwei Erkrankungsfällen mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) unter der kombinierten Behandlung mit Natalizumab + Avonex wurde die Vermarktung dieses Antikörpers in den USA und dessen Einsatz in klinischen Studien weltweit zunächst ausgesetzt. Für die Optimierung der MS-Therapie werden kontrollierte Studien bei Patienten nötig sein, die entweder auf die zugelassene Basistherapie nicht ansprechen oder bei erfolgreicher Therapie mit Mitoxantron nach Erreichen der kumulativen Höchstdosis (140 mg/qm KOF) nicht allein durch eine Monotherapie mit den Basistherapeutika eingestellt werden können.

Symptomatische Therapien

Neben der Immunmodulation spielt die symptomatische Therapie eine wichtige Rolle im multimodalen Therapiekonzept der MS. Wesentliche Ziele sind die Beseitigung oder Reduktion von Krankheitssymptomen, die funktionelle Fähigkeiten der Betroffenen und ihre Lebensqualität beeinträchtigen. Häufige Symptome wie Spastik, Ataxie, Blasenstörung oder Schmerzen/Dysästhesien können eine stationäre medikamentöse und/oder physiotherapeutische Behandlung nötig machen. Zur Vermeidung von Sekundärfolgen und zur Verbesserung funktioneller Einschränkungen gehört die Krankengymnastik auf neurophysiologischer Grundlage zur Basisversorgung von MS-Patienten mit Gehbehinderung oder Koordinationsstörungen (B). In den letzten Jahren konnte in mehreren Studien ein positiver Effekt multidisziplinärer Rehabilitationsverfahren auf eine Verbesserung der Mobilität und Verminderung der Behinderung gezeigt werden ( ). Für den Langzeiteffekt ist vermutlich weniger die Restitution der Funktion entscheidend als vielmehr die verbesserte Kompensation, Rekonditionierung und Adaptation mit konsekutiver Verbesserung der Lebensqualität.

Indikationen für eine stationäre Rehabilitationsmaßnahme umfassen:

	Patienten mit ungenügender Erholung von einem akuten MS-Schub trotz hoch dosierter Steroidtherapie mit persistierender und funktionell bedeutsamer Beeinträchtigung und Handicap,
	den drohenden Verlust wichtiger Funktionen und/oder von Selbstständigkeit und/oder eine erhebliche Zunahme körperlicher Funktionsstörungen oder psychische bzw. psychosomatische Belastung trotz ambulanter Therapien,
	Patienten mit gleichzeitig mehreren funktionellen Defiziten und Bedarf eines intensiven multimodalen Therapieprogramms, außerdem
	schwerstbehinderte Patienten mit klar definierten Therapiezielen und Symptomen bzw. Komplikationen, die ein interdisziplinäres Vorgehen voraussetzen (A).

Besonders wichtig ist es, nach „versteckten“ Symptomen, wie Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen, Fatigue, Depression, erektiler Dysfunktion oder hartnäckiger Obstipation zu fragen, da diese eine wesentliche Beeinträchtigung der Lebensqualität darstellen können (Krupp u. Rizvi 2002). Auf der anderen Seite kann es z. B. im Rahmen einer Bakteriurie zur Verstärkung von Spastik oder Dysästhesien kommen. Daher ist eine eingehende Symptomanamnese bei jeder Konsultation unerlässlich (C).

Seit kurzem liegt eine evidenzbasierte Empfehlung der internationalen Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG) zur Behandlung wichtiger und häufiger Symptome vor, die eine Orientierung in der Vielzahl der publizierten Untersuchungen zur symptomatischen Therapie geben soll (Henze et al. 2004). Die wichtigsten Empfehlungen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Eine Behandlung der Spastik mit oralen Cannabinoiden, wie sie von Patienten oft angesprochen wird, kann derzeit nicht empfohlen werden, da anhand der vorliegenden Studien keine eindeutige Wirkung belegt werden konnte (Killestein et al. 2004, Zajicek et al. 2003). Die Behandlung von Okulomotorikstörungen, Dysphagie und epileptischen Anfällen wird entsprechend den allgemeinen Leitlinien zur Therapie dieser Symptome durchgeführt. Auch zu diesen Symptomen sowie zur Therapie „Dysarthrie“ finden sich in den Leitlinien zur symptomatischen Therapie der MS entsprechende Angaben und Empfehlungen (Henze et al. 2004).

Trotz effektiver immunmodulatorischer und symptomatischer Behandlungsverfahren sind immer noch ca. 10% der MS-Patienten schwerstbetroffen und pflegebedürftig. In dieser Phase der Erkrankung steht neben einer ausreichenden symptomatisch-medikamentösen Maßnahme die multidisziplinäre Betreuung bis hin zur palliativ-medizinischen Intervention unter Berücksichtigung der tatsächlichen Bedürfnisse des Patienten ganz im Vordergrund. Bei sich abzeichnenden kognitiven Defiziten muss rechtzeitig die Möglichkeit von Willensbekundungen in Form von Patientenverfügungen und Vorsorgevollmachten in Betracht gezogen werden (C).

Versorgungsstrukturen in der Betreuung von MS-Patienten

Für Patienten mit MS besteht im Verlauf der Erkrankung ein erhöhter, sektorübergreifender Betreuungsaufwand, besonders in den Phasen der Diagnosestellung, Krankheitsverarbeitung, bei akuten Schüben, Einleitung immunmodulatorischer Therapiemaßnahmen, bei funktionell beeinträchtigenden Symptomen oder zunehmender Behinderung. Hierbei sind oft mehrere Fachdisziplinen (Neurologe, Nervenarzt, Hausarzt, Urologe, Augenarzt), aber auch Krankengymnasten, Ergotherapeuten, Logopäden, Psychologen, Neuropsychologen, Sozialarbeiter und Pflegekräfte involviert. Der zeit- und situationsgerechte Einsatz individuell abgestimmter Maßnahmen des multimodalen Betreuungsansatzes ist hierbei entscheidend sowohl für die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten, die Optimierung der Compliance als auch einen kostensensitiven Ressourceneinsatz. In der jetzigen Situation mit zahlreichen interdisziplinären Schnittstellen, in vielen Bereichen noch nicht einheitlicher Dokumentation und häufig suboptimalen Kommunikationswegen liegt noch erhebliches Verbesserungspotenzial. Gerade die sich rasch entwickelnden neuen Therapiekonzepte der kostenintensiven immunmodulatorischen und symptomatischen Behandlung erfordern eine zeitnahe standardisierte Erfassung des individuellen Krankheitsverlaufs unter den Bedingungen des klinischen Alltags, um so unabhängige und vergleichbare Daten für relevante Fragestellungen zu erhalten. Um hier Abhilfe zu schaffen, sollten Patienten bereits frühzeitig nach ersten MS-verdächtigen Symptomen und bei diagnostischen Unklarheiten sowie anstehenden Therapieentscheidungen, aber mindestens 1 x pro Jahr in einem regionalen MS-Kompetenzzentrum (möglichst mit Beteiligung am Registerprojekt der Deutschen Multiple-Sklerose-Gesellschaft, www.dmsg.de) vorgestellt werden.

In einem MS-Kompetenzzentrum sollten nach Empfehlung der MSTKG folgende strukturelle Voraussetzungen gegeben sein (B):

	langjährige Erfahrung in der Betreuung MS-kranker Patienten,
	mindestens 100–150 MS-Patienten pro Quartal,
	bei Initialkontakt mindestens einstündige Konsultation,
	medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung im Bereich MS („MS-Nurse“),
	kontinuierliche Betreuung durch einen Facharzt für Neurologie,
	Durchführung standardisierter Verlaufsskalen (z. B. EDSS, MSFC),
	standardisierte Ableitung und Dokumentation (nach den Kriterien der DGKN) evozierter Potenziale (VEP, SEP, AEP, MEP),
	Durchführung der Liquordiagnostik durch zertifiziertes Labor,
	Anwendung eines transparenten Dokumentationssystems auf elektronischen Datenträgern (z. B. Beteiligung am MS-Register oder MSDS; Flachenecker et al. 2005),
	etabliertes Protokoll zur Durchführung der MRT-Untersuchungen in Kooperation mit Neuroradiologen/Radiologen,
	geregelte Erreichbarkeit außerhalb der regulären Sprechzeiten bzw. klare Regelung der Notfallversorgung von MS-Patienten,
	Möglichkeiten der stationären Betreuung und Durchführung indizierter Therapiemaßnahmen bei akuten Schüben (Kortison-Pulstherapie, Plasmapherese) und intensivierter Immuntherapie (Mitoxantron-, Cyclophosphamid-Infusionsbehandlungen),
	Kooperation mit MS-erfahrener Rehabilitationseinrichtung,
	regelmäßige Schulung/Fortbildung zu MS-relevanten Themen für Patienten, Mitarbeiter und interessierte Kollegen in der Umgebung.

Die Primärbetreuung des Patienten verbleibt weiter in den Händen des behandelnden Neurologen. Nach Erstkontakt eines Patienten mit MS-verdächtigem Symptom beim Hausarzt, Augenarzt, Orthopäden, Urologen oder anderen „Indikatorfächern“ sollte eine Vorstellung beim Neurologen innerhalb von 2 Wochen und die differenzialdiagnostische Abklärung innerhalb von 4 Wochen erfolgen (C).

Im Regelfall ist eine stationäre Diagnostik inklusive Lumbalpunktion, EP und MRT anzustreben, um bereits zu diesem Zeitpunkt ausreichend Informationen über die Krankheitsaktivität zu erhalten, Aufklärungsgespräche über die Erkrankung und Therapieoptionen in Ruhe durchzuführen und gemeinsam mit dem Patienten Schwellenwerte für Behandlungsbeginn und -modifikation/eskalation zu vereinbaren.

Ziel des primären stationären Aufenthaltes ist es auch, funktionell beeinträchtigende Symptome durch eine hoch dosierte Kortison-Pulstherapie möglichst zu minimieren, um dem Patienten wieder eine normale Teilnahme am Arbeits- und Sozialleben zu erlauben. Aus dem gleichen Grund kann bereits zu diesem frühen Zeitpunkt eine stationäre Rehabilitationsmaßnahme in einer bei der Betreuung von MS-Patienten erfahrenen Klinik sinnvoll sein, nicht zuletzt auch deswegen, um begleitende Hilfestellungen bei der Krankheitsverarbeitung im frühen Krankheitsverlauf zu geben (C). Bei guter Verträglichkeit der Kortisongaben können unter Beachtung der unter „Schubtherapie“ (S. 302) genannten Bedingungen weitere Pulstherapien bei funktionell kaum beeinträchtigenden Schüben auch ambulant erfolgen.

Bei persistierenden Beschwerden, die einer symptomatischen Behandlung zugänglich sind, erfolgt die Indikationsstellung und Dosisanpassung der medikamentösen Behandlung durch den primär behandelnden Neurologen. Nichtmedikamentöse Therapien und auch Hilfsmittelanpassung sollten frühzeitig zur Funktionsverbesserung und Vermeidung von Sekundärkomplikationen eingesetzt werden. Bei Befall mehrerer Funktionssysteme ist der multidisziplinären stationären Rehabilitation der Vorzug zu geben (Kesselring 2004) (B).

Beginn und Modifikationen einer immunprophylaktischen Behandlung sollten nach Möglichkeit mit dem regionalen MS-Zentrum abgesprochen werden.

Bei anamnestisch vermuteten und klinisch evidenten Hinweisen auf ein Therapieversagen sollte eine erneute stationäre Evaluation und ggf. Einleitung einer Mitoxantronbehandlung gemäß Abschnitt „Mitoxantron“ (S. 305) in einem MS-Zentrum erfolgen.

Durch die hausärztliche Versorgung werden für die Therapiekontrolle nötige Laboruntersuchungen gewährleistet. Darüber hinaus sollte eine adäquate Infektprophylaxe (Indikationsimpfungen, regelmäßige Urinkontrollen) beim Hausarzt durchgeführt werden (B).

Tabellen: Wegen Format nur als PDF-Download

Abbildung 1 Immunmodulatorische Stufentherapie der MS.

Abbildung 2 Empfohlener Algorithmus zur Verlaufskontrolle unter immunmodulatorischer Therapie.

Verfahren zur Konsensbildung

Korrigiert durch die Kommission Leitlinien der DGN und den Vorstand der DGN. Entwurf als Ergebnis eines Treffens von Mitgliedern der MSTKG am 16.10.2004 in Würzburg erstellt. Zirkulation und Ergänzungen des Entwurfs im Rundlauf via E-Mail.

Kooperationspartner und Sponsoren

Diese Leitlinie entstand ohne Einflussnahme oder Unterstützung durch die Industrie. Die Kosten wurden von der DGN getragen.

Mögliche Interessenkonflikte: Verschiedene Mitarbeiter der MSTKG haben von den folgenden Firmen Honorare für Vorträge erhalten: AstraZeneca, Aventis-Sanofi, GlaxoSmithKline, Desitin, Pfizer, Böhringer Ingelheim, Bayer Vital Germany, Schering-AG, Novartis, Serono, Biogenidec, Biotest, Octapharma, Wyeth, Teva, ZLB Behring.

Expertengruppe

Für die Multiple Sklerose Konsensus- gruppe (MSTKG) alphabetisch

H. Altenkirch (Berlin), S. Bamborschke (Bernau), K. Baum (Hennigsdorf), A. Bayas (Augsburg), R. Benecke (Rostock), W. Brück (Göttingen), A. Chan (Göttingen), D. Dommasch (Bielefeld), W. G. Elias (Hamburg), P. Flachenecker (Bad Wildbad), A. Gass (Basel/Mannheim), W. Gehlen (Bochum), N. Goebels (Zürich), R. Gold (Göttingen), J. Haas (Berlin), G. Haferkamp (Hannover), F. Hanefeld (Göttingen), H.-P. Hartung (Düsseldorf), C. Heesen (Hamburg), M. Heibel (Hachen), F. Heidenreich (Hannover), B. Hemmer (Düsseldorf), T. Henze (Nittenau), R. Hohlfeld (München), R. W. C. Janzen (Frankfurt/Main), G. Japp (Königstein), S. Jung (Homburg), B. Kallmann (Würzburg), J. Koehler (Mainz), W. Kölmel (Erfurt), N. König (Berg), V. Leussink (Würzburg), K. Lowitzsch (Ludwigshafen), M. Mäurer (Würzburg), A. Melms (Tübingen), P. Oschmann (Gießen), H.-F. Petereit (Köln), M. Pette (Dresden), D. Pöhlau (Asbach), D. Pohl (Göttingen), P. Rieckmann (Würzburg), K. Ruprecht (Würzburg), M. Sailer (Magdeburg), S. Schmidt (Bonn), G. Schock (Gera), M. Schulz (Ueckermünde), S. Schwarz (Mannheim), D. Seidel (Isselburg), N. Sommer (Marburg), M. Stangel (Hannover), E. Stark (Offenbach), A. Steinbrecher (Regensburg), G. Stoll (Würzburg), K. V. Toyka (Würzburg), H. Tumani (Ulm), R. Voltz (Köln), K. P. Wandinger (Berlin), F. Weber (München), F. X. Weilbach (Bad Kissingen), W. Weinrich (Hannover), R. Weissert (Tübingen), H. Wiendl (Würzburg), H. Wiethölter (Stuttgart), B. Wildemann (Heidelberg), U. K. Zettl (Rostock), F. Zipp (Berlin), R. Zschenderlein (Berlin)

Für die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) Patientenbeirat

E. Faßhauer, Halle/Saale

Federführend: Prof. Dr. Peter Rieckmann und Prof. Dr. Klaus Toyka, Neurologische Universitätsklinik Würzburg, Josef-Schneider Str. 11, 97080 Würzburg, Tel.: 0931–20123756

e-mail: p.rieckmann@mail.uni-wuerzburg.de, k.toyka@mail.uni-wuerzburg.de

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Die in den Leitlinien verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.B. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt.

Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt.

Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt.

Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

Empfehlungsstärken
A Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz
B Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
C Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Die Einstufung der Empfehlungsstärke kann neben der Evidenzstärke die Größe des Effekts, die Abwägung von bekannten und möglichen Risiken, Aufwand, Verhältnismäßigkeit, Wirtschaftlichkeit oder ethische Gesichtspunkte berücksichtigen.

Die "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass die Autoren große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
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