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Kapitel: Entzündliche und erregerbedingte Krankheiten

Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose

Entwicklungsstufe: S2e
Stand: Januar 2012, Ergänzung April 2014
Verlängert: 21. August 2015
Gültig bis: April 2017
AWMF-Registernummer: 030/050
Federführend
Prof. Dr. Ralf Gold, Bochum


PDF-Download der Leitlinie
Clinical Pathway
COI-Erklärung

13.08.2014  Bitte beachten Sie folgende Änderung
Das Stufentherapie-Schema der Multiplen Sklerose (Abbildung 1) ist ergänzt worden.

14.05.2014  Bitte beachten Sie folgende Änderung
In der Leitlinie Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose ist im Abschnitt Therapie – Akuter Schub – Eskalationstherapie des Schubes – die Dosierungsangabe korrigiert worden: ...ultrahochdosierten i. v. GKS "(z.B. 2000 mg MP täglich über 5 Tage)."

23.04.2014 – Bitte beachten Sie folgende Änderungen
Die Online-Ausgabe dieser Leitlinie ist ergänzt worden. In der nun verfügbaren Version, Kapitel „Was gibt es Neues – Ergänzung 2014", finden sich Hinweise zum Umgang mit den neu zugelassenen Medikamenten Alemtuzumab, Teriflunomid und Fumarat sowie ein aktualisiertes Stufentherapieschema.

Inhaltsverzeichnis

 Was gibt es Neues? – Ergänzung 2014

Abbildung 1: Stufentherapie der Multiplen Sklerose

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Einführung

Die Multiple Sklerose (MS) und deren seltene Varianten Neuromyelitis optica und akut disseminierte Enzephalomyelitis ist mit mehr als 120.000 Erkrankten in Deutschland die häufigste chronische ZNS-Erkrankung junger Menschen. Deshalb ist die Überarbeitung der aus 2008 vorliegenden S1-Leitlinie dringend erforderlich, um die zeitgerechte Versorgung von MS-Patienten zu gewährleisten.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Die MS ist die häufigste neurologische Erkrankung, die im jungen Erwachsenenalter zu bleibender Behinderung und vorzeitiger Berentung führt. Es handelt sich um eine immunvermittelte chronisch entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, die histopathologisch in unterschiedlicher Ausprägung zu Demyelinisierung und axonalem Schaden führt. Verschiedene histopathologische Muster der Entmarkung wurden bei der Untersuchung aktiv demyelinisierender Läsionen von MS-Patienten gefunden (Lassmann et al. 2001).

Klassifikation

Man unterscheidet unterschiedliche Stadien und Verläufe:

Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Häufige Frühsymptome sind Sensibilitätsstörungen, eine Gangstörung mit häufig belastungsabhängiger Schwäche der Beine und Gangunsicherheit sowie eine einseitige Optikusneuritis (Weinshenker 1998). Bei den meisten Patienten bilden sich die Symptome eines Schubes innerhalb von 6–8 Wochen zurück. Wenn neu aufgetretene Beschwerden über 6 Monate persistieren, sinkt die Rückbildungswahrscheinlichkeit auf unter 5 % (Ellison et al. 1994). Beim natürlichen Verlauf der unbehandelten Erkrankung liegt die Schubrate initial bei ca. 1,8 Schüben pro Jahr und nimmt dann in den Folgejahren kontinuierlich ab (Tremlett et al. 2008). Die Krankheitsprogression ist bei der schubförmigen und progredienten Verlaufsform ab einem bestimmten Grad der Behinderung vergleichbar rasch (Confavreux et al. 2000).

Als Anfangsstadium der klinischen Erkrankung wird das klinisch isolierte Syndrom (KIS) beschrieben. Bei Auftreten einer erstmaligen typischen klinischen Symptomatik (siehe Frühsymptome), die von der Präsentation auf ein demyelinisierendes Ereignis deutet, fehlen hier die klassischen Kriterien der zeitlichen Dissemination (Miller et al. 2004). Multifokale MR-Läsionen wurden als ein erhöhtes Risiko eines raschen Übergangs zur MS angesehen (Tintore et al. 2003). Mit der zweiten Überarbeitung der Diagnosekriterien nach McDonald kann heute schon die Diagnose einer MS gestellt werden, wenn sich eine floride, jedoch klinisch asymptomatische Gadolinium aufnehmende Läsion darunter befindet (Polman et al. 2011) (s. u.). Insgesamt erlauben die heutigen MS-Diagnosekriterien somit eine frühere und spezifischere Diagnosestellung (Barkhof et al. 2003).

Unbehandelt kommt es bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren zu einer sekundären Progredienz, d. h. zu einer schleichenden Zunahme klinischer Symptome und neurologischer Beeinträchtigungen, anfangs ggf. mit, später meist auch ohne zusätzliche Schübe. Definitionsgemäß wird beim chronisch progredienten Verlauf eine kontinuierliche Zunahme der Symptome und Ausfallserscheinungen über mindestens 6 Monate hinweg gefordert. Eine hohe Anzahl von Schüben innerhalb der ersten beiden Krankheitsjahre ist oft mit rascherer Progredienz verbunden (Weinshenker 1998, Lublin et al. 2003). Nur ca. 10–15 % der Patienten haben im Verlauf der Erkrankung keine Schübe. Bei ihnen beginnt die Erkrankung bereits mit einer schleichenden Zunahme neurologischer Symptome. Dies wird als primär progredienter Verlauf (PPMS) bezeichnet. Es entwickelt sich dann häufig eine über Jahre zunehmende spastische Gangstörung, seltener auch ein progredientes zerebelläres Syndrom (Thompson et al. 2000). Bei dieser Verlaufsform finden sich deutlich weniger entzündliche Veränderungen in der kranialen MRT.

Bei etwa ein Drittel der Patienten führt die MS zu vorzeitiger Berentung (Flachenecker et al. 2005). Unter Berücksichtigung auch der indirekten Kosten (Produktivitätsverlust durch Arbeitsunfähigkeitszeiten oder vorzeitige Berentung) und der informellen Hilfe durch Angehörige betragen die jährlichen volkswirtschaftlichen Krankheitskosten bundesweit insgesamt 4 Mrd. Euro, pro Patient durchschnittlich ca. 33.000 Euro. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass sich ein fast exponentieller Anstieg der Kosten mit zunehmendem Grad der Behinderung ergibt (Kobelt et al. 2006). In den letzten Jahren ist der Anteil der Medikamentenkosten zusätzlich deutlich gestiegen.

Epidemiologie

Weltweit sind ca. 2 Mio. Menschen von MS betroffen, in Deutschland wird die Zahl der Erkrankten auf mindestens 120.000 geschätzt (Hein u. Hopfenmüller 2000). Die jährliche Inzidenz liegt bei ca. 3,5–5 pro 100.000 Einwohner und steigt nach Daten aus skandinavischen Landesregistern an, mit einer bemerkenswerten Zunahme des Anteils an erkrankten Frauen. Auch regelmäßiges Rauchen führt zu einer 1,5-fachen Risikosteigerung. Frauen sind von der schubförmig verlaufenden MS etwa dreimal häufiger betroffen als Männer (Koch-Henriksen u. Sorensen 2010). Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr, wobei die MS immer häufiger bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert wird (Banwell et al. 2007) und die Ersterkrankung jenseits des 45. Lebensjahres zunehmend häufiger auftritt. Noch immer beträgt die durchschnittliche Zeit vom Erstsymptom bis zur Diagnosestellung 3,4 Jahre (Banwell et al. 2007). Es gibt gut dokumentierte Einzelfälle von MS, die sich erstmals in der ersten, aber auch solche, die sich in der siebten Lebensdekade manifestiert haben.

Bei der PPMS sind Männer etwa gleich häufig wie Frauen betroffen; diese Verlaufsform beginnt typischerweise in der vierten oder fünften Lebensdekade. Die MS tritt vorwiegend in den gemäßigten Breiten nördlich und südlich des Äquators auf und dort findet sich die höchste Prävalenz bei der Bevölkerung kaukasischen Ursprungs (Ebers u. Sadovnick 1994). Strategien zur Primärprävention sind bisher nicht bekannt. Die geografische Verteilung hat zunehmend die Bedeutung von Vitamin D in das wissenschaftliche Blickfeld gerückt. In Regionen mit niedriger MS-Inzidenz herrscht eine hohe Intensität der Sonnenstrahlung, die zu starker Vitamin-D-Bildung in der Haut führt. Die immunregulatorische Rolle von Vitamin D könnte bei gegebener Suszeptibilität ein Kofaktor für die Krankheitsmanifestation sein. Dies wird gestützt durch den Nachweis von erniedrigten Vitamin-D-Werten bei der kindlichen MS (Banwell et al. 2011) und zum Zeitpunkt der Erstmanifestation bei Erwachsenen (Pierrot-Deseilligny u. Souberbielle 2010). Zurzeit laufen mehrere prospektive Studien zur Vitamin-D-Substitution bei MS-Patienten an.

Diagnostik

Die klassische Diagnose einer MS stützt sich auf die Anamnese (Hinweise für bereits früher stattgehabte neurologische Ereignisse mit Schubcharakter), die Objektivierung klinisch neurologischer Ausfälle, die eine zentralnervöse Störung anzeigen, sowie den klinischen oder paraklinischen Nachweis einer zeitlichen und örtlichen Dissemination bei Ausschluss anderer Ursachen. Für die richtige Einordnung der klinischen Präsentation ist die Definition eines Schubes zu beachten:

Merke

Definition eines Schubes

Neue oder eine Reaktivierung bereits zuvor aufgetretener klinischer Ausfälle und Symptome, die subjektiv berichtet oder durch die Untersuchung objektiviert werden können und

  1. mindestens 24 Stunden anhalten,
  2. mit einem Zeitintervall von = 30 Tagen zum Beginn vorausgegangener Schübe auftreten und
  3. nicht durch Änderungen der Körpertemperatur (Uhthoff-Phänomen) oder im Rahmen von Infektionen erklärbar sind.

Einzelne, wenige Sekunden oder Minuten andauernde paroxysmale Episoden (wie z. B. tonische Spasmen, Trigeminusneuralgie) werden definitionsgemäß nicht als Schub eingeordnet. Multiple Episoden dieser Art mit einer Dauer von mehr als 24 Stunden können jedoch Ausdruck von Entzündungsaktivität sein und als Schub angesehen werden.

Die genaue Beachtung dieser Definition ist wichtig, da die Anzahl der Schübe innerhalb eines festgelegten Zeitraumes mitentscheidend für die Indikation einer verlaufsmodifizierenden Behandlung ist und auch bei der Beurteilung des Therapieeffektes Berücksichtigung findet (siehe Kapitel Therapie)

Nach neuesten, international anerkannten Kriterien (Polman et al. 2011) kann die Diagnose einer MS nunmehr bereits gestellt werden, wenn nach einem ersten Krankheitsschub klinisch nachweisbare Auffälligkeiten in mindestens einem Funktionssystem bzw. durch Untersuchung der visuell evozierten Potenziale (VEP) vorliegen und sich zusätzlich 2 oder mehr charakteristische Läsionen in der initialen MRT finden. Die Lokation dieser Herde sollte in mindestens 2 der 4 folgenden Hirnregionen liegen: periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell oder Rückenmark (wird nicht gewertet bei Hirnstamm- oder spinalen Symptomen). Das darüber hinaus erforderliche Kriterium der zeitlichen Dissemination ist dann erfüllt, wenn

  1. eine nicht symptomatische Kontrastmittel aufnehmende Läsion zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung vorliegt oder
  2. eine neue T2- oder (asymptomatische) Gadolinium aufnehmende Läsion in einem zu einem beliebigen Zeitpunkt durchgeführten MRT-Scan im Vergleich zu der nach Auftreten der ersten klinischen Beschwerden angefertigten Referenzbildgebung zur Darstellung kommt.

Die frühe Diagnosestellung ist auch für die rechtzeitige Einleitung einer immunmodulatorischen Therapie von Bedeutung (Rovaris et al. 2006). In gleichem Maße gewinnt die sichere differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber ähnlichen Krankheitsbildern wie Neuromyelitis optica (s. u.), Kollagenosen, Borreliose, Sarkoidose, zerebrovaskulären oder metabolischen Erkrankungen zunehmend an Bedeutung. In den neuesten Diagnosekriterien wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die vorliegenden neurologischen Symptome durch „nichts besser als durch das Vorliegen einer MS" erklärt werden können (Polman et al. 2005, Polman et al. 2011).

Eine hohe Entzündungsaktivität mit mehreren Schüben in der Frühphase der Erkrankung bzw. zahlreichen Herden in der T2-gewichteten MRT (Brex et al. 2002) sowie ein polysymptomatischer Beginn mit früher Beteiligung pyramidaler oder zerebellärer Funktionssysteme und anhaltenden Defiziten (Weinshenker et al. 1989) ist signifikant häufiger mit einem prognostisch ungünstigen spontanen Krankheitsverlauf assoziiert. Ebenso konnte gezeigt werden, dass pathologische somatosensibel evozierte Potenziale (SSEP) und motorisch evozierte Potenziale (MEP) in der Frühphase der Erkrankung (Kallmann et al. 2006) sowie eine intrathekale IgM Produktion (Villar et al. 2002) mit einem höheren Risiko der frühen Krankheitsprogression verbunden sein können (? Tab. 31.1). Eine prognostische Bedeutung von Antikörpern gegen Bestandteile des zentralen Myelins (z. B. gegen basisches Myelinprotein [MBP] und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein [MOG]) konnte aber bei neueren Untersuchungen nicht bestätigt werden (Kuhle et al. 2007).

Tab.-31.1

Bei der PPMS wird nun eine Krankheitsprogression über mehr als 12 Monate gefordert, zudem sollten 2 der folgenden 3 Kriterien erfüllt sein:

Man erkennt, dass in den durch die kernspintomografischen Expertengruppe geprägten neuen MRT-Kriterien die Liquoruntersuchung immer mehr an Stellenwert verliert. Deshalb wurde kürzlich ein Leserbrief deutschsprachiger Neurologen zu den neuesten Kriterien geschrieben, der unsere proaktive Einstellung zur Liquoruntersuchung widerspiegelt, wobei differenzialdiagnostische Überlegungen im Vordergrund stehen (Tumani et al. 2011).

Untersuchungen bei Verdacht auf MS

Bei MS-verdächtigen Symptomen sollte immer nach eventuell zurückliegenden Episoden mit neurologischen Ausfällen gefragt werden, die Hinweise für einen früheren Erkrankungsbeginn liefern könnten und vielleicht früher fehlinterpretiert wurden. Ebenso ist nach anderen Autoimmunerkrankungen beim Patienten selber oder aber bei Familienmitgliedern zu fahnden (Broadley et al. 2000). Beschwerden und Symptome im Bereich der Blasen-, Mastdarm- und Sexualfunktionen sollten mit entsprechendem Einfühlungsvermögen erfragt werden. Ebenso ist eine gezielte Exploration sog. „versteckter" Symptome wie verstärkte Ermüdbarkeit (Fatigue), Konzentrationsstörungen und depressive Verstimmung sowie Schmerzen vorzunehmen, da diese wesentlich zur Beeinträchtigung der Lebensqualität beim Patienten führen (Janardhan u. Bakshi 2002, Lobentanz et al. 2004) und vielfach symptomatisch gut behandelbar sind (Bagert et al. 2002, Schwid et al. 2002a, Oken et al. 2006).

Es folgt die detaillierte klinisch-neurologische Untersuchung unter Einschluss einer differenzierten Visusprüfung und Quantifizierung der Befunde, vorzugsweise anhand der etablierten Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Kurtzke 1983), die als Ordinalskala zur Quantifizierung der Behinderung verwendet wird. Wichtig ist ebenso die frühzeitige Erhebung und Dokumentation des neuropsychologischen Befundes. Hierfür stehen verschiedene Testbatterien zur Verfügung (Rao 1995). Ziel der klinischen Untersuchung ist es, die Symptomatik des Patienten so gut wie möglich zu quantifizieren und ggf. Hinweise für weitere Auffälligkeiten in anderen Funktionssystemen zu erhalten. Bei Patienten mit Einschränkung der Gehfähigkeit (< 1 km ohne Pause) ist initial und im Verlauf mindestens einmal jährlich die maximale Gehstrecke ohne Pause mit Zeitmessung und Angabe der verwendeten Hilfsmittel in Begleitung von Studienschwestern o. ä. zu bestimmen (Albrecht et al. 2001).

Zur Quantifizierung weiterer Funktionsbereiche hat sich in den letzten Jahren die Multiple Sclerosis Functional Composite Scale (MSFC) etabliert (Cutter et al. 1999, Schwid et al. 2002b). Hierfür werden eine kurze Gehstrecke (7,6 m) nach Zeit („timed 25 foot walk"), ein Steckbrett-Test nach Zeit („9 hole-peg test") zur Quantifizierung der Armfunktion und ein Aufmerksamkeits-/Konzentrationstest, der sog. Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) durchgeführt. Die Berechnung erfolgt als z-Score und erlaubt einen inter- und intraindividuellen Vergleich (Schwid et al. 2002b). Auch dieser Score sollte bei Diagnosestellung und dann optimalerweise im jährlichen Abstand wiederholt werden.

Bei der Angabe von Blasenfunktionsstörungen müssen vor Therapieeinleitung vom Patienten ein Miktionsprotokoll geführt und Restharnbestimmungen sowie ein Urinstatus durchgeführt werden (Blumhardt et al. 2000, Kragt et al. 2004). Vor Einleitung von Therapiemaßnahmen sollte eine urodynamische Untersuchung durchgeführt werden.

Der Nachweis einer subklinischen Krankheitsdissemination erfolgt durch die Aufzeichnung evozierter Potenziale (visuell evozierte Potenziale [VEP], somatosensibel evozierte Potenziale [SSEP], motorisch evozierte Potenziale [MEP]) und die kranielle MRT. Hierbei ist darauf zu achten, dass eine Vergleichbarkeit der Verlaufsuntersuchungen gegeben ist und Mindestanforderungen wie standardisiertes Protokoll mit exakter Positionierung, transversale PD-T2-Gewichtung, transversale T1-gewichtete Aufnahmen mit/ohne Kontrastmittelgabe (Gadolinium) erfüllt sind. Weiterhin wünschenswert sind transversale und sagittale FLAIR-Aufnahmen (Fazekas et al. 1999, Gass u. Moseley 2000, Sailer et al. 2008). Auch weil die MRT einen wesentlichen Kostenfaktor in der optimierten Versorgung von MS-Patienten darstellt, müssen Verlaufsuntersuchungen miteinander vergleichbar sein.

Evozierte Potenziale und die MRT sollten bei der Initialsymptomatik und bei relevanten Änderungen der Krankheitsdynamik, die eine Therapieumstellung nach sich ziehen könnten, durchgeführt werden (Gold u. Hartung 2008). Eine MRT des Rückenmarks ist bei rein spinaler Erstpräsentation zum Ausschluss anderer Ursachen (z. B. Tumor, arteriovenöse Fehlbildungen) zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber einer Neuromyelitis optica (Devic-Syndrom, s. u.) mit mehrsegmentalen langstreckigen Läsionen (Poser u. Brinar 2004) oder bei Verdacht auf spinale Beteiligung (Fazekas et al. 1999) indiziert, sollte aber entsprechend den neuen Diagnosekriterien (Polman et al. 2011) gerade zur Diagnosestellung ebenfalls durchgeführt werden (Filippi et al. 2005).

Die  Liquoruntersuchung spielt in der Diagnostik der MS weiterhin eine zentrale Rolle. Zum einen dient sie der Abgrenzung gegenüber erregerbedingten Erkrankungen (z. B. Borreliose) (Bourahoui et al. 2004), zum anderen ist der Nachweis von intrathekalen oligoklonalen Banden als Hinweis auf einen chronisch entzündlichen Prozess und unter prognostischen Gesichtspunkten relevant (Tintore et al. 2003). Die Lumbalpunktion sollte zur Reduktion postpunktioneller Beschwerden immer mit einer atraumatischen Nadel durchgeführt werden (Muller et al. 1994, Cooper 2002). Die Liquordiagnostik umfasst Zytologie, Albumin- sowie IgG-, IgA- und IgM-Bestimmungen nach dem Quotienten-Schema (Reiber-Felgenhauer-Diagramm), den Nachweis oligoklonaler IgG-Banden im Liquor und ggf. Antikörper-Synthese-Indizes (ASI) für die neurotropen Viren Masern, Röteln, Zoster (sog. MRZ-Reaktion). Bei entsprechendem klinischem Verdacht sollte auch eine Bestimmung des ASI für Borrelien durchgeführt werden.

Differenzialdiagnostisch müssen chronisch-infektiöse Erkrankungen (Neuro-Lues, Borreliose, HIV-Infektion), Kollagenosen, Vaskulitiden und Leukodystrophien sowie Sonderformen entzündlich-demyelinisierender Erkrankungen (z. B. Neuromyelitis optica oder akute disseminerte Enzephalomyelitis) ausgeschlossen werden. Falls die erste Liquoruntersuchung unauffällig ist, empfiehlt sich eine Kontrolle nach etwa einem Jahr.

Obligate Laboruntersuchungen in der diagnostischen Phase umfassen:

Fakultativ sind bei klinisch möglicher Differenzialdiagnose:

Als neue Untersuchungsmethode etabliert sich zunehmend die optische Kohärenztomografie (OCT). Die OCT ist eine im letzten Jahrzehnt entwickelte Technik, die nicht invasiv mit einem Breitband-Lichtstrahl die Retina quantifiziert untersuchen und quasi abtasten kann. Die methodischen Verbesserungen der OCT haben dazu geführt, dass sie als potenziell interessantes Instrument gilt, um den Verlauf axonaler Destruktion und damit eventueller neurodegenerativer Veränderungen bei der Multiplen Sklerose in vivo zu verfolgen. Die Besonderheit der Retina besteht darin, dass ein Bündel von Axonen durch das „Fenster" der Pupille direkt einsehbar ist und man so ermitteln kann, in welchen Quadranten die Axondichte bei MS-Patienten reduziert ist (Frohman et al. 2008). ­Natürlich sollten ophthalmologische Ursachen bei pathologischen OCT-Befunden ausgeschlossen werden.

Tab. 31.2 gibt eine Übersicht darüber, wann welche Untersuchungen durchgeführt werden sollten.

Tab.-31.2

Therapie

In den letzten beiden Jahrzehnten ist die Zahl verfügbarer Immuntherapien auf der Basis kontrollierter Studien sprunghaft gestiegen; die symptomatische Therapie beruht oft auf niedrigeren Evidenzgraden da die Therapeutika meist noch aus den 70er und 80er Jahren stammen. Wir haben dies in den folgenden Kapiteln systematisch aufgeführt.

Abb. 31.1 Stufentherapie der Multiplen Sklerose.

Abb.-31.1

Immunmodulatorische Therapie des akuten Schubes

Indikation: Die Behandlung des akuten MS-Schubes mit Glukokortikosteroiden (GKS) ist als etablierter Therapiestandard anzusehen (MSTKG 1999, MSTKG 2001, MSTKG 2002, MSTKG u. Rieckmann 2006).

Wirksamkeit und Wirkung: Zur Frage der therapeutischen Wirksamkeit liegen mehrere, allerdings methodisch limitiert verwertbare Studien der Klasse-I-Evidenz (Burton et al. 2009) vor. Während die Effekte der intravenösen GKS-Pulstherapie auf eine raschere Symptomrückbildung im Rahmen des MS-Schubes konstant belegt sind, gibt es aktuell keine ausreichenden Hinweise dafür, dass die i. v. GKS-Pulstherapie einen Einfluss auf die Langzeitprognose funktioneller Beeinträchtigungen der MS hat (Beck et al. 1993, Beck 1995).

Die Wirkung der i. v. GKS-Pulstherapie auf den akuten MS-Schub wird unter anderem erklärt durch:

Untersuchung, Befunddokumentation und Kontraindikation: Vor Initiierung der i.v. GKS-Pulstherapie ist eine standardisierte, quantitative neurologische Untersuchung (inkl. EDSS, MFSC) mit differenzialdiagnostischer Abklärung des MS-Schubes (cave: Schubvortäuschung durch infektbedingte Verschlechterung), Ausschluss eines floriden Infekts und Beachtung der potenziellen Kontraindikationen für eine i.v. GKS-Pulstherapie durchzuführen. Fetale Missbildungen (Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Aborte) können bei GKS-Applikationen in den ersten 3 Schwangerschaftsmonaten auftreten. Die i.v. GKS-Pulstherapie sollte bei relevanten klinischen Symptomen schnellstmöglich nach Symptommanifestation (2–5 Tage) und nach Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen bzw. möglicher Kontraindikationen begonnen werden. Falls nicht im letzten Jahr durchgeführt, sollte ein rezenter Röntgen-Thorax zum Ausschluss einer Tuberkulose erfolgen.

Präparateauswahl: Für die Auswahl eines bestimmten GKS können nur allgemeine, pharmakologische Gesichtspunkte herangezogen werden, da lediglich im experimentellen Bereich vergleichende Studien existieren. So besteht bei Methylprednisolon (MP) und Dexamethason der Vorteil einer geringeren mineralokortikoiden Wirkung bei höherer Rezeptoraffinität gegenüber Prednisolon, zusätzlich eine lineare Dosiskinetik und bessere Liquorgängigkeit im Vergleich zu anderen GKS.

Dosierung: Nicht klar definiert sind nach wie vor die effektivste Dosis sowie die erforderliche Therapiedauer und -häufigkeit. In den publizierten Studien wurden verschiedene Dosierungen und Applikationsformen eingesetzt, wobei sich die intravenöse GKS-Hochdosisbehandlung („i.v. GKS-Pulstherapie", „i.v. GKS-Stoßtherapie") als therapeutischer Standard (Milligan et al. 1987, Beck et al. 1992, Kaufman et al. 2000, Grauer et al. 2001) im deutschsprachigen Raum durchgesetzt hat. Vorzugsweise wird MP (500–1000 mg/d, 3–5 Tage) in der Regel morgens als Einzeldosis in einer Kurzinfusion (30–60 Minuten) gegeben. Die morgendliche Applikation entspricht eher dem physiologischen Hormonverlauf und wird in der Regel besser vertragen (Schlafstörungen, emotionale Störungen).

Eine orale Ausschleichphase für maximal 10–14 Tage ist individuell nach GKS-Verträglichkeit, in Abhängigkeit von der bestehenden Sekundärprophylaxe und besonders bei Patienten mit noch nicht ausreichender Symptombesserung zu erwägen. In Ausnahmefällen, in denen eine intravenöse Applikation nicht möglich ist, kommt die orale Hochdosistherapie mit 500 mg MP pro Tag über 5 Tage in Betracht (Sellebjerg et al. 1998, Sellebjerg et al. 1999, Burton et al. 2009). Therapiemanagement und Begleitmedikation (Thromboseprophylaxe, Magenschutz mit Protonenpumpenhemmern etc.) entsprechen den bereits früher eingeführten Standards.

Nebenwirkungen: Aufgrund möglicherweise bedrohlicher Nebenwirkungen wie anaphylaktischer Reaktionen, Hyperglykämie, Elektrolytstörungen (Hypokalämie), Hüftkopfnekrose sowie psychotischer Reaktionen und emotionaler Dekompensation ist die Anwesenheit eines Arztes bei der i. v. GKS-Pulstherapie erforderlich. Die erstmalige i. v. GKS-Pulstherapie sollte prinzipiell unter stationären Bedingungen durchgeführt werden, danach hängt es unter anderem auch von der Schwere der Schübe, der Infektionsanfälligkeit und der Versorgungssituation im häuslichen Umfeld ab, ob eine ambulante Therapie möglich ist.

Eskalationstherapie des Schubes: Bei therapierefraktärer Schubsymptomatik nach der i.v. GKS-Pulstherapie kann die Initialtherapie über die übliche Dauer von 3–5 Tagen bis zu maximal 10 Tagen ggf. mit einer höher dosierten Applikation gegenüber der Standarddosierung (500–1000 mg MP) fortgesetzt werden.

Bleiben die Symptome des Schubes auch innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der initialen i.v. GKS-Pulstherapie funktionell beeinträchtigend, so sollte auf der Basis der detaillierten MSTKG-Empfehlungen von 2002 umgehend die Eskalationstherapie mit ultrahochdosierten i. v. GKS (z. B. 2000 mg MP täglich über 5 Tage) initiiert werden (Oliveri et al. 1998, MSTKG u. Rieckmann 2006).

Bei fortdauernder Symptompersistenz in der standardisierten neurologischen Untersuchung 2 Wochen nach Beendigung der ultrahochdosierten i.v. GKS-Pulstherapie, muss die Plasmapherese (PE) bzw. Immunadsorption (IA) als Krisenintervention erwogen werden (Keegan et al. 2002, Ruprecht et al. 2004, Keegan et al. 2005, Schilling et al. 2006). In der Regel werden 5 PE-Zyklen mit Albuminsubstitution durchgeführt. Für die IA wurden im letzten Jahr mehrere kleinere Beobachtungsstudien publiziert, die vergleichbare Ergebnisse wie die PE erbrachten. Wenn sich die Datenlage noch weiter verdichtet, ist zukünftig mit einer Gleichwertigkeit der IA für die Eskalationstherapie des MS-Schubes zu rechnen. Die IA benötigt im Gegensatz zur PE keine Albuminsubstitution und beeinträchtigt kaum die Blutgerinnung.

Eine Erweiterung der PE-Zyklen bei Nichtansprechen (z. B. 7–8 PE-Zyklen) ist individuell zu entscheiden. Die Wahrscheinlichkeit einer Besserung von i.v. GKS-Pulstherapie nicht responsiblen Schüben unter PE liegt bei bis zu 70 %, wenn der Beginn des Schubereignisses nicht länger als maximal 6 Wochen zurückliegt. Ein Ansprechen nach längerem Intervall zwischen Schubmanifestation und Beginn der PE ist aber in Einzelfällen beschrieben (Zettl et al. 2006, Trebst et al. 2009).

Nebenwirkungen der PE sind unter anderem Volumenbelastung, Tetanie-Symptome, Nebenwirkungen der Antikoagulation, allergische Symptome auf Albumin, mechanische Irritationen durch die großvolumigen Zugänge (zentraler Venenkatheter oder Shaldon-Katheter), Infektionen an der Injektionsstelle und lokale Thrombosen.

In Einzelfällen kann vom Algorithmus der Eskalationstherapie des MS-Schubes abgewichen werden. Insbesondere wenn die individuelle Situation des Patienten eine ultrahochdosierte i. v. GKS-Pulstherapie nicht ermöglicht, kann die PE- oder IA-Behandlung bereits zu einem früheren Zeitpunkt erfolgen.

Die Eskalationstherapie des akuten MS-Schubes sollte prinzipiell an spezialisierten MS-Zentren durchgeführt werden.

Bei schweren, protrahiert verlaufenden Schüben und anhaltender subklinischer Krankheitsaktivität kann begleitend zu der o. g. Therapiesequenz ggf. schon frühzeitig mit einer Eskalation der Immuntherapie (z. B. Mitoxantron, Natalizumab) begonnen werden (Edan et al. 1997, Scott u. Figgitt 2004).

Die standardisierte Dokumentation der quantitativen neurologischen Untersuchung im Rahmen der akuten Schubbehandlung ist neben dem forensischen Aspekt auch für die informationsverlustfreie Mitbeurteilung durch spezialisierte MS-Zentren im Rahmen der Eskalationstherapie des akuten MS-Schubes unabdingbar.

Aktuelle Bewertung der Interferon-beta-Präparate

Indikation: Die Zulassung der 3 rekombinanten Interferon-beta-Präparate (IFN-ß1b Betaferon/Bayer-Schering bioidentisch zu Extavia/Novartis; IFN-ß1a Avonex/Biogen Idec; Rebif/Merck-Serono) für die Behandlung der schubförmigen MS erfolgte auf der Grundlage ihrer in Studien der Klasse-I-Evidenz nachgewiesenen Wirksamkeit in den jeweils eingesetzten Dosierungen und Applikationsformen (Buttmann u. Rieckmann 2007, Anonymus 2009).
Alle genannten Beta-Interferone sind für den Einsatz beim schubförmigen Verlauf zugelassen. Weiterhin sind nunmehr alle Interferon-Präparate bei Patienten mit erstmaligem demyelinisierendem Ereignis (KIS) und hohem Risiko für das Auftreten einer klinisch gesicherten MS zugelassen (Jacobs et al. 2000, Kappos et al. 2007, Anonymous 2011).

Die IFN-ß1b-Präparate Betaferon und Extavia sind für den Einsatz beim sekundär progredienten Krankheitsverlauf zugelassen, wenn die Patienten noch klinische Schübe erfahren. Vergleichbares gilt für das IFN-ß1a Präparat Rebif, wenn nachweislich noch überlagerte Schübe auftreten (Kappos et al. 2004). Für den Einsatz der rekombinanten Beta-Interferone bei der primär progredienten MS gibt es keine ausreichende Studienevidenz.

Kontraindikationen: Bei den rekombinanten Beta-Interferonen handelt es sich um gentechnisch hergestellte Varianten des körpereigenen Fibroblasteninterferons. Bei bekannter Überempfindlichkeit dürfen diese Proteine nicht angewendet werden. Obwohl keine teratogenen Wirkungen oder Fetotoxizität der Beta-Interferone beschrieben wurden, durften sie initial nicht in der Schwangerschaft oder Stillzeit angewendet werden (s. u. zum aktualisierten Vorgehen). Sollte während der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten, sollten die Substanzen beim Nachweis eines positiven Schwangerschaftstests abgesetzt werden (Boskovic et al. 2005, Ferrero et al. 2006). Zulassungsbeschränkungen bestehen ebenfalls bei Kindern unter 12 Jahren, schwerer Depression, nicht kontrollierter Epilepsie und hochgradiger Leber- und/oder Nierenfunktionseinschränkung.

Wirkungsweise: Als großmolekulare, relativ hydrophile Substanzen müssen alle Beta-Interferone parenteral appliziert werden. Versuche mit oraler oder nasaler Applikation verliefen erfolglos. Aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften ist ebenfalls nicht damit zu rechnen, dass Beta-Interferone in signifikanten Mengen die intakte Blut-Hirn-Schranke überwinden. Anhand der vorliegenden experimentellen Daten zur Wirkungsweise der Beta-Interferone ist davon auszugehen, dass vor allem der modulierende Effekt auf proinflammatorische Ereignisse (z. B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle) sowie eine Verminderung der Th17-mediierten Entzündungsreaktionen (Ramgolam et al. 2009) und eine Regulation phagozytierender Zellen in den Entzündungsherden eine wesentliche Rolle spielen. Ebenso konnte die Induktion von Proteinen mit antioxidativem und neurotrophem Potenzial in vivo nachgewiesen werden (Reder et al. 2008).

Nebenwirkungen: Für alle Interferonpräparate gilt, dass zu Beginn der Therapie häufig grippeähnliche Nebenwirkungen mit Fieber, Schüttelfrost oder Myalgien auftreten, die einen wesentlichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten haben und deren Therapieadhärenz beeinflussen können. Diese Beschwerden lassen sich meist durch eine einschleichende Dosierung, abendliche Injektionen und die prophylaktische Gabe von 0,5–1 g Paracetamol oder 400–800 mg Ibuprofen 30 Minuten vor der Injektion kupieren. Bei den subkutan applizierten IFN-ß1b- und IFN-ß1a-Präparaten können Reizungen, wie Schmerzen, Rötungen oder Verhärtungen an der Einstichstelle auftreten. Selten wurden auch Hautnekrosen an der Einstichstelle berichtet. Bei der neuen Formulierung des IFN-ß1a Rebif wurde ein geringeres Maß an lokalen Injektionsreaktionen beobachtet (Giovannoni et al. 2007). Gelegentlich wurden verstärkte Regelblutungen während der Therapie beschrieben. Das Auftreten von Autoimmunthyreoitiden ist als seltene Nebenwirkung zu betrachten (Kreisler et al. 2003). Nicht eindeutig geklärt ist das Auftreten von Depressionen unter der Therapie mit Beta-Interferonen. Da diese Symptome generell bei MS-Patienten häufiger auftreten, sollte ihnen erhöhte Aufmerksamkeit zugewendet und ggf. frühzeitig eine antidepressive Therapie eingeleitet werden (Porcel et al. 2006, Patti et al. 2011).

Da es sich bei den rekombinanten Interferonen um potenziell immunogene Substanzen handelt, lassen sich neutralisierende Antikörper (NAB) unter der Therapie mit den rekombinanten Beta-Interferonen im Serum der Patienten nachweisen (Ross et al. 2000, Bertolotto 2004). Die Wirksamkeit der Beta-Interferone nimmt unabhängig vom Präparat bei anhaltend hochtitrigen NAB ab (Sorensen et al. 2003). Daher sollte die individuelle Wirksamkeit von IFN-ß vorwiegend anhand klinischer Verlaufsuntersuchungen und ggf. unter kritischer Würdigung standardisiert durchgeführter Verlaufs-MRTs erfasst werden (Rieckmann et al. 2004, Hemmer et al. 2005).

Für alle IFN-ß-Präparate liegen mittlerweile Langzeitbeobachtungen von bis zu 21 Jahren vor, die zeigen, dass im Verlauf der Behandlung nicht mit neuen, schwerwiegenden Nebenwirkungen gerechnet werden muss und somit die Sicherheit auch in der langjährigen Anwendung bestätigt ist (Bermel et al. 2010, Cohen u. Rivera 2010, Reder et al. 2010). Verschiedene Verlaufsbeobachtungen ergaben – wenn auch mit den bekannten Einschränkungen retrospektiver Analysen – Hinweise auf eine anhaltende Wirksamkeit der Beta-Interferone in der Langzeitanwendung.

Hinweise zur Anwendung: Vor Beginn einer immunmodulatorischen Therapie mit einem Beta-Interferon soll die Indikation genau überprüft und eine ausführliche Aufklärung über Wirkung und Nebenwirkungen des anzuwendenden Präparates und der Applikationshilfen durchgeführt werden. Hierdurch kann nachweislich die Therapieadhärenz beim Patienten erhöht werden (Portaccio et al. 2008). Es empfiehlt sich, zur besseren Abschätzung der Wirkung vor Beginn der Therapie eine quantitative neurologische Untersuchung und eine MRT-Untersuchung (zumindest vom Kopf) durchzuführen (Rieckmann et al. 2004). Eine initiale Laboruntersuchung unter Einschluss des Blutbildes und der Transaminasen ist obligat. Weiterhin sollte eine Gammopathie ausgeschlossen sein (Gold u. Hartung 2008), da in diesem Kontext ein letal verlaufendes Capillary-Leak-Syndrom aufgetreten ist.

Unter der Therapie sollten die genannten Blutwerte initial monatlich und nach einem Viertel Jahr kontrolliert werden. Bei Abweichungen (gemäß Toxizitätsgrad III und mehr) sollte eine Reduktion der Dosis oder auch ggf. ein Aussetzen der Therapie bis zur Normalisierung der Blutwerte erfolgen.

Da sich in neueren Untersuchungen keine erhöhte Spontanabortrate unter der Behandlung zeigte, wurde die Beta-Interferongabe bis zum Nachweis einer Schwangerschaft freigegeben (Sandberg-Wollheim et al. 2005).

Bei Hinweisen auf ein Therapieversagen ist die Bestimmung von NAB sinnvoll. Bei mindestens zweimaligem Nachweis hochtitriger NAB (entsprechend der Befundmitteilung des ausführenden Labors) soll bei Verdacht auf ungenügende Therapiewirkung die IFN-ß-Therapie beendet und auf ein anderes Behandlungskonzept umgestellt werden. Bei klinisch eindeutigem Therapieversagen muss vor Umstellung der Immuntherapie die zweite NAB-Bestimmung nicht abgewartet werden (MSTKG 2008). Effektive Maßnahmen zur Reduktion der NAB sind bisher nicht belegt (MSTKG u. Rieckmann 2006).

Vergleichsstudien: Für die subkutan applizierten IFN-ß-Präparate zeigte sich in klinischen Zulassungsstudien eine dosisabhängige Wirksamkeit bei mehrmaliger Applikation pro Woche. Allerdings konnte im Rahmen der BEYOND-Studie kein Unterschied zwischen der zugelassenen 250-µg-Dosis und 500 µg s.c. jeden zweiten Tag gefunden werden (O'Connor et al. 2009); hier war zudem der Studienarm mit Glatirameracetat vergleichbar wirksam. Negative Studienergebnisse ergaben sich auch beim Vergleich von wöchentlichen 30 µg vs. 60 µg IFN-ß1a i.m. (Clanet et al. 2002) sowie der einmal wöchentlichen Anwendung von s.c. IFN-ß1a in den beiden Dosierungen von 22 µg und 44 µg (Freedman et al. 2005).

Von den bisher publizierten direkten Vergleichsstudien der IFN-ß-Präparate bei schubförmiger MS erfüllen nur wenige die Kriterien einer Klasse-I-Evidenz. In der sog. EVIDENCE-Studie wurde Rebif (3 × 44 µg IFN-ß1a pro Woche s.c.) gegen Avonex (1 × 30 µg IFN-ß1a pro Woche i. m.) hinsichtlich eines Wirksamkeitsunterschiedes bezüglich Schubfreiheit getestet. Es zeigten sich signifikant bessere Effekte von Rebif gegenüber Avonex hinsichtlich Schubrate, Zeit bis zum nächsten Schub und MRT-Aktivität, die auch noch nach 16 Monaten nachweisbar waren (Panitch et al. 2005). Die Krankheitsprogression als Ausdruck zunehmender Behinderung (gemessen mittels EDSS) unterschied sich allerdings nicht signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Bei Patienten, die nach Abschluss der Vergleichsstudie auf die Hochdosistherapie mit Rebif 3 × 44 µg pro Woche wechselten, fand sich im weiteren Verlauf eine signifikant erniedrigte Schubrate (Schwid et al. 2005). Allerdings ist die Aussagekraft dieser Nachfolgestudie aus einer Reihe von methodischen Gründe eingeschränkt, unter anderem weil die Patienten – und nach der Umstellung – auch die beurteilenden Ärzte nicht mehr verblindet waren.

In einer zweiten Studie zum Vergleich von IFN-ß-Präparaten, der sog. INCOMIN-Studie, wurde in einem für Patienten und untersuchende Neurologen offenen Design randomisiert Betaferon in der üblichen Dosierung von 250 µg IFN-ß1b s. c. jeden zweiten Tag mit Avonex 30 µg IFN-ß1a i. m. einmal pro Woche über einen Zeitraum von 2 Jahren verglichen (Durelli et al. 2002). Die MRT-Auswertung erfolgte zentral und verblindet. Unter Betaferon-Behandlung fanden sich eine höhere Anzahl schubfreier Patienten und eine geringere Zunahme der Läsionslast im kraniellen MRT-Scan als unter Avonex. Problematisch an dieser Studie bleibt, dass die untersuchenden Neurologen nicht gegenüber der applizierten Medikation verblindet waren und somit ein wichtiger Qualitätsstandard für zulassungsrelevante MS-Studien nicht erfüllt wurde. In der dritten Studie wurde Betaferon ebenfalls prospektiv im offenen, randomisierten Design mit Rebif 22 µg IFN-ß1a 1 × pro Woche s. c. verglichen (Koch-Henriksen et al. 2006). Hierbei fanden sich für die Schubrate innerhalb von 24 Monaten und die Zeit bis zum Auftreten des ersten Schubes unter Medikation keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Therapieregimen.

Die kürzlich vorgestellten Ergebnisse der REFLEX-Studie ergaben bei Patienten mit KIS eine Überlegenheit von 3 × pro Woche s. c. appliziertem IFN-ß1a gegenüber den Patienten, die dieses Präparat nur 1 × pro Woche s. c. erhielten (Anonymous 2011). Darauf basiert die gerade erfolgte Zulassung auch dieses Interferon-Präparates für das KIS.

Erstmals liegen nun auch Ergebnisse direkter, großer Vergleichsstudien von Beta-Interferonen und Glatirameracetat bei schubförmiger MS vor. Sowohl im Vergleich von IFN-ß1b (250 µg vs. 500 µg) vs. 20 mg Glatirameracetat (BEYOND) als auch bei der Head-to-Head- Studie REGARD mit IFN-ß1a 3 × 44 µg s. c. vs. 20 mg Glatirameracetat s. c. ergaben sich im primären Studienendpunkt (Zeitraum bis zum Auftreten des nächsten Schubes) keine Unterschiede (Mikol et al. 2008, O'Connor et al. 2009). Für das mögliche Umsetzen bei Nichtwirksamkeit eines Wirkprinzips auf das jeweils andere, also von Interferon auf Glatirameracetat und umgekehrt, ergibt sich formal die Empfehlungsstärke 0. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass einzelne Patienten spezifischer auf das jeweils andere Basistherapeutikum reagieren. Hierzu wären belastbare Prädiktoren und sog. Surrogatmarker des Therapieansprechens sinnvoll. Bei leichten Schüben kann man eine solche Umstellung innerhalb der Basistherapie erwägen, bevor man eine Therapieeskalation durchführt.

Fazit:

Intravenöse Immunglobuline (IVIg)

Intravenöse Immunglobuline (IVIg) sind für die Therapie der MS nicht zugelassen. Es liegt eine Reihe von placebokontrollierten Studien während unterschiedlicher Stadien der MS vor:

RRMS: Eine Metaanalyse von 4 placebokontrollierten Studien umfasste insgesamt 265 Patienten mit RRMS (Sorensen et al. 2002). Es zeigte sich ein signifikanter Benefit auf die Parameter jährliche Schubrate, Anteil schubfreier Patienten und EDSS sowie ein Trend beim Anteil der Patienten, die sich klinisch verschlechterten. Die in dieser Studie berücksichtigten Studien waren jedoch alle wesentlich kleiner als die zulassungsrelevanten Studien zu anderen Präparaten. Auch waren Design und Dosierung der IVIg unterschiedlich. Surrogatparameter wie z. B. die MRT wurden nur bei einem kleinen Teil der Patienten untersucht. Eine neuere Studie (PRIVIG-Studie) verglich 2 Dosierungen (0,2 g/kg KG und 0,4 g/kg KG) IVIg mit Placebo bei 127 Patienten mit RRMS (Fazekas et al. 2008). Es zeigten sich keine Unterschiede im Anteil schubfreier Patienten oder in den MRT-Parametern. Angesichts dieser wenig überzeugenden Daten sollten IVIg bei RRMS wenn überhaupt nur als Ausweichpräparat bei Nichtwirksamkeit und/oder Unverträglichkeit anderer Substanzen eingesetzt werden. Aufgrund der zunehmenden Zahl anderer auch zugelassener Therapien wird diese Situation jedoch in der Praxis selten auftreten. Eine entsprechende Stellungnahme des Off-Label-Ausschusses des BfArM liegt vor (21.06.2010, www.bfarm.de).

KIS: Es liegt lediglich eine monozentrisch, placebokontrollierte Studie zu IVIg bei 91 KIS-Patienten vor (Achiron et al. 2004b). Obwohl die Wahrscheinlichkeit, einen zweiten klinischen Schub zu entwickeln, signifikant reduziert wurde, ist die Evidenz aus dieser kleinen Studie nicht vergleichbar mit den Daten der zugelassenen Therapien beim KIS (Beta-Interferone und Glatirameracetat). Daher kann keine priorisierte Empfehlung zur Gabe von IVIg bei KIS gegeben werden.

SPMS/PPMS: Zwei Studien haben die Wirkung von IVIg bei sekundär chronisch progredienter MS (SPMS) untersucht, wobei bei einer der beiden Studien auch primär chronisch progrediente Patienten (PPMS) eingeschlossen wurden (Hommes et al. 2004, Pohlau et al. 2007). Beide Studien zeigten keinen Effekt der IVIg auf die Progredienz der Erkrankung bei SPMS. Bei den PPMS-Patienten kam es zwar zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Behinderungsprogression, allerdings beruhen diese Daten aufgrund einer hohen Abbruchrate auf lediglich 16 Patienten mit PPMS (Pohlau et al. 2007). Die Gabe von IVIg bei SPMS oder PPMS ist somit nicht indiziert.

Schubtherapie: Insgesamt 3 Studien haben die Wirkung von IVIg placebokontrolliert als Add-on-Therapie zu Steroiden im akuten Schub bzw. bei Optikusneuritis untersucht (Sorensen et al. 2004, Visser et al. 2004, Roed et al. 2005). In keiner der Studien konnte ein verbessertes Outcome durch die IVIg erzielt werden. Dies könnte auch an der prinzipiell guten Prognose der meisten Schübe liegen. Somit ist die Gabe von IVIg zur Schubtherapie nicht indiziert. In einer kleinen offenen Untersuchung wurden bei 23 Patienten mit steroidrefraktärer Optikusneuritis IVIg eingesetzt (Tselis et al. 2008) und eine Verbesserung des Visus bei 78 % der Patienten beobachtet, im Gegensatz zu nur 12,5 % einer Kontrollgruppe. Ob IVIg eine Alternative zur Plasmapherese bei steroidrefraktären Schüben sein könnten, müssen jedoch künftige Studien erst zeigen.

Schwangerschaft: Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils können IVIg auch während der Schwangerschaft und postpartal während des Stillens eingesetzt werden. Mehrere offene Studien haben eine Reduktion der postpartal erhöhten Schubrate durch IVIg postuliert (Achiron et al. 1996, Haas 2000, Achiron et al. 2004a). Eine zwar kontrollierte Studie mit 2 unterschiedlichen Dosen IVIg hat keinen Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen aufzeigen können (Haas u. Hommes 2007). Da diese Studie keinen Placeboarm hatte, kann daraus die Wirksamkeit von IVIg zur Verhinderung von postpartalen Schüben nicht sicher gefolgert werden. Bei sehr hoher Schubaktivität kann ein individueller Heilversuch in Erwägung gezogen werden. Entsprechend hat sich der Off-Label-Ausschuss der BfArM geäußert (www.bfarm.de).

Regeneration: Aus tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine remyelinisierende, regenerative Wirkung von Immunglobulinen abgeleitet, die aber meist zur IgM-Klasse gehörten. Placebokontrollierte klinische Studien bei MS-Patienten mit anhaltendem neurologischem Defizit konnten jedoch keine klinische Besserung nachweisen (Noseworthy et al. 2000, Stangel et al. 2000, Noseworthy et al. 2001), sodass keine Indikation für den Einsatz von IVIg zur Regeneration besteht.

Praktische Aspekte der Therapie mit ­Glatirameracetat

Indikation: Glatirameracetat hat als immunmodulatorische Therapie eine Zulassung für 2 Patientengruppen:

Glatirameracetat soll nicht zur Therapie der primär chronisch progredienten Multiplen Sklerose verwendet werden, wofür es auch keine Zulassung gibt.

Analog zu den IFN-ß-Präparaten ist die Definition eines „hohen" Risikos, eine klinisch gesicherte MS zu entwickeln, seitens der Zulassungsbehörden nicht näher definiert. Basierend auf einer retrospektiven Analyse der Daten zu IFN-ß1a i. m. wurde eine sog. „Hochrisikogruppe" definiert als Patienten, die mindestens 9 T2-Läsionen und eine Kontrastmittel aufnehmende Läsion in der MRT zeigten. Dieser Befund konnte in der Studie mit IFN-ß1b s. c. nicht reproduziert werden. Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Risiko einer Konversion von einem KIS zu einer klinisch gesicherten MS in Abhängigkeit der Erfüllung der sog. Barkhof-Kriterien steht: Je mehr diese 4 definierten Kriterien zum Zeitpunkt des ersten MRT-Scans bei KIS erfüllt sind, desto höher ist das Risiko einer Konversion. Der Nachweis oligoklonaler Banden im Liquor erhöht dieses Risiko zusätzlich.

Kontraindikationen: Glatirameracetat sollte nicht angewandt werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber der Substanz oder Mannitol besteht mit dem Risiko, allergisch auf die Injektion zu reagieren.

Dosierung: Glatirameracetat wird in einer Dosierung von 20 mg einmal täglich subkutan injiziert. Das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen von 12–18 Jahren, die täglich 20 mg erhalten, ist offensichtlich mit dem von Erwachsenen vergleichbar.
In einer prospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass eine Verdopplung der Dosis die Wirksamkeit der Substanz, gemessen an klinischen und MRT-Endpunkten, nicht verbessert (Comi et al. 2011) und somit die bisherige Standarddosis von 20 mg pro Tag beibehalten werden soll. Gegenwärtig werden Studien durchgeführt, die eine Änderung der Applikationsfrequenz untersuchen.

Besondere Hinweise:

Nebenwirkungen: Am häufigsten finden sich lokale Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (70 % der behandelten Patienten in der placebokontrollierten Studie): Erythem, Schmerz, Quaddelbildung, Pruritus, Entzündung. Eine lokale Lipoatrophie kann häufig kosmetisch beeinträchtigend sein. Bei 31 % der Patienten, die mit Glatirameracetat behandelt wurden, kam es wenigstens einmal zu einer unmittelbaren Post-Injektions-Reaktion. Weitere potenziell angeführte, aber nach unserer Erfahrung sehr seltene Nebenwirkungen umfassen Infektionen (Bronchitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Otitis media, Rhinitis, Candida-Mykosen), Lymphadenopathie, abnormale Leberfunktionstests, Funktionsstörung der Augen, Erbrechen, Tremor, Gewichtszunahme.

Untersuchungen vor Beginn der Glatirameracetat-Therapie: Ein Ausgangs-MRT-Scan des Schädels, ggf. des Rückenmarks, sollte vor Behandlungsbeginn mit Glatirameracetat vorliegen (nicht älter als 12 Monate), um für den weiteren Therapieverlauf über einen Ausgangsbefund zu verfügen. Bezüglich des Abstands und Maßnahmen bei Vortherapien benötigen Patienten, die mit einer immunmodulatorischen oder -suppressiven Therapie vorbehandelt sind, ggf. ein Monitoring bezüglich der Vortherapie, nicht jedoch spezifisch mit Blick auf die Immunmodulation mit Glatirameracetat.

Während der Glatirameracetat-Therapie: Monitoring und Maßnahmen unter Glatirameracetat beschränken sich auf Anamnese und Untersuchung, Blutbild und Serumchemie (inkl. Leber-/Nierenwerte) sowie einen Schwangerschaftstest vor Therapiebeginn.

Regelmäßige neurologische Kontrolluntersuchungen sollten durch MS-erfahrene Behandler erfolgen. Schübe, die unter Glatirameracetat auftreten, können nach Standardvorgaben mit Cortison bzw. mittels einer Plasmapherese therapiert werden. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen keine Erkenntnisse über die notwendige Mindestbehandlungsdauer vor. Bisher gibt es keine Hinweise für mit Therapiedauer zunehmende Langzeitrisiken. Ebenso deuten aktuelle Studien darauf hin, dass es keinen signifikanten Unterschied im Eintritt der Wirkung zwischen Glatirameracetat und IFN-ß gibt und bereits erste Effekte nach wenigen Wochen gemessen werden können.

Eskalationstherapie mit Fingolimod oder Natalizumab

Indikation für Fingolimod und Natalizumab: Beide Substanzen (Fingolimod und Natalizumab) sind in Deutschland in erster Linie zur krankheitsmodifizierenden Monotherapie der hochaktiven, schubförmig remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose (RRMS) zugelassen. Interessanterweise standen diese Indikationen nicht im Fokus der Zulassungsstudien, scheinen sich aber im Alltag zu bewähren. Fingolimod und Natalizumab können bei 2 Patientengruppen eingesetzt werden: Zum einen kommen Patienten für die Behandlung mit Fingolimod/Natalizumab infrage, die unter einem Basistherapeutikum (Beta-Interferon-Präparat oder Glatirameracetat) im vorhergehenden Jahr mindestens einen Schub hatten und mindestens 9 T2-hyperintense Läsionen oder mindestens eine Gadolinium anreichernde Läsion im kraniellen MRT-Scan aufweisen. Zum anderen können Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose auch primär mit Fingolimod/Natalizumab behandelt werden, wenn 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression im Jahr zuvor aufgetreten sind und in der kraniellen MRT eine oder mehrere Gadolinium anreichernde Läsionen oder eine signifikante Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten (6–12 Monate alten) MRT-Aufnahme nachweisbar sind.

Fingolimod

Kontraindikationen: Fingolimod ist kontraindiziert bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C), bei malignen Erkrankungen, bei chronischen und schweren aktiven Infektionen sowie bei angeborener oder erworbener Immundefizienz. Fingolimod darf nicht in der Schwangerschaft verabreicht werden. Fingolimod sollte nicht angewandt werden bei Patienten mit AV Block II° und III°, bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen (COPD) und bei Patienten mit Makulaödem.

Besondere Hinweise:

Dosierung: Fingolimod wird bei RRMS als Kapsel mit 0,5 mg einmal täglich oral eingenommen. Die Kapsel kann mit oder ohne Nahrung zu sich genommen werden. Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit werden nicht vorgenommen. Bei leichter Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis notwendig.

Pharmakokinetik: Fingolimod wird bei oraler Gabe innerhalb von 12–16 Stunden resorbiert. Die Substanz wird über die mischfunktionelle Oxigenase Cyp P450 4F2 metabolisiert. Allerdings trägt Cyp P450 3A4 auch zur Metabolisierung von Fingolimod bei, sodass Cyp-3A4-Inhibitoren (wie z. B. Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Clarithromycin oder Telithromycin) zu einer Erhöhung der Fingolimod-Konzentration führen können. Die Eliminationshalbwertszeit von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat beträgt 6–9 Tage. Bei täglicher Gabe wird nach 1–2 Monaten die Steady-State-Konzentration im Plasma erreicht. Weder Dialyse noch Plasmaphereseverfahren führen zu einer Elimination von Fingolimod aus dem Körper.

Untersuchungen vor Beginn der Fingolimod-Therapie: Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen ebenso wie eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten detailliert dokumentiert werden.

Wartezeiten:

Monitoring und Maßnahmen unter Fingolimod:

Während der Fingolimod-Therapie: Schübe, die unter Fingolimod auftreten, können nach Standardvorgaben mit Cortison-Pulstherapie behandelt werden (unter begleitender Weiterführung der Fingolimod-Therapie). Ebenfalls möglich ist die Eskalationstherapie des MS-Schubes mittels Plasmapherese. Fingolimod wird aufgrund seiner Pharmakokinetik hier nicht eliminiert (s. o.).
Die zusätzliche Gabe von Immunmodulatoren (Beta-Interferone oder Copaxone), monoklonalen Antikörpern (Natalizumab) oder Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Mitoxantron) in Form einer Kombinationstherapie ist streng kontraindiziert.
Es ist zu beachten, dass bei Aussetzen von Fingolimod von mehr als 2 Wochen die Hinweise für die Erstdosis erneut gelten und einzuhalten sind.

Umstellen von Fingolimod auf andere MS-Therapeutika: Bei Deeskalation von Fingolimod auf Beta-Interferone oder Copaxone wird empfohlen, eine mindestens 4-wöchige Karenzzeit einzuhalten und vor Beginn mit Beta-Interferonen oder Copaxone zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differenzialblutbild durchzuführen.
Bei der Umstellung auf Natalizumab oder Mitoxantron wird empfohlen, eine mindestens 6- bis 8-wöchige Karenzzeit einzuhalten und einen kompletten Immunstatus (Differenzialblutbild, CD4-T-Zellen, CD8-T-Zellen und CD19-B-Zellen) zu erheben. Die Anfertigung eines cMRT-Scans als Ausgangsstatus ist vor dem Umstellen der Therapie auf Natalizumab erforderlich.

Therapiedauer: Die maximale Dauer einer Therapie mit Fingolimod ist momentan nicht bekannt. Daten zur Behandlung von MS-Patienten mit Fingolimod basieren momentan im Wesentlichen auf 2-jährigen Studiendaten, wenn auch in kleineren Patientenzahlen längere Expositionszeiten bis zu inzwischen über 5 Jahre vorliegen. Eine 2-jährige Behandlung kann entsprechend dem genannten Risiko-Nutzen-Profil durchgeführt werden. Die Entscheidung über eine Weiterbehandlung mit Fingolimod nach 2 Jahren sollte dann in Abhängigkeit von der individuellen Wirksamkeit des Medikaments, unter Berücksichtigung bis dahin evtl. verfügbarer Sicherheitsdaten und nach erneuter Aufklärung des Patienten (informed consent) erfolgen.

Natalizumab

Kontraindikationen: Natalizumab ist kontraindiziert bei progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML, aktuell oder in der Vorgeschichte) sowie anderen opportunistischen Infektionen (innerhalb der letzten 3 Monate), bei vorliegender HIV-Infektion, bei aktiven Malignomen (mögliche Ausnahmen: behandeltes Carcinoma in situ, mehr als 5–10 Jahre Rezidivfreiheit bei behandeltem Karzinom; reseziertes Basaliom) sowie bei Zustand nach Organtransplantation mit aktueller Immunsuppression.

Natalizumab ist bei Kindern unter 18 Jahren kontraindiziert. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Natalizumab bei Kindern unter 18 Jahren sind bisher noch nicht belegt. Es liegen jedoch erste kleinere Fallserien zur Anwendung vor, die keine zusätzlichen Risiken bei Kindern anzeigen.

Natalizumab sollte nicht angewandt werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegen die Substanz oder einen der sonstigen Bestandteile besteht (beschrieben wurden ca. 4 % leichte bzw. 0,8 % schwere Hypersensitivitäts-Reaktionen). Bei Patienten mit systemischen Pilzinfektionen wie Candida und Aspergillus innerhalb der letzten 6 Monate (ausgenommen sind Soor und Hautpilze), bei Vorliegen chronischer oder rezidivierender bakterieller Infektionen (z. B. Tbc), bei aktiven Infektionen (Harnwegsinfekte, Lungenentzündung, chronisch aktive Hepatitis) und bei akuten Herpes-Infektionen (Herpes simplex oder Herpes zoster) bzw. Zoster-Reaktivierung innerhalb der letzten 3 Monate sowie bei anderen chronischen Virusinfektionen sollte Natalizumab ebenfalls nicht angewendet werden.

Besondere Hinweise:

Dosierung: Natalizumab wird als Infusion mit 300 mg alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Jede Durchstechflasche enthält 15 ml Konzentrat (20 mg/ml) und wird vor Applikation mit 100 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung verdünnt. Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit müssen nicht vorgenommen werden.

Die Dauer der Infusion beträgt eine Stunde, die Nachbeobachtung eine weitere Stunde. Maßnahmen und Infrastruktur für die Akuttherapie anaphylaktischer Reaktionen müssen vorgehalten werden.

Pharmakokinetik: Nach wiederholter Gabe von 300 mg Natalizumab werden maximale Serumkonzentrationen von ca. 110 ± 52 µg/ml erreicht. Der durchschnittliche Talspiegel im Steady-State liegt bei 23–29 µg/ml. Die mittlere Plasmahalbwertszeit liegt bei 16 ± 4 Tagen. Das Auftreten persistierender neutralisierender Antikörper erhöht die Ausscheidung des Medikaments um das Dreifache (Auftreten bei ca. 6 % der Patienten in den ersten 3 Monaten, selten später als nach 9 Monaten). Mittels Plasmaaustausch oder Immunadsorption kann Natalizumab schneller aus dem Organismus eliminiert werden.

Untersuchungen vor Beginn der Natalizumab-Therapie: Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden. Die dokumentierte Aufklärung der Patienten über die Therapie und deren Risiken muss mit einem entsprechenden Aufklärungsblatt mit Einwilligungserklärung zur Therapie erfolgen.

Wartezeiten:

Monitoring und Maßnahmen unter Natalizumab:

Während der Natalizumab-Therapie: Schübe, die unter Natalizumab auftreten, können nach Standardvorgaben mit Cortison therapiert werden (unter begleitender Weiterführung der Natalizumab-Therapie). Da Schübe unter Natalizumab selten zu erwarten sind, sollte insbesondere bei atypischer Präsentation differenzialdiagnostisch immer an eine PML gedacht werden. Relevant ist hier die Prüfung von Ursachen für ein möglicherweise zugrunde liegendes Therapieversagen (z. B. das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern gegen Natalizumab). Sollte sich der Verdacht auf eine PML erhärten, muss eine differenzialdiagnostische Abklärung mittels MRT und Liquorpunktion (Nachweis JCV-DNA) unmittelbar angeschlossen werden.

Reevaluation nach 24 Monaten: Die Weiterbehandlung nach 24 Monaten kann bei fehlender Kontraindikation erfolgen, wenn die Natalizumab-Wirksamkeit weiterhin belegbar, eine anhaltende Immunkompetenz gegeben und die Indikation weiterhin zu stellen ist. Die Gabe über 24 Monate hinaus ist mit dem Patienten gemeinsam ausführlich zu diskutieren und die Einwilligung in Schriftform zu dokumentieren. Dabei sollten die fehlende Verfügbarkeit von Therapiealternativen sowie die Unwirksamkeit weniger riskanter Therapieoptionen (Therapieversagen unter vorangegangener Basistherapie) dokumentiert werden. Therapiepausen („Drug Holidays") stellen keine vernünftige Maßnahme zur Reduktion des Risikoprofils der Therapie bzw. des Risikos opportunistischer Infektionen dar und sind daher nach aktueller Datenlage außerhalb von Studien nicht empfehlenswert. Die Therapie darf bei Anzeichen einer beginnenden PML nicht fortgeführt werden.

Umstellen von Natalizumab auf andere MS-Therapeutika: Bei Deeskalation von Natalizumab auf Beta-Interferone oder Glatirameracetat ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig. Die Nachfolgetherapie sollte sich der Therapie mit Natalizumab rasch anschließen. Vor Beginn einer Therapie mit Interferonen oder Glatirameracetat sollte zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differenzialblutbild sowie eine Untersuchung der Leberwerte durchgeführt werden. Ein Referenz-MRT-Scan bei Umstellung wird empfohlen.

Soll eine Umstellung auf Fingolimod oder Mitoxantron erfolgen, wird empfohlen, eine Karenzzeit von 2–3 Monaten einzuhalten und vor Beginn mit Fingolimod oder Mitoxantron einen kompletten Immunstatus zu erheben. Zur Erfassung des Ausgangsstatus soll ein cMRT durchgeführt werden, auch um Komplikationen auszuschließen.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) und Risikoprofil: Die Anwendung von Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML assoziiert. Diese kann tödlich verlaufen oder zu einer schweren Behinderung führen. Die Prognose einer Natalizumab-assoziierten PML hängt auch vom Intervall zwischen Symptombeginn und Diagnose ab. Das Risiko einer PML steigt mit zunehmender Behandlungsdauer an, insbesondere wenn die Behandlung über 24 Monate hinaus fortgeführt wird. Zusätzlich erhöht sich das Risiko einer PML, wenn vor der Behandlung mit Natalizumab ein Immunsuppressivum gegeben wurde. Dieses Risiko scheint unabhängig von der Dauer, der Art und dem Abstand der vorherigen immunsuppressiven Therapie zu sein. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen das JC-Virus ist entsprechend neuerer Daten mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer PML assoziiert. Entsprechend müssen der Patient und möglichst seine Angehörigen nach 2-jähriger Therapie erneut über die Risiken einer Behandlung – insbesondere über das erhöhte Risiko für eine PML – informiert und über erste Anzeichen einer PML und deren Symptome in Kenntnis gesetzt werden. Für den Fall, dass der Verdacht auf eine PML besteht, muss die Gabe von Natalizumab so lange ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen werden kann. Sollte die klinische Untersuchung eine Zuordnung der neurologischen Symptome hinsichtlich eines MS-Schubes bzw. einer PML nicht erlauben, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer MRT-Untersuchung (mit Kontrastmittel), Liquoruntersuchungen auf DNS des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen durchzuführen. Auch eine negative JC-Virus-PCR schließt eine PML unter Umständen nicht aus. Bei klinischem Verdacht sind wiederholte Liquoruntersuchungen notwendig und es wird die Bestimmung der Virus-DNS in einem Referenzlabor empfohlen.

PML und inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS): Ein IRIS tritt häufig bei Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden, nach dem Absetzen der Therapie oder der Elimination von Natalizumab auf. Inwieweit der Plasmaaustausch das Eintreten eines IRIS fördert, ist unklar, ein IRIS kann in jedem Fall auch ohne PE auftreten. In der Regel tritt das IRIS innerhalb einiger Tage bis Wochen nach Plasmaaustausch auf. Es kann zu schweren neurologischen Komplikationen führen und ohne entsprechende intensivmedizinische Maßnahmen tödlich verlaufen. Momentan einzige empfohlene Therapie bei einem IRIS sind hochdosierte Steroide, daneben konventionelle intensivmedizinische Maßnahmen zur Kontrolle eines Hirnödems (Hellwig u. Gold 2011). Eine entsprechende Überwachung mit geeigneter Behandlung der damit einhergehenden Entzündungsreaktion sollte konsequent verfolgt werden.

Rolle von JC-Virus-Antikörpern: Kürzlich wurde bei 5896 mit Tysabri behandelten MS-Patienten untersucht, wie häufig Antikörper gegen das JC-Virus auftreten. Bei 55 % der Patienten waren Antikörper nachweisbar. Von 28 Patienten, die eine PML entwickelten, lag ein positiver Antikörperbefund vor Erkrankung vor. Damit kann ein negativer Antikörpertest zumindest ein Hinweis für ein geringeres PML-Risiko sein. Die Bedeutung eines positiven Antikörpertests ist jedoch unklar, da offenbar nur wenige der positiv Getesteten später tatsächlich eine PML entwickeln. Andererseits kann aus den Ergebnissen bei dieser recht kleinen Gruppe nicht geschlossen werden, dass Patienten mit einem negativen Testergebnis zukünftig vor einer PML sicher sind. Grundsätzlich ist auch eine Neuinfektion unter Therapie möglich. Der Test ist seit Mai 2011 allgemein verfügbar. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt erscheint ein Test bei folgenden Gruppen sinnvoll:

Therapiedauer: Für die Länge der Behandlung mit Natalizumab existieren sehr robuste Daten zum Risiko-Nutzen-Profil. Die Entscheidung über eine Weiterbehandlung mit Natalizumab nach 2 Jahren sollte dann in Abhängigkeit von der individuellen Wirksamkeit des Medikaments, unter Berücksichtigung der dann verfügbaren Sicherheitsdaten, möglicher Alternativen und des individuellen Risikos des Patienten erfolgen (siehe auch PML-Risiko unter „Besondere Hinweise" und „Reevaluation nach 24 Monaten"). Der Patient muss darüber hinaus erneut aufgeklärt werden (informed consent). Eine Weiterbehandlung kann erfolgen, jedoch müssen alle klinischen und paraklinischen Maßnahmen der Pharmakovigilanz beachtet werden.

Unselektive Immunsuppressiva

 Mitoxantron

Indikation: Mitoxantron ist für die Therapie von nicht rollstuhlgebundenen (EDSS 3–6 inklusive) MS-Patienten bei Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Vortherapie zugelassen (Eskalationstherapie). Es kann bei folgenden Patientengruppen eingesetzt werden:

Auch wenn die Zulassung von Mitoxantron bei MS bis auf einen EDSS von 6 begrenzt wurde, kann aus rationalen Erwägungen und medizinischer Sicht bei rasch progredienter Krankheitsaktivität unter Beachtung der Kontraindikationen der Einsatz von Mitoxantron auch bei einem EDSS jenseits von 6 als individueller Heilversuch gerechtfertigt werden, beispielsweise mit dem Ziel des Erhalts der Selbstständigkeit oder der Armfunktionen. Bei primär chronisch progredienten Verlaufsformen sollte ein Einsatz von Mitoxantron nur in besonderen Ausnahmefällen mit rascher Progredienz im Rahmen eines individuellen Heilversuchs erwogen werden und hat geringere Erfolgschancen.

Kontraindikationen:

Besondere Hinweise:

Dosierung: Mitoxantron wird als Infusion mit 12 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Monate streng intravenös verabreicht. Dosisanpassungen bei wiederholter Gabe sollten nach Ausmaß der Knochenmarkssuppression vorgenommen werden.

Bei besonders aggressiven Krankheitsverläufen kann in Einzelfällen eine Induktionstherapie mit monatlichen Infusionen in Kombination mit 1 g Methylprednisolon erwogen werden.

Die maximal über die Lebenszeit zulässige kumulative Gesamtdosis beträgt 140 mg/m2 Körperoberfläche. Allerdings sollte eine Applikation über eine Gesamtdosis von 100 mg/m2 Körperoberfläche im Einzelfall unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung in Rücksprache mit einem MS-Zentrum erfolgen. Die zusätzliche Gabe von Glukokortikosteroiden ist möglich, stellt aber keinen festen Bestandteil der Mitoxantron-Therapie dar. In diesem Fall sollte ein besonderes Augenmerk auf Nebenwirkungen wie der Knochenmarksdepression liegen. Laut Fachinformation kann eine dosisreduzierte Mitoxantron-Therapie auch bei reduzierten Zellzahlen 11 Wochen nach der letzten Applikation geplant werden. Allerdings sollte dies nur nach genauer Nutzen-Risiko-Abwägung und gegebenenfalls nach Rücksprache mit einem hämatologisch-onkologisch erfahrenen Arzt erfolgen.

Hinweise zur Anwendung: Vor der Infusion sollte eine antiemetische Therapie (z. B. H1-Antihistaminika, 5HT3-Antagonisten) erfolgen, die bei Bedarf nach der Infusion wiederholt werden kann. Die Infusion wird nach Verdünnung von Mitoxantron in physiologischer Kochsalzlösung üblicherweise über ca. 30–60 Minuten appliziert, die Infusionsdauer sollte 5 Minuten nicht unterschreiten.

Paravasate können zu schweren lokalen Nebenwirkungen (Nekrosen) führen. Die Infusion ist bei Auftreten eines Paravasates sofort zu unterbrechen. Nach Möglichkeit sollte über den in situ verbleibenden venösen Zugang das Paravasat aspiriert und erst danach der Zugang entfernt werden. Bei Hautblasen oder großen Paravasaten sollten diese transkutan abpunktiert werden. Danach sollte DMSO 99 % alle 3–4 Stunden für mindestens 3 Tage (bis zu 14 Tagen) mit Watteträger auf das gesamte Paravasatgebiet aufgetragen werden. Zusätzlich kann die betroffene Extremität in den ersten 24–48 Stunden hochgelagert und lokal gekühlt werden. Bei progredienter Gewebenekrose sollte der Patient frühzeitig konsiliarisch chirurgisch vorgestellt werden.

Pharmakokinetik: Mitoxantron weist nach intravenöser Gabe eine rasche Gewebeverteilung auf, wobei die Plasmaelimination einem 3-Kompartiment-Modell mit langer terminaler Halbwertszeit (ca. 9 Tage) folgt. Die Ausscheidung erfolgt hepatobiliär und langsam renal. Mitoxantron geht in die Muttermilch über.

Untersuchungen vor der Mitoxantron-Therapie: Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung soll gezielt vor jeder Mitoxantron-Infusion nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung sollten detailliert dokumentiert werden.

Die Patienten müssen über die Therapie und die Risiken aufgeklärt und ihre Einwilligungserklärung zur Therapie dokumentiert werden. Neben zytostatikatypischen Nebenwirkungen (Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, vorübergehende sekundäre Amenorrhö, transiente Knochenmarkssuppression mit Infektneigung, Gefahr von Nekrosen bei Paravasaten) muss insbesondere auf die mögliche Kardiotoxizität, die Gonadotoxizität sowie die therapieassoziierte Leukämie dokumentiert eingegangen werden. Während die Kardiotoxizität mit klinisch manifester Herzinsuffizienz in < 0,2 % der Fälle eine Dosisassoziation aufweist, sind auch Einzelfälle mit geringer kumulativer Gesamtdosis bzw. auch Jahre nach Beendigung der Mitoxantron-Therapie berichtet. Das Risiko einer persistierenden Amenorrhö scheint mit zunehmendem Alter zu steigen. Die exakte Inzidenz der therapieassoziierten Leukämie ist weiterhin unklar, die hohe berichtete Variabilität weist auf andere Einflussfaktoren (unterschiedliche Therapieprotokolle, Kotherapie) hin.

Wartezeiten:

Während der Mitoxantron-Therapie:

Therapiedauer: Die Therapiedauer ist durch die kumulative Gesamt-Lebensdosis von 140 mg/m2 Körperoberfläche begrenzt. Eine rasche Deeskalation sollte allerdings schon deutlich früher bei klinischer Stabilität angestrebt werden. Neben einer Deeskalation auf eine Basistherapie (IFN-ß, Glatirameracetat) kann zunächst auch eine Reduktion der Mitoxantron-Dosis auf 5 mg/m2 Körperoberfläche bei gleichbleibender Applikationsfrequenz erfolgen. Insgesamt lässt sich eine lang anhaltende biologische Wirkung nach Beendigung der Therapie aus den bisherigen Studiendaten ableiten, die die ohnehin lange Gewebehalbwertszeit bei Weitem übertrifft.

Umstellen von Mitoxantron auf andere MS-Therapeutika: Aufgrund der dosisabhängigen Toxizität sollte nach mindestens einjähriger Krankheitsstabilität (keine Schübe, keine Krankheitsprogression, stabile MRT-Befunde) eine Deeskalation erwogen werden. Neben einer Deeskalation auf eine Basistherapie (IFN-ß, Glatirameracetat) kann zunächst auch eine Reduktion der Mitoxantron-Dosis auf 5 mg/m2 Körperoberfläche bei gleichbleibender Applikationsfrequenz erfolgen.

Bei Deeskalation von Mitoxantron auf Beta-Interferone oder Glatirameracetat ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig. Vor Beginn einer Therapie mit Interferonen sollte zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differenzialblutbild durchgeführt werden. Ein Ausgangs-MRT-Scan bei Umstellung ist sinnvoll.

Bei der Umstellung auf Fingolimod wird empfohlen, eine Karenzzeit von 3 Monaten einzuhalten und vor Beginn mit Fingolimod einen kompletten Immunstatus (Differenzialblutbild, CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen) zu erheben. Ein Ausgangs-MRT-Scan sollte durchgeführt werden.

Eine Umstellung von Mitoxantron auf Natalizumab ist aufgrund bisheriger epidemiologischer Daten angesichts des erhöhten PML-Risikos nur in Ausnahmefällen sinnvoll. Es wird empfohlen, eine Karenzzeit von mindestens 6 Monaten einzuhalten und vor Beginn der Therapie mit Natalizumab einen kompletten Immunstatus (Differenzialblutbild, CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen) zu erheben. Ein Ausgangs-MRT-Scan sollte durchgeführt werden.

 Azathioprin

Indikation: Azathioprin ist angezeigt bei schubförmiger Multipler Sklerose, wenn eine immunmodulatorische Therapie indiziert und eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Die Zulassung für Azathioprin wurde in Deutschland erteilt, obwohl keine klinischen Studien vorliegen, die die Qualitätsstandards moderner Therapiestudien erfüllen würden. In zum Teil kleinen und sehr heterogenen Studien konnte eine moderate Schubratenreduktion demonstriert werden. Da zudem neuere, nach modernsten Standards untersuchte orale Substanzen zugelassen sind, dient Azathioprin in der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose nur als Reservepräparat, z. B. bei Vorliegen weiterer Autoimmunerkrankungen. Eine Kombinationstherapie mit Interferonen ist nicht sinnvoll (Havrdova et al. 2009).

Bei Vorliegen einer schweren Infektion, Leberfunktionsstörung oder Knochenmarksuppression muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung stattfinden.

Besondere Hinweise:

Dosierung: Azathioprin wird oral in einer Dosierung von 2–3 mg/kg Köpergewicht pro Tag verabreicht.

Unter der Therapie wird eine absolute Lymphozytenzahl von 600–1000/µl angestrebt. Entsprechend sollte die Dosis angepasst werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol sollte die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel reduziert werden.

Untersuchungen vor der Azathioprin-Therapie:

Die standardisierte Aufklärung mit Einwilligungserklärung zur Therapie sollte speziell auf die Myelosuppression, Hepatotoxizität/Pankreatitis sowie bei Langzeittherapie auf die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen eingehen.

Wartezeiten:

Monitoring und Maßnahmen unter Azathioprin: Das Blutbild und Serumchemie mit Leber- und Nierenwerten sollen während der ersten 8 Wochen mindestens 2-wöchentlich kontrolliert werden. Nach 8 Wochen können die Blutbildkontrollen auf 1 × monatlich reduziert werden. Bei entsprechender klinischer Symptomatik sollten die Pankreaswerte überprüft werden.

Umstellen von Azathioprin auf andere MS-Therapeutika: Generell ist vor Umstellung der Therapie auf ein anderes Präparat ein Ausgangs-MRT-Scan sinnvoll. Zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie sollte ein Blutbild plus Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Bei Beta-Interferonen oder Glatirameracetat ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig.

Für die Umstellung auf Fingolimod wird empfohlen, eine Karenzzeit von 3 Monaten einzuhalten und vor Beginn mit Fingolimod einen kompletten Immunstatus (Differenzialblutbild, CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen) zu erheben.

Für die Umstellung auf Natalizumab ist aufgrund bisheriger epidemiologischer Daten bei Vortherapie mit Azathioprin mit einem erhöhten PML Risiko unter Natalizumab zu rechnen. Es wird empfohlen, eine Karenzzeit von mindestens 3 Monaten einzuhalten und vor Beginn der Therapie mit Natalizumab einen kompletten Immunstatus (Differenzialblutbild, CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen) zu erheben. Ein Ausgangs-MRT-Scan (nicht älter als 3 Monate) sollte durchgeführt werden. 

 Cyclophosphamid, Methotrexat

Keine dieser Substanzen ist für die Therapie der Multiplen Sklerose zugelassen. Aufgrund der geringen Evidenz für positive Effekte bzw. potenziell gravierender Nebenwirkungen sollten diese Substanzen allenfalls in Einzelfällen im Sinne eines individuellen Heilversuchs mit entsprechend höheren Anforderungen an Dokumentation und Monitoring eingesetzt werden. Cyclophosphamid kann in Einzelfällen sekundär chronisch progredienter Krankheitsverläufe mit rascher Progredienz bei jüngeren Patienten (< 40 Jahre) erwogen und dann mit 650 mg/m2 Körperoberfläche in 8- bis 12-wöchentlichen Abständen verabreicht werden. Notwendige Sicherheitsuntersuchungen und Kontrollen unter Therapie sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Verfügbare klinische Daten und ­Einsatzmöglichkeiten therapeutischer Anti­körper

Therapeutische Antikörper gehören aufgrund ihrer spezifischen Wirkweise und spätestens seit der Zulassung und dem klinischen Einsatz von Natalizumab zunehmend zu den etablierten Behandlungsoptionen der Multiplen Sklerose. In diesem Abschnitt werden vorliegende Daten zu monoklonalen Antikörpern (mAk) abgehandelt, die sich noch in verschiedenen Stadien der Entwicklung befinden und deren Zulassung zur Behandlung der Multiplen Sklerose in den nächsten Jahren zu erwarten ist. Zum Teil finden diese mAk aufgrund ihrer Wirksamkeit bereits in spezialisierten Zentren für ausgewählte MS-Fälle Verwendung (off-label) oder werden für andere Indikationen im Bereich von autoimmun-entzündlichen Erkrankungen der Neurologie im Rahmen von individuellen Heilversuchen eingesetzt.

Die therapeutischen mAk werden nach ihrem humanen Protein-Anteil eingeteilt und benannt:

Diese Einteilung hat neben der Namensgebung Bedeutung für die Immunogenität des Medikaments, die maßgeblich für allergische Reaktionen und die Bildung von neutralisierenden Antikörpern verantwortlich ist. Je nach Antikörperklasse wirken mAk durch Zerstörung ihres Zielantigens (depletierende mAk), durch Bindung und Blockierung des Antigens (blockierende mAk) oder durch Aktivierung von Signalkaskaden durch einen spezifischen Rezeptor.

Rituximab

Rituximab ist ein gegen CD20-positive B-Lymphozyten und B-Vorläuferzellen gerichteter und depletierender Antikörper, wobei Stammzellen im Knochenmark und Antikörper produzierende reife Plasmazellen ausgespart werden. Der Wirkmechanismus von Rituximab bei RRMS ist neben der raschen Depletion von CD20-exprimierenden B-Lymphozyten als potenziell Antikörper produzierende Plasmazellen auch vermutlich die Modifikation der B-Zellen als Antigen präsentierende Zellen, was durch den beobachteten raschen Wirkeintritt von Rituximab gestützt wird.

Indikation: Rituximab ist in der EU für die Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms, der chronisch lymphatischen Leukämie und der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Basierend auf der beobachteten Wirksamkeit aus individuellen Heilversuchen, Fallserien und Phase-I/II-Studien wird Rituximab bei einer Reihe von neuroimmunologischen Erkrankungen zumeist als Eskalationstherapie eingesetzt (Zusammenfassung bei Kosmidis u. Dalakas 2010).

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Rituximab bei MS-Patienten:

Rituximab lässt sich demnach am ehesten als Eskalationstherapie in der Schubprophylaxe der RRMS einordnen, eine valide Evidenzgrundlage für den Einsatz bei der PPMS oder der SMPS besteht nicht.

Nebenwirkungen: Aus einer groß angelegten retrospektiven Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab in einer ganzen Reihe von autoimmunen Erkrankungen (GRAID-Register; Tony et al. 2011) mit 370 Patienten und 299 Patientenjahren ging hervor, dass die häufigsten Nebenwirkungen leichte Infusionsreaktionen (5,9 %) und milde Infektionen (3,8 %) waren. Anaphylaktische Reaktionen wurden mit 2,4 %, schwerwiegende Infektionen mit 3,7 % beziffert. Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist ebenfalls eine seltene Nebenwirkung, die vor allem bei der Behandlung von Malignomen beobachtet wurde (Carson et al. 2009). Nach dem Auftreten der PML bei 5 von 100.000 Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Rituximab (Fleischmann 2009, Clifford et al. 2011) ist von einem niedrigen, aber realen Risiko auch bei Patientengruppen ohne immunkompromittierende Erkrankungen auszugehen.

Ocrelizumab und Ofatumumab

Ähnlich wie Rituximab handelt es sich bei Ocrelizumab um einen gegen CD20-positive B-Lymphozyten gerichteten depletierenden Antikörper, der allerdings humanisiert ist. Von der humanisierten Struktur und vom geringfügig abweichenden Wirkmechanismus wird bei gleicher Wirksamkeit eine bessere Verträglichkeit als bei Rituximab erwartet.

Ofatumumab ist ein vollständig humaner Antikörper, der ein anderes Epitop des CD20-Antigens auf den B-Lymphozyten bindet als Rituximab und Ocrelizumab und diese ebenfalls depletiert. Dadurch sollen auch Zellen, die der Erkennung durch Rituximab und Ocrelizumab entgehen, bei besserer Verträglichkeit lysiert werden.

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Ocrelizumab: Bei der RRMS sind bislang zu Ocrelizumab Daten aus einer 24-wöchigen Phase-II-Studie mit 220 Patienten mit einem Placebo- und einem IFN-ß-Arm (IFN-ß 1a i. m., 1 × wöchentlich, Open-Label-Arm) verfügbar, die auf der AAN 2011 vorgestellt wurden (Kappos 2010, Kappos 2011). Dabei wurde Ocrelizumab in den Dosierungen 2 × 300 mg oder 2 × 1000 mg in 14-tägigem Abstand verabreicht. Im Vergleich zu Placebo führte Ocrelizumab zu einer deutlichen Reduktion der Kontrastmittelaufnahme in der MRT in beiden Dosierungen (89 % relative Reduktion unter 600 mg/d und 96 % unter 2000 mg/d Ocrelizumab). Auch die jährliche Schubrate sank signifikant in beiden Ocrelizumab-Gruppen (80 % relative Reduktion unter 600 mg/d und 73 % relative Reduktion unter 2000 mg/d Ocrelizumab).

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Ofatumumab: Die Wirksamkeit von Ofatumumab bei RRMS-Patienten wurde bislang in einer kleinen Phase-I/II-Studie in den Dosierungen 100 mg, 300 mg und 700 mg über 24 Wochen Beobachtungszeit gegen Placebo getestet. Erste Ergebnisse, die auf der ECTRIMS 2010 präsentiert wurden, lassen für Ofatumumab ebenfalls eine starke Wirksamkeit bei der Behandlung der RRMS erwarten: In der kombinierten Ofatumumab-Gruppe wurde eine relative Reduktion Gadolinium aufnehmender Läsionen im MRT von 99,8 % errechnet (Sorensen 2010).

Alemtuzumab

Als einer der ersten für den therapeutischen Einsatz vorgesehenen Antikörper überhaupt wurde der Vorläufer von Alemtuzumab bereits Anfang der 80er Jahre konzeptualisiert und seit 1991 in der humanisierten Form erstmals zur Behandlung der MS getestet. Alemtuzumab erkennt das CD52, ein Oberflächenantigen, das fast von allen im peripheren Blut vorhandenen immunkompetenten Zellen (> 95 %) exprimiert wird: T- und B-Lymphozyten, NK-Zellen, Makrophagen und Granulozyten, allerdings nicht von Neutrophilen und nicht von hämatopoetischen Stammzellen. Die Depletion dieser Zellen durch Alemtuzumab erfolgt rasch innerhalb von Stunden (Klotz et al. 2011).

Indikation: Bei ausgeprägter CD52-Expression in praktisch allen Fällen der chronisch lymphatischen Leukämie und der meisten Fälle von Non-Hodgkin-Lymphomen ist Alemtuzumab seit 2001 von der EMA für diese Indikation zugelassen.

Aufgrund der invasiven Wirkweise und des Nebenwirkungsprofils in den klinischen MS-Studien ist bis auf weiteres von einer Einsatzmöglichkeit des Alemtuzumab in der erweiterten Eskalationsstufe zur Schubprophylaxe der RRMS auszugehen.

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Alemtuzumab: Zwischen 1991 und 2002 wurde Alemtuzumab in mehreren kleinen und unkontrollierten Fallserien von einer Gruppe aus Cambridge (UK) bei insgesamt 58 MS-Patienten hinsichtlich seiner Wirkung auf Schubrate, inflammatorische Aktivität in der MRT und Krankheitsprogression (EDSS) getestet (u. a. Moreau et al. 1994, Moreau et al. 1996, Coles et al. 1999). Zusammengefasst (Coles et al. 2004) wurde trotz einer Reduktion der entzündlichen Krankheitsaktivität bei diesen SPMS-Patienten eine stetige Zunahme der Behinderung beobachtet (jährliche EDSS-Zunahme von +0,2). RRMS-Patienten zeigten nach der Einleitung der Therapie eine deutliche (94 %) Reduktion der Schubrate und einen Rückgang der Behinderung (–1,2 EDSS-Punkte) über 2 Jahre.

In der bislang einzigen publizierten kontrollierten Studie waren 334 RRMS-Patienten eingeschlossen, die über 3 Jahre 1:1:1 randomisiert entweder IFN-ß (44 mg IFN-ß 1a s. c., 3 × wöchentlich), 12 mg oder 24 mg Alemtuzumab (jeweils über 5 Tage, d. h. kumulative Dosis 60 mg/Jahr oder 120 mg/Jahr) erhielten (CAMMS223-Trial-Investigators 2008). In den primären Endpunkten war Alemtuzumab der IFN-ß-Therapie deutlich überlegen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Alemtuzumab-Dosierungen verzeichnet. Alemtuzumab reduzierte die Schubrate um 74 % und die Wahrscheinlichkeit der Behinderungsprogression um 71 % im Vergleich zu IFN-ß (Coles et al. 2011). Die Studie wurde abgebrochen, nachdem 6 Patienten eine Immunthrombozytopenie entwickelten, wobei ein Fall fatal verlief.

Die Ergebnisse zweier gerade präsentierter oder noch laufender Phase-III-Studien sind ebenfalls ermutigend. Einer jüngst veröffentlichten Pressemitteilung zufolge hat Alemtuzumab in einer der Studien eine Schubreduktion um 55 % gegenüber IFN-ß 1a erzielt, wobei die Verhinderung der Krankheitsprogression im Vergleich zu IFN-ß nicht signifikant war (www.genengnews.com, 11. Juli 2011).

Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil: Bereits aus einer früheren Studie mit SPMS-Patienten waren Infusionsreaktionen, leichtgradig erhöhtes Infektrisiko und überraschenderweise die Begünstigung von antikörpervermittelten Autoimmunerkrankungen (autoimmune Thyreoiditiden und Nephritiden) bekannt. Diese wurden auch in der CAMMS223 beobachtet: Abgesehen von Infusionsreaktionen waren die häufigsten Nebenwirkungen mit über 20 % aller mit Alemtuzumab behandelter Patienten die autoimmunen Thyreoiditiden, wobei die Mehrheit der Fälle an Hyperthyreose litt.

6 (2,8 %) Patienten entwickelten eine Immunthrombozytopenie, wobei ein Patient hierauf an zerebraler Hämorrhagie verstarb. Obgleich die Todesfolge wahrscheinlich auf die verspätete Konsultation des Arztes durch den Patienten zurückzuführen ist, wurde die Studie hierauf abgebrochen. Ein weiterer Patient verstarb an kardialem Versagen infolge vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung. Zu den Komplikationen gehört auch das Auftreten eines Goodpasture-Syndroms, das eine Nierentransplantation erforderlich machte.

Daclizumab

Daclizumab ist der erste humanisierte mAk, der zur Therapie zugelassen wurde. Seit 1999 besitzt es die Zulassung zur Abwendung einer Abstoßungsreaktion nach Nierentransplantationen. Daclizumab erkennt und blockiert CD25, eine Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors (a-Kette des IL-2-Rezeptors). Der genaue Wirkmodus ist nicht vollständig geklärt und beinhaltet unter anderem die Modulation von natürlichen Killerzellen (Bielekova et al. 2006) und Antigen präsentierenden Zellen (Wuest et al. 2011).

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Daclizumab: In der initialen Studie reduzierte Daclizumab als Add-on-Therapie zu IFN-ß bei 6 RRMS- und 5 SPMS-Patienten die KM-Aufnahme im MRT-Scan um 78 % und die Schubrate um 81 % (Bielekova et al. 2004).

In 2 weiteren Phase-II-Studien mit 7 RRMS- und 14 SPMS-Patienten über 5–25 Monate (Rose et al. 2004) und 9 Patienten über 27,5 Monate (nicht nach Verlaufstyp unterschieden; Rose et al. 2007) wurde die Wirksamkeit der Daclizumab-Add-on-Therapie bei Patienten mit Krankheitsaktivität trotz IFN-ß-Therapie untersucht. In der ersten Studie kam es zu einer Reduktion der Schubrate (73 %) und zu einem mittleren EDSS-Rückgang um –1,5 Punkte im genannten Zeitraum. Auch die MRT-Aktivität wurde durch Daclizumab deutlich reduziert. In der zweiten Studie führte die zusätzliche Therapie zu IFN-ß mit Daclizumab (1 mg/kg KG) ebenfalls zu einer signifikanten Reduktion der Schubrate und des EDSS sowie zu einer vierfachen Reduktion neuer KM-aufnehmender Läsionen.

In der bislang am besten kontrollierten und größten Studie zur Wirksamkeit von Daclizumab (CHOICE-Studie) erhielten 230 RRMS-Patienten über 24 Wochen 1:1:1 randomisiert entweder hochdosiert Daclizumab s. c. (11 × 2 mg/kg KG) plus IFN-ß oder niedrigdosiert Daclizumab s. c. (6 × 1 mg/kg KG) plus IFN-ß oder Placebo plus IFN-ß (Wynn et al. 2010). Im Vergleich zur IFN-ß-Therapie plus Placebo führte die höhere Daclizumab-Dosierung plus IFN-ß zu einer deutlichen Reduktion der KM-Aufnahme im MRT (75 %) und der Schubrate (43 %), die niedrigere Daclizumab-Dosierung führte ebenfalls zu einer signifikanten Reduktion sowohl KM-aufnehmender Läsionen im MRT-Scan (25 %) als auch der Schubrate (32 %).

Die Ergebnisse zweier weiterer Studien, SELECT (Phase IIb) und der DECIDE (Phase III), wurden bislang entweder nur auf großen Kongressen vorgestellt oder stehen noch aus. In einer Pressemitteilung wurden die vorläufigen Ergebnisse der SELECT-Studie bekanntgegeben (www.reuters.com, 09. August 2011). Bei 600 RRMS-Patienten zeigte die Daclizumab-Monotherapie in den Dosierungen 150 mg oder 300 mg (s.c., alle 4 Wochen) im Vergleich zu Placebo über 48 Wochen eine Reduktion der jährlichen Schubrate um 54 % im 150-mg-Arm und um 50 % im 300-mg-Arm.

Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil: Die bisherigen Beobachtungen aus den kleineren offenen Studien und aus der CHOICE-Studie legen ein überschaubares Nebenwirkungsprofil von Daclizumab nahe: Bei den mit Daclizumab behandelten Patienten wurden leichte Infektionen des oberen Respirationstraktes und des Urogenitaltraktes (vergleichbar mit IFN-ß), die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (8 %) und vorübergehender Hautausschlag (15 %) beobachtet. Diese Befunde werden durch Erfahrungen in der Transplantationsmedizin gestützt, wo Daclizumab seit über 10 Jahren eingesetzt wird (Webster et al. 2010).

Symptomatische Therapie

Neben der Immunmodulation und Immunsuppression ist die symptomatische Therapie der Multiplen Sklerose wichtiger Bestandteil eines umfassenden Therapiekonzepts. Sie beinhaltet sowohl medikamentöse als auch nicht medikamentöse Maßnahmen, wie z. B. Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie, psychologische Therapie einschließlich der multimodalen Rehabilitation. Ziel der symptomatischen MS-Therapie ist es, die funktionellen Fähigkeiten der Patienten, die durch einzelne oder eine Kombination von Symptomen eingeschränkt sind, wiederherzustellen, zu verbessern, eine Verschlechterung zu verlangsamen sowie mögliche Komplikationen dieser Symptome zu vermeiden. Insgesamt soll damit eine Steigerung der Lebensqualität der MS-Betroffenen erzielt werden.

Funktionell besonders einschränkende und im Krankheitsverlauf häufige Symptome der MS sind Spastik und Muskelschwäche, Schmerzen und Sensibilitätsstörungen, Einschränkungen der Blasen-, Darm- und sexuellen Funktionen, Ataxie und Tremor, kognitive Störungen, Fatigue, Depression sowie Dysphagie und Dysarthrie. Daneben können sehr zahlreiche weitere Symptome auftreten. Das Vorliegen eines oder mehrerer dieser Symptome kann eine stationäre Akutbehandlung, eine stationäre oder ambulante Rehabilitation oder auch funktionelle ambulante Einzelbehandlungen erforderlich machen.

In diesem Abschnitt wird auf einige der funktionell besonders einschränkenden Symptome und ihre Behandlung eingegangen, nämlich Spastik und eingeschränkte Mobilität, Ataxie und Tremor, Fatigue, kognitive Störungen sowie Blasen- und Sexualfunktionsstörungen.

Multimodale stationäre Rehabilitation

Für die multimodale stationäre Rehabilitation als wichtigem Teil der symptomatischen Therapie gilt, dass sie zwar keine Veränderungen einzelner Symptome, jedoch einen Zugewinn im Bereich der Aktivitäten (bzw. Verringerung von Beeinträchtigungen) und der Partizipation bewirkt (Dalgas et al. 2008). Intensive ambulante oder häusliche Rehabilitationsprogramme führen kurzfristig zur Verringerung von Symptomen und funktionellen Beeinträchtigungen, was sich wiederum in Verbesserungen der Teilhabe und der Lebensqualität niederschlägt (Dalgas et al. 2008). Reha-Programme mit niedrigerer Intensität, jedoch längerer Dauer bewirken einen Zugewinn an Lebensqualität. Empfehlungen zu Art und Intensität von physischer Aktivität und Training beziehen sich auf Studien mit Patienten bis zu einem EDSS = 7. Ausdauertraining niedriger bis mäßiger Intensität wird generell gut vertragen und bewirkt eine Verbesserung der aeroben Kapazität, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, der Stimmung und einer möglicherweise vorliegenden Depression, nicht jedoch der funktionellen Kapazität, gemessen als Ganggeschwindigkeit (Khan et al. 2007). Auch die Verträglichkeit eines Widerstandstrainings ist gut. Es verbessert die Muskelkraft sowie wahrscheinlich auch funktionelle Fähigkeiten wie das Aufstehen, das Gehen und das Treppensteigen. Für die Bewertung einer Kombination aus Ausdauer- und Widerstandstraining liegen derzeit noch keine ausreichenden Studien vor (Khan et al. 2007).

Auf einzelne funktionelle Therapien im Rahmen von Physiotherapie, Ergotherapie sowie Sprach- und Schlucktherapie kann hier nicht näher eingegangen werden; hierzu sei auf die einschlägige Literatur verwiesen (Henze 2005).

Therapie der Spastik

Spastik ist kein typisches Frühzeichen einer MS, tritt jedoch im weiteren Verlauf außerordentlich häufig auf (bei bis zu 70 % der Patienten). Der Muskeltonus kann permanent (tonische Spastik), aber auch intermittierend (einschießende, phasische Spastik) gesteigert sein.

Wesentliche Folge der spastischen Tonuserhöhung ist die Einschränkung der Mobilität. Generell kann Spastik die Aktivitäten des täglichen Lebens ebenso wie die Teilhabe am sozialen und beruflichen Leben der betroffenen Patienten erheblich beeinträchtigen. Spastische Automatismen kommen besonders bei spinal ausgelöster Spastik vor und äußern sich z. B. durch akute Adduktionen oder Flexionen der Beine. Dann klagen die Patienten auch oft über „einschießende", starke Schmerzen. Ebenso kann Spastik in erheblichem Umfang die Körperpflege behindern, z. B. können bei starker Adduktorenspastik die Intimhygiene und die Blasenentleerung beeinträchtigt sein. Bettlägerigkeit im Rahmen der spastikbedingten Immobilisierung beinhaltet außerdem die Gefahr von Dekubitalulzera. Spastik kann jedoch partiell hilfreich sein, wenn durch sie z. B. ein leicht- bis mittelgradig paretisches Bein stabilisiert wird und der Patient dadurch selbstständig stehen oder langsam allein bzw. mit Hilfsmitteln gehen kann.

Ziele der Therapie sind die Verbesserung von Mobilität und Geschicklichkeit, das Erreichen physiologischer Bewegungsmuster, eine Reduktion spastikbedingter Schmerzen, die Erleichterung pflegerischer Maßnahmen sowie die Vermeidung von Komplikationen wie Kontrakturen, Deformierungen und Dekubitalulzera und damit eine verbesserte Lebensqualität.

Basis der Therapie ist die Ausschaltung, Reduktion oder Vermeidung Spastik auslösender Faktoren wie urogenitale Infekte, Störungen der Magen-Darm-Funktion, Schmerzen, Dekubitalulzera, unbequeme Kleidung/Schuhe oder nicht ausreichend angepasste Hilfsmittel. Ebenso wichtig ist das Erlernen eines Spastik vermeidenden Verhaltens bei Körperhaltung, Lagerung, Bewegungen und Transfer (Henze 2004).

Physiotherapie

Neben der Ausschaltung, Reduktion und Vermeidung Spastik auslösender Faktoren ist die Physiotherapie mit ihren unterschiedlichen, nicht apparativen (z. B. nach Bobath) und apparativen Behandlungsmethoden (u. a. Laufbandtraining mit Körpergewichtsentlastung, motorgetriebene Bewegungstrainer) grundlegendes Element einer antispastischen Behandlung im Rahmen der multimodalen Rehabilitation (s. o.). Auch wenn nur wenige aussagekräftige Studien vorliegen, sind Wert und Wirksamkeit der Physiotherapie seit Langem unbestritten.

Aktive Therapien: Motorgetriebene Fahrräder zur Durchführung von Bewegungen der Beine oder der Arme, jeweils ohne Widerstand, führen zu einer Reduktion der Spastik (Sosnoff u. Motl 2010), ebenso ein Laufbandtraining mit partieller Körpergewichtsentlastung (Giesser et al. 2007).

Passive Therapien: Hierzu gehören insbesondere die Applikation von Kälte mittels einer Eisbehandlung sowie – in eher seltenen Fällen – der Einsatz dynamischer oder statischer Schienen sowie die Benutzung von Airsplints. Der Nutzen dieser Therapien ist meist nur temporär.

Medikamentöse Therapie

Eine medikamentöse Therapie mit Antispastika ist indiziert, wenn durch physiotherapeutische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung zu erzielen ist. Die Wirkung Spastik mindernder Medikamente sollte regelmäßig überprüft werden. Die Gabe von Antispastika sollte situations- und zeitgerecht geplant werden: langsame Höherdosierung, erfordernisbezogene Verteilung über den Tag, erste Gabe ggf. bereits 30–45 Minuten vor dem Aufstehen, letzte Gabe vor dem Einschlafen, griffbereite „Bedarfsmedikation" zur Erleichterung der Nachtruhe. Die individuell beste Dosis muss dabei oft langsam titriert werden.

Orale Antispastika: Zur Verringerung der Spastik stehen vor allem die folgenden Substanzen zur Verfügung:

Die Wirkung von Cannabinoiden, insbesondere Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), auf die Spastik war bislang umstritten (u. a. Zajicek et al. 2003). Zuletzt wurden jedoch mehrere Studien mit Nabiximols, einem oromukosalen Spray (2,7 mg THC + 2,5 mg CBD pro Sprühstoß), publiziert, das eine signifikante antispastische Wirkung zeigte (Wade et al. 2010, Novotna et al. 2011) und gut verträglich ist. In diesen Studien wurde Nabiximols zumeist zusätzlich zu einer Therapie mit Baclofen oder Tizanidin oder anstelle einer nicht ausreichenden medikamentösen Therapie gegeben. Die Wirkung sollte vor einer Langzeittherapie allerdings in einem 3- bis 4-wöchigen Behandlungsversuch getestet werden, da nur etwa 40 % der Patienten auf eine antispastische Therapie mit Cannabinoiden mit einer Reduktion ihrer Spastik reagieren. Kürzlich erfolgte unter dem Handelsnamen Sativex die Zulassung einer Kombination aus THC und einem antieuphorisierenden Rezeptorblocker als oromukosales Spray.

Erwähnt werden soll auch 4-Aminopyridin (Fampridin), auch wenn dieser Kaliumkanalblocker nicht zur Therapie der Spastik entwickelt wurde. Bei einer Untergruppe („Responder") von MS-Patienten mit einer Gangstörung führt retardiertes Fampridin zu einer signifikanten Zunahme sowohl der Gehgeschwindigkeit als auch der subjektiven Gehfähigkeit (Goodman et al. 2009, Goodman et al. 2010). Im Frühjahr 2011 wurde diese Therapieform für die MS-Behandlung zugelassen. Demgegenüber liegen für die intrathekale Administration von Triamcinolon-Acetonid (TCA; 3–6 × alle 3–4 Tage, jeweils 40 mg) lediglich nicht kontrollierte Studien vor, die für die behandelten Patienten eine signifikante Verlängerung der Gehstrecke (Hoffmann et al. 2006a, Lukas et al. 2009) und Erhöhung der Gehgeschwindigkeit (Hoffmann et al. 2006a) zeigten.

Invasive Therapiemaßnahmen

Therapie von Ataxie und Tremor

Stand- und Gangataxie, Dysmetrie und Tremor schränken die Mobilität der Patienten und seine Selbstständigkeit bei alltagsrelevanten Tätigkeiten, im Haushalt sowie bei der Ausübung von Beruf und Hobbys oft erheblich ein. Als Behandlungen kommen prinzipiell physiotherapeutische bzw. rehabilitative, medikamentöse und neurochirurgische Maßnahmen in Betracht. Deren Wirkung ist allerdings zumeist nicht hinreichend gesichert (Khan et al. 2007).

Physikalische Therapie, Physiotherapie und ­Ergotherapie

Mittels Kühlung eines betroffenen Arms über 15 Minuten werden Amplitude und Frequenz des Tremors für 30 Minuten oder länger verringert, sodass Patienten in dieser Zeit feinmotorische Tätigkeiten leichter durchführen können (Feys et al. 2005). Physiotherapie und Ergotherapie können ebenfalls zu einer besseren Bewältigung alltagspraktischer Tätigkeiten beitragen (Jones 1996).

Medikamentöse Therapie

Es wurden unter anderem Isoniazid, Baclofen, Carbamazepin, Ondansetron und Cannabinoide untersucht (Übersichten bei Henze 2004, Mills et al. 2007). Keine der genannten Substanzen zeigte einen wesentlichen Effekt auf ataktische Symptome. Auch für Levetiracetam konnten anfänglich berichtete positive Effekte auf die subjektive Intensität des Tremors, eine Ataxie-Skala sowie auf die Bewältigung von Alltagsaktivitäten (Striano et al. 2006) nicht bestätigt werden (Feys et al. 2009). Dagegen führte Topiramat in einer kleinen offenen, nicht kontrollierten Studie (n = 9, davon n = 5 mit MS) bei einer Dosis von täglich 2 × 25 mg bis 2 × 100 mg zu einer Verringerung der Tremoramplitude sowie zu einer Verbesserung beim Schreiben, Zeichnen und der Einnahme von Mahlzeiten (Sechi et al. 2003). Ähnliche Ergebnisse wurden in einem aktuellen Fallbericht dargestellt (Schroeder et al. 2010).

Invasive Verfahren

In mehreren Studien, jeweils mit sehr kleinen Fallzahlen, wurde die Wirkung einer Tiefenhirnstimulation untersucht. Die Deutsche Arbeitsgemeinschaft Tiefe Hirnstimulation hat hierzu jüngst Empfehlungen publiziert. Hiernach kann durch Stimulation des Thalamus (N. ventralis intermedius) bei vielen Patienten mit ausgeprägtem MS-bedingtem Tremor eine Besserung erreicht werden. Die Operation setzt eine ausführliche präoperative Charakterisierung des Tremors, der Ataxie und der resultierenden Beeinträchtigungen, eine sorgfältige intraoperative Austestung des Effektes der Nebenwirkungen sowie eine sorgfältige und intensive postoperative sowie im weiteren Verlauf bei Symptomzunahme durchgeführte Einstellung der Stimulationsparameter und Nachbetreuung voraus (Timmermann et al. 2009). Diese Empfehlungen wurden durch eine vor Kurzem publizierte englische Studie untermauert, in der über einen Beobachtungszeitraum von 5,2 Jahren eine permanente Tremorreduktion nach Thalamusstimulation an 11 von 18 behandelten Armen erzielt werden konnte (Thevathasan et al. 2011).

Therapie der Fatigue

Das Fatigue-Syndrom bezeichnet eine abnormal erhöhte Erschöpfbarkeit, unter der 60–90 % der MS-Betroffenen leiden und die bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf auftreten kann. Mit knapp 50 % ist sie sogar das häufigste Symptom der MS in dieser Patientengruppe (Stuke et al. 2009). Häufig beeinflusst die Fatigue die körperliche und/oder geistige Leistungsfähigkeit derart, dass Alltag und berufliche Anforderungen nicht mehr bewältigt werden können und die Lebensqualität erheblich eingeschränkt ist. Konzeptionell lässt sich die MS-assoziierte Fatigue auf mehreren Ebenen und Dimensionen beschreiben: So existiert neben der subjektiven Wahrnehmung einer erhöhten Erschöpfbarkeit eine objektivierbare Abnahme der Leistungsfähigkeit, neben einer nahezu ständig vorhandenen Energie- und Antriebslosigkeit („Trait"-Variable) gibt es eine Ermüdbarkeit, die im Verlauf stärker wird („State"-Variable). Von der körperlichen Erschöpfbarkeit kann auch eine mentale („kognitive") Fatigue abgegrenzt werden (Kos et al. 2008).

Die Ursachen der Fatigue sind weitgehend ungeklärt und wahrscheinlich multifaktoriell. Wichtig ist zunächst, sekundäre Ursachen wie Depressionen, Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen oder Schlafstörungen auszuschließen bzw. zielgerichtet zu behandeln (Kos et al. 2008). Die primäre, MS-bedingte Fatigue ist zu Schädigungen des motorischen Kortex bzw. der Basalganglien korreliert, aber auch zu endokrinen und kardiovaskulären Faktoren, immunologischen Parametern und Aufmerksamkeitsstörungen (Flachenecker 2009). Eine objektive Beurteilung ist mit der „Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP)" möglich, wobei sich hier vor allem die Bestimmung der tonischen Alertness bewährt hat (Flachenecker 2012).

Nicht medikamentöse Therapie

Die Therapie besteht in erster Linie aus nicht medikamentösen Maßnahmen. Aerobes Ausdauertraining auf dem Ergometer oder dem Laufband bzw. Widerstandstraining haben sich als wirkungsvoll erwiesen (Neill et al. 2006), wenngleich die Evidenz inkonsistent und insgesamt nur unzureichend ist (Rietberg et al. 2005). Mehrere kleine, kontrollierte Studien deuten darauf hin, dass Energie-Management-Programme mit Prioritätensetzung, Tagesstrukturierung und Einhalten regelmäßiger Pausen die Fatigue reduzieren können (Flachenecker 2012). Bei wärmeempfindlichen Patienten kann Kühlung, z. B. durch eine Klimaanlage, kaltes Duschen oder das Tragen einer Kühlweste hilfreich sein. Yoga und Entspannungstraining haben zwar in einzelnen Studien Effekte gezeigt (Flachenecker 2012), die Ergebnisse sind aber inkonsistent, sodass eine generelle Empfehlung nicht gegeben werden kann. Unterstützend können psychologische Interventionen wie eine kognitive Verhaltenstherapie, Gruppenangebote oder Selbstmanagement-Programme eingesetzt werden (Neill et al. 2006). Diätetische Maßnahmen sind nicht wirksam (Flachenecker 2012). Elektromagnetische Wellen haben zwar zunächst vielversprechende Resultate gezeigt (Neill et al. 2006), die Ergebnisse konnten aber nicht reproduziert werden (Flachenecker 2012). Die empfohlenen Interventionen können gut im Rahmen eines multimodalen Rehabilitationsprogramms angeboten werden (Lee et al. 2008).

Medikamentöse Therapie

Zur medikamentösen Therapie existieren Metaanalysen für Amantadin, Modafinil und Pemolin, wobei positive Effekte nur für Amantadin gefunden werden konnten (Peuckmann et al. 2010). Insgesamt ist auch hier die Datenlage unzureichend. 5 kontrollierte Studien mit insgesamt 272 MS-Patienten ergaben bei heterogenen Studienendpunkten schwache und inkonsistente Effekte von Amantadin auf die MS-assoziierte Fatigue, wobei die klinische Bedeutung unklar bleibt (Pucci et al. 2007). Die Dosierung beträgt bis zu 2 × 100 mg täglich und kann auf 3 × 100 mg bzw. 2 × 150 mg gesteigert werden. In der Regel wird die Therapie gut vertragen, die Nebenwirkungen sind zumeist leicht und bestehen aus Unruhe, Schlafstörungen, Harnverhalt und Ödemen. Aufgrund einer rezenten Empfehlung des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) soll die Amantadin-Therapie für diese Indikation nicht mehr erstattungsfähig sein.

Modafinil erschien in unkontrollierten Studien erfolgversprechend, wie auch in einer placebokontrollierten Crossover-Studie (Rammohan et al. 2002, Brown et al. 2010). Allerdings konnte in einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie mit 115 MS-Patienten nach 5 Wochen zwar eine Verbesserung der Fatigue anhand der „Modified Fatigue Impact Scale" (MFIS) für beide Gruppen gefunden werden, zwischen Placebo und Modafinil ergaben sich aber keine signifikanten Unterschiede (Stankoff et al. 2005). Daher kann ein Therapieversuch im Einzelfall unternommen werden, vor allem, wenn sich eine Aufmerksamkeitsstörung als Ursache der Fatigue nachweisen lässt.

Pemolin, L-Carnitin, Prokarin, 4-Aminopyridin (Fampridin) und Ginkgo biloba hatten in kleineren, kontrollierten Studien keine bzw. inkonsistente Effekte und können daher nicht empfohlen werden. Eine Crossover-Studie mit 30 Patienten berichtete über positive Effekte mit Acetylsalicylsäure 1300 mg täglich im Vergleich zu Placebo (Wingerchuk et al. 2005), wobei die Bedeutung dieses Befunds derzeit unklar ist.

Therapie kognitiver Störungen

Kognitive Störungen schränken Lebensqualität, berufliche Leistungsfähigkeit und soziale Funktionsfähigkeit erheblich ein und kommen bei 40–65 % der MS-Erkrankten vor (Mattioli et al. 2010b). Sie sind unabhängig von körperlicher Behinderung oder Verlaufsform, können bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf auftreten, sind mit kortikaler Atrophie korreliert und manifestieren sich eher mit interindividuell unterschiedlichen, umschriebenen Defiziten als mit einem generellen Abbau kognitiver Funktionen. Die häufigsten Beeinträchtigungen sind Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen, verzögerte Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, eingeschränkte Exekutivfunktionen und Gedächtnisstörungen, wobei sich hinter den subjektiv beklagten Gedächtnisstörungen oftmals Aufmerksamkeitsstörungen verbergen; demenzielle Entwicklungen oder Sprachstörungen sind selten (Langdon 2011). Während Kortikosteroide eine transiente (maximal 6 Monate anhaltende) Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit bewirken können, scheint die Immuntherapie nicht nur den körperlichen Zustand, sondern auch kognitive Funktionen stabilisieren zu können (Tumani u. Uttner 2007).

Zur Diagnostik stehen Screening-Tests, mehr oder weniger kurze Testbatterien und ausführliche, zum Teil computergestützte neuropsychologische Untersuchungsverfahren zur Verfügung. In einer systematischen Übersichtsarbeit konnten 23 Testbatterien und 74 neuropsychologische Untersuchungsverfahren identifiziert werden, die zur Diagnostik und Therapiebeurteilung eingesetzt werden (Ferreira 2010). Screening-Tests wie der PASAT („paced auditory serial addition test"), der Zahlen-Symbol-Test („symbol digit modalities test", SDMT) oder der FST („faces symbol test") werden durch Aufmerksamkeit, Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, Exekutivfunktionen und Arbeitsgedächtnis beeinflusst und erlauben nur eine globale Abschätzung kognitiver Funktionsstörungen, für eine Verlaufsbeurteilung oder eine detaillierte Diagnostik sind sie nicht geeignet. Hierfür ist eine ausführliche neuropsychologische Untersuchung notwendig.

Die therapeutischen Möglichkeiten bestehen grundsätzlich in einem störungsspezifischen kognitiven Training, der Vermittlung von Kompensationsstrategien, einer begleitenden Psychotherapie mit Angehörigenberatung sowie einer medikamentösen Therapie.

Nicht medikamentöse Therapie

Während in einer früheren, systematischen Übersicht aufgrund der heterogenen Studienlage keine Empfehlung für ein spezifisches Aufmerksamkeitstraining gegeben werden konnte (O'Brien et al. 2008), sind seitdem einige (allerdings kleinere) kontrollierte Studien erschienen, die ein intensives und spezifisches Aufmerksamkeitstraining als nützlich erscheinen lassen (Mattioli et al. 2010a, Mattioli et al. 2010b). In ähnlicher Weise waren Exekutivfunktionen, Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit und Gedächtnis nach einem 4- bis 12-wöchigen Training zumindest partiell verbessert. Die positiven Effekte hielten teilweise für 6–12 Monate an (Brenk et al. 2008, O'Brien et al. 2008, Fink et al. 2010, Mattioli et al. 2010a, Mattioli et al. 2010b. Obwohl auch ein unspezifisches Training wirksam sein kann (Brenk et al. 2008), scheint in der überwiegenden Zahl der Untersuchungen jedoch ein störungsspezifisches Training notwendig zu sein. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer umfassenden, neuropsychologischen Diagnostik zur Charakterisierung von Art und Ausmaß der kognitiven Einschränkungen.

Die Vermittlung von Kompensationsstrategien und eine begleitende Psychotherapie erscheinen erfolgversprechend, um mit den kognitiven Störungen besser umgehen zu können (O'Brien et al. 2008).

Medikamentöse Therapie

Zur medikamentösen Therapie wurde bisher Donepezil in einer Dosierung von 10 mg täglich empfohlen, nachdem eine 6-wöchige Behandlung zwar klinisch marginale, aber signifikante Effekte beim Erlernen einer Wortliste („selective reminding test", SRT) gezeigt hatte (Krupp et al. 2004). Diese Ergebnisse konnten in einer multizentrischen, randomisierten Studie mit 120 MS-Patienten und Lernstörungen nicht reproduziert werden. Hier waren nach 6 Wochen weder im primären Studienendpunkt (SRT) noch bei irgendeinem sekundären Endpunkt signifikante Unterschiede zu Placebo festzustellen (Krupp et al. 2011). Somit kann Donepezil nun nicht mehr zur Behandlung kognitiver Störungen empfohlen werden.

Auch andere Antidementiva wie Rivastigmin (Shaygannejad et al. 2008) oder Memantin (Lovera et al. 2010) waren über einen Zeitraum von 3 Wochen nicht wirksam, ebenso wenig wie Amantadin, Pemolin (Geisler et al. 1996) oder Methylphenidat (Harel et al. 2009). L-Amphetamin in einer Dosierung von 30 mg über 4 Wochen hatte signifikante Effekte auf einige Lern- und Gedächtnisfunktionen. Nachdem aber die primären Studienendpunkte verfehlt wurden, müssen diese Ergebnisse noch reproduziert werden. Zum jetzigen Zeitpunkt existiert daher keine medikamentöse Therapie, die zur symptomatischen Behandlung kognitiver Störungen bei der MS empfohlen werden könnte.

Therapie von Blasenstörungen

Blasenstörungen sind häufige Komplikationen der MS. In Abhängigkeit von Diagnosekriterien und Erkrankungsbeginn ergibt sich eine Prävalenz von 32–97 % (de Seze et al. 2007). Bei bis zu 14 % der Patienten sind Blasenstörungen sogar das Erstsymptom (Phadke 1990). Die psychosozialen Krankheitsfolgen sind schwerwiegend, die Einschränkung der Lebensqualität wird von Patienten als hoch eingestuft (Hemmett et al. 2004). Neurogene Blasenstörungen bei MS können unterteilt werden in Detrusor-Hyperreflexie, Detrusor-Hyporeflexie und Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie. Symptome können Drangsymptome, Inkontinenz sowie Harnverhalt sein. Als Komplikationen können Harnwegsinfekte, morphologische Veränderungen des unteren und oberen Harntraktes, Nierenschädigungen und Blasenkarzinome auftreten (Stoffel 2010).

Die Entwicklung von Therapiestrategien bei neurogenen Blasenstörungen bei MS ist eine interdisziplinäre Aufgabe von Neurologen und Urologen. Diagnostik und Therapie sind ganz überwiegend Aufgabe des Facharztes für Urologie. Für den behandelnden Neurologen sind die Kenntnisse der Behandlungsmöglichkeiten, der Differenzialindikation, der Nebenwirkungen und der kooperativen Versorgungsmöglichkeiten unumgänglich. An dieser Stelle kann nur eine grobe Übersicht gegeben werden. Erforderlich ist eine interdisziplinäre Leitlinie.

Bei MS-Patienten ohne Blasenbeschwerden sollte eine gezielte Anamnese zum Miktionsverhalten, zur Kontinenz und zu Harnwegsinfekten, ggf. auch eine sonografische Restharnbestimmung erfolgen. Bei bereits vorhandenen Blasenstörungen kann die Diagnostik ergänzt werden durch bakteriologische Urinuntersuchungen, Kreatinin-Clearence, Uroflowmetrie, Urethrozystoskopie und (Video-)Urodynamik (de Seze et al. 2007). Für die Individualisierung der Therapiestrategie ist die Kenntnis urodynamischer Befunde erforderlich.

Nicht medikamentöse Therapie

Grundlage jeder Therapie ist eine Verhaltenstherapie. Diese beinhaltet das Führen von Miktionstagebüchern, die Evaluation und Berücksichtigung der richtigen Trinkmenge in Abhängigkeit vom Störungsmuster, Beckenbodentraining und Biofeedbackverfahren.

Miktionstagebücher dienen der Verlängerung von zu kurzen Miktionsintervallen und zur Anpassung des Entleerungsrhythmus an die individuelle Blasenkapazität zur Vermeidung eines unwillkürlichen Harnverlustes.

Entgegen der weitverbreiteten Empfehlung, auf ausreichende oder übermäßige Trinkmengen zu achten, kann bei Patienten mit überaktiver Blase eine gezielte Reduktion der Trinkmenge um 25 % die Miktionsfrequenz, die Drangsymptomatik und die Nykturie bedeutsam reduzieren und damit die Lebensqualität steigern (Hashim u. Abrams 2008). Empfohlen werden Trinkmengen von 1–2 Liter pro Tag.

Beckenbodentraining mit und ohne Elektrostimulation sowie EMG-Biofeedback sind wirksame nicht medikamentöse Verfahren zur Behandlung von Blasenstörungen (Wang et al. 2004). Die besten Effekte werden in der kombinierten Anwendung der Verfahren erzielt (McClurg et al. 2006).

Zum intermittierenden Selbstkatheterismus liegen zahlreiche kontrollierte Studien vor, überwiegend bei Patienten mit Querschnittslähmung oder gemischten Patientenkollektiven. Diese Methode wird bei Patienten mit neurogener Blasenentleerungsstörung in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie (http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/043-043.html) und den Guidelines der European Association of Urology (http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/) empfohlen. Die intermitterende Selbstkatheterisierung ist bei neurogenen Blasenentleerungsstörungen mit Restharnbildung eine wirksame und lebenslang anwendbare Methode zur Behandlung der Inkontinenz und Reduktion der Häufigkeit von Harnwegsinfekten (Chartier-Kastler u. Denys 2011). Es liegen zwar keine placebokontrollierten Studien mit ausschließlich MS-Patienten vor, die Selbstkatheterisierung bei MS-Patienten wird aber empfohlen, wenn keine ausreichende Blasenentleerung erzielt werden kann und die Restharnmengen 100 ml überschreiten (Fowler et al. 2009). Dabei ist allerdings die Blasenkapazität zu berücksichtigen. Pressentleerungen sind kontraindiziert, eine suprapubische Dauerableitung sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Bei schweren Sehstörungen, Ataxie oder kognitiven Defiziten kann die Durchführung der Selbstkatheterisierung erschwert sein.

Medikamentöse Therapie

Anticholinergika: Medikamentöse Standardtherapie der überaktiven Blase sind Antimuskarinergika. Die Wirksamkeit und die Verbesserung der Lebensqualität sind in zahlreichen prospektiven Studien und einer Metaanalyse gut belegt (Chapple et al. 2008, Thompson et al. 2010). Für den deutschen Sprachraum existiert eine S2-Leitlinie „Therapie der überaktiven Blase" der Deutschen Gesellschaft für Urologie (http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-007.html). In Deutschland sind folgende Substanzen für die Behandlung der überaktiven Blase zugelassen (geordnet nach Zulassungsjahr):

Duloxetin ist ebenfalls als Urologikum bei Belastungsinkontinenz der Frau zugelassen, was im Rahmen einer Therapie von depressiver Komorbidität bei MS-Patienten von Bedeutung sein kann. Die Präparate unterscheiden sich in Hinblick auf Wirksamkeit, Selektivität an den muskarinergen Acetylcholinrezeptoren, Verträglichkeit, Titrierbarkeit und Dosierung. Die Auswahl und Therapiekontrolle, insbesondere Dosiseskalationsstrategien, sollten in der Regel durch oder in Absprache mit einem Facharzt für Urologie erfolgen, bei nicht ausreichender Wirksamkeit oder komplexer Fragestellung durch ein neurourologisch spezialisiertes Zentrum.

Harnansäuerung: Methionin oder Cranberry-Präparate können die Häufigkeit von Harnwegsinfekten bei Patienten mit neurogenen Blasenstörungen reduzieren (Hess et al. 2008, Guay 2009). Es gibt keine Studien ausschließlich bei MS-Patienten. Aufgrund geringer Nebenwirkungen kann eine prophylaktische Therapie bei vermehrten Harnwegsinfekten grundsätzlich empfohlen werden.

Verringerung der Miktionsfrequenz: Desmopressin als nasales Spray (1 Hub = 20 µg) kann bei erheblicher Pollakisurie die Miktionsfrequenz merklich senken und die Patienten damit für einige Stunden von einem Toilettenbesuch unabhängig machen (Bosma et al. 2005). Ein Hub ist in aller Regel ohne Nebenwirkungen, allerdings sollten Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion diese Behandlung nicht durchführen.

Botulinum-Toxin: Inzwischen liegen mehrere placebokontrollierte Studien zur Wirksamkeit der intravesikalen Injektion von Botulinum-Toxin A bei Patienten mit neurogener, überaktiver Blase unterschiedlicher Ätiologien vor (Schurch et al. 2005, Ehren et al. 2007). Langzeitbeobachtungen speziell bei MS-Patienten stehen noch aus. Eine Zulassung für diese Therapie besteht zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht. Es handelt sich um eine vielversprechende Therapieoption, die wegen der geringen Nebenwirkungen und der Reversibilität der Effekte als Off-Label-Therapie in erfahrenen neurourologischen Zentren empfohlen werden kann.

Invasive Therapien

Sakrale invasive Neuromodulation: Die invasive sakrale Neuromodulation ist ein wirksames Verfahren zur Reduktion von Inkontinenzsymptomen bei neurogenen Blasenstörungen (de Seze et al. 2007). Hierzu werden uni- oder bilateral Stimulationselektroden in die Sakralforamina S2–S4 eingeführt und nach Teststimulationen Neurostimulatoren implantiert. Mit einer Komplikations- und Revisionsrate von 10 % innerhalb von 3 Jahren ist das Risiko nicht gering (Abrams et al. 2003). Es gibt bisher nur wenige Studiendaten bei MS-Patienten. Das Verfahren sollte aufgrund des progredienten Verlaufs der MS nur zurückhaltend eingesetzt werden. Geeignete Patienten sollten sorgfältig und nur von erfahrenen Zentren ausgesucht werden.

Rekonstruktive operative Verfahren: Bei schweren Verläufen und Versagen nicht invasiver Therapiemaßnahmen können Patienten im Einzelfall von operativen Eingriffen mit Blasenaugmentation oder Harnblasenersatz profitieren (Stoffel 2010). Es liegen keine Langzeiterfahrungen bei MS-Patienten vor. Aufgrund der Krankheitsdynamik der MS sollten alle nicht reversiblen Maßnahmen nur als Ultima ratio und nach sorgfältiger zentrumsübergreifender Einzelfallprüfung durch MS-Zentren und spezialisierte operative Zentren erfolgen.

Therapie der sexuellen Dysfunktion

Störungen der Sexualität bei MS sind nicht nur ein individuelles Problem der Patienten, sondern führen oft auch zu erheblichen Partnerschaftskonflikten. Durch die häufige Manifestation der MS in einer sexuell zumeist sehr aktiven Lebensspanne ergeben sich zusätzliche Probleme für die Familienplanung und die Lebensqualität (Rieckmann et al. 2004).

Sexuelle Störungen treten im Verlauf der MS bei bis zu 80 % aller Betroffenen auf, bei Männern (75 %) häufiger als bei Frauen (ca. 50 %). Frauen berichten zumeist über Störungen der Orgasmusfähigkeit, z. B. aufgrund herabgesetzter Sensibilität im Genitalbereich, über eine verminderte Lubrikation in der Scheidenregion mit daraus resultierenden Schmerzen beim Verkehr oder eine verminderte Libido. Bei Männern liegen meist eine erektile Dysfunktion, eine zu frühe oder fehlende Ejakulation oder nachlassende Libido vor. Die sexuellen Dysfunktionen werden in primäre (Störungen der Libido, der Orgasmusfähigkeit, genitale Sensibilitätsstörungen, erektile Dysfunktion), sekundäre (Einschränkungen durch begleitende Symptome, z. B. Harninkontinenz, Anlage einer suprapubischen Harnableitung, Spastik, Fatigue, Einfluss von Medikamenten) und tertiäre Störungen (psychische Reaktionen auf die MS und die einzelnen Symptome, Stimmung, Beziehung zur Partnerin/zum Partner, etc.) eingeteilt.

Die Diagnostik umfasst neben einer ausführlichen neurologischen, psychologischen und sexualitätsbezogenen Anamnese auch die Frage nach Medikamenten, die zu einer sexuellen Funktionsstörung führen können, eine gynäkologische/urologische Konsultation sowie – in Einzelfällen – neurophysiologische Untersuchungen (z. B. Pudendus-SSEP, Beckenboden-EMG).

Die Therapie sexueller Funktionsstörungen beinhaltet psychotherapeutische Verfahren, medikamentöse sowie nicht medikamentöse bzw. invasive Therapien.

Nicht medikamentöse Therapie

Eine kognitive Verhaltenstherapie kann zu größerer Zufriedenheit mit dem eigenen Sexualleben, besserer problembezogener Kommunikation mit dem jeweiligen Partner sowie besseren Fähigkeiten führen, auf das Sexualleben bezogene Probleme zu lösen (Foley et al. 2001).

Medikamentöse Therapie

Medikamentös kommen bei der erektilen Dysfunktion überwiegend die Phosphodiesterase-5-(PDE-5)-Inhibitoren Sildenafil (zumeist 25 oder 50 mg), Tadalafil und Vardenafil (jeweils bis 20 mg) zum Einsatz (Fowler et al. 2005, Lombardi et al. 2010). Lediglich in der Arbeit von Safarinejad konnte die positive Wirkung von Sildenafil nicht bestätigt werden (Safarinejad 2009). Die Kontraindikationen koronare Herzkrankheit, frische Herz- und Hirninfarkte sowie eine Vormedikation mit Nitraten oder Molsidomin müssen streng beachtet werden. Apomorphin und Yohimbin werden aufgrund nicht ausreichender Wirkung praktisch nicht mehr eingesetzt.

Sildenafil wurde auch bei 19 MS-Patientinnen mit sexuellen Funktionsstörungen mit nur geringem Erfolg eingesetzt (verstärkte Lubrifikation; Dasgupta et al. 2004). Bei mangelnder Lubrifikation der Scheide und Dyspareunie stehen vor allem hormonhaltige Cremes (z. B. Tibolon) zur Verfügung.

Invasive Verfahren

Eine weitere Behandlungsmöglichkeit der erektilen Dysfunktion ist die intrakavernöse Applikation von Prostaglandinen (Alprostadil), für die allerdings bei MS-Betroffenen keine Daten vorliegen. Diese Therapie sollte durch einen Urologen erfolgen. Vakuumpumpen oder operativ implantierte Penisprothesen spielen in der Therapie der erektilen Dysfunktion MS-betroffener Männer keine Rolle mehr.

Neuromyelitis optica und akute Enzephalomyelitis

Differenzialdiagnostisch müssen bei der Diagnose der MS besonders die Neuromyelitis optica (NMO, Devic-Syndrom) und die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) bedacht werden, da sich therapeutische Prinzipien (bei der NMO frühzeitige Immunsuppression, bei der ADEM monophasischer Verlauf ohne Notwendigkeit einer längerfristigen Therapie) von denen der MS abgrenzen lassen.

Neuromyelitis optica (NMO)

Definition

Die Neuromyelitis optica (NMO) ist eine immunvermittelte, chronisch entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) und klinisch gekennzeichnet durch Optikusneuritiden und Myelitiden mit häufig schlechter Rückbildungstendenz. Historisch ist die NMO lange Zeit als Subtyp der Multiplen Sklerose klassifiziert worden. Die Entdeckung eines spezifischen Autoantikörpers (Aquaporin-4-Antikörper, AQP4-Ak) im Serum von NMO-Patienten stützt die Annahme einer Beteiligung des humoralen Immunsystems bei der Erkrankung und erlaubt eine partielle Abgrenzung der NMO von der MS (Lennon et al. 2004, Lennon et al. 2005, Jarius et al. 2008c, Jarius u. Wildemann 2010). Die NMO verläuft mehrheitlich schubförmig, selten monophasisch (Wingerchuk et al. 2007).

Epidemiologie

Der Anteil der NMO an Fällen nicht erregerbedingter entzündlich demyelinisierender Erkrankungen des ZNS in der westlichen Welt wird mit unter 1 % angenommen (Shibasaki et al. 1981, Bizzoco et al. 2009). Bemerkenswert ist das Überwiegen des weiblichen Geschlechts (bis zu 9:1 gegenüber 3:1 bei MS). Der Altersgipfel liegt bei 39 Jahren (Wingerchuk et al. 2007), allerdings sind auch Fälle mit Erstmanifestation im Kindes- bzw. höheren Erwachsenenalter beschrieben (Barbieri u. Buscaino 1989, Davis et al. 1996). NMO und verwandte Erkrankungen zeigen eine gegenüber der MS höhere Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen (Jarius et al. 2008b, Kay et al. 2008, Pittock et al. 2008, Bergamaschi et al. 2009, McKeon et al. 2009, Wandinger et al. 2010).

Zur Erfassung epidemiologischer Daten der NMO-Patienten in Deutschland ist eine Meldung an das NEMOS-Register der Neuromyelitis-optica-Studiengruppe wünschenswert (www.nemos-net.de).

NMO-Spektrum-Erkrankungen

Neben der klassischen NMO werden AQP4-Ak auch bei den sogenannten „NMO-Spektrum-Erkrankungen" (NMOSD) gefunden (Aktas u. Hartung 2009). Hierzu gehören unter anderem die isolierte longitudinal extensive transverse Myelitis (LETM), die monophasische oder rekurrierende isolierte Optikusneuritis (ON) und distinkte Formen der Hirnstammenzephalitis.

Diagnose der NMO

Zur Abklärung einer NMO sind neben Anamnese und körperlicher Untersuchung ein Basislabor (siehe MS), fakultativ eine erweiterte Laboranalytik (siehe MS), die Bestimmung der AQP4-Antikörper, eine holospinale und zerebrale MRT und eine Liquoranalytik (siehe MS) erforderlich.

Nach den von Wingerchuk 2006 (Wingerchuk et al. 2006) vorgeschlagenen diagnostischen Kriterien sollten für die sichere Diagnose einer NMO neben den Leitsymp­tomen Optikusneuritis und Myelitis 2 der 3 folgenden Nebenkriterien erfüllt sein:

  1. spinale MRT mit langstreckiger Myelonläsion (=3 Wirbelkörpersegmente)
  2. für eine MS nicht typische kraniale MRT nach den Kriterien von Paty (Paty et al. 1988) bei Erkrankungsbeginn bzw. Erstvorstellung
  3. Nachweis von NMO-IgG-Antikörpern im Serum

Leitsymptom Optikusneuritis: An eine NMO-assoziierte Optikusneuritis sollte gedacht werden bei:

Leitsymptom Myelitis: Die klinischen Symptome reichen von milden Beschwerden bis hin zum kompletten Querschnittsyndrom mit Para- oder Tetraparese und entwickeln sich in der Regel subakut. Die Symptomatik ist mehrheitlich schwer.

Nebenkriterium spinale MRT: Charakteristisch sind langstreckige (= 3 Wirbelkörpersegmente) T2-Hyperintensitäten im Myelon, oft zentral betont, mit begleitender Schwellung und inhomogener Kontrastmittelaufnahme (Filippi u. Rocca 2004). Ausgedehnte zentrale Nekrosen und Höhlenbildungen kommen vor (Lim et al. 2011).

Nebenkriterium kraniale MRT: Kraniale T2-/FLAIR hyperintense Läsionen finden sich im Verlauf bei bis zu 60 % der NMO-Patienten, wobei MS-typische Veränderungen nur selten (10 %) vorkommen. Bei bis zu 50 % können konfluierende zerebrale Läsionen > 3 cm oder dienzephale und Hirnstammläsionen bereits in der initialen MRT nachweisbar sein und schließen eine NMO, anders als früher vermutet, nicht aus (Nakamura et al. 2009).

Nebenkriterium Nachweis von Aquaporin-4-(AQP4-)Antikörpern:Als NMO-spezifischer Befund gilt der Nachweis von AQP4-Ak im Serum. AQP4-Ak finden sich mit den derzeit verfügbaren Nachweisverfahren bei 60–90 % der Patienten mit der klinischen Diagnose einer NMO, sodass ein fehlender Antikörpernachweis eine NMO nicht ausschließt. Der Nachweis von AQP4-Ak ist hochspezifisch (91–100 %) für die NMO (Jarius u. Wildemann 2010).

Extra-optikospinale Symptome: Eine bulbäre Symptomatik mit z. B. anhaltendem Singultus, Übelkeit und Erbrechen als Ausdruck einer Hirnstammbeteiligung kann einer Optikusneuritis oder einer Myelitis vorausgehen (Takahashi et al. 2008, Riphagen et al. 2010).

Liquordiagnostik: Das Liquorbasisprogramm kann dem Abschnitt MS (siehe dort)  entnommen werden. Die im Liquor messbaren Parameter unterscheiden sich bei NMO in vielen Fällen, jedoch nicht ausnahmslos von den charakteristischen Veränderungen bei MS. Bei NMO finden sich deutlich seltener liquorspezifische oligoklonale Banden (20–40 %), eine Pleozytose bis 50/µl, eosinophile und/oder neutrophile Granulozyten im Liquorzellbild sowie eine mehrheitlich negative MRZ-Reaktion (Masern-, Röteln- und Varizellen-Antikörperindizes).

Therapie der NMO

Aufgrund der Seltenheit und des häufig schweren Verlaufes der Erkrankung existieren keine prospektiven randomisierten placebokontrollierten Therapiestudien zur NMO. Außerdem gibt es zu den jeweiligen Medikamenten nur eingeschränkt Daten zur Langzeittherapie der NMO. Die Empfehlungen zur Behandlung der NMO basieren daher auf wenigen prospektiven und retrospektiven Fallserien sowie Fallberichten, die lediglich Evidenzgrad IV aufweisen. NMO-Spektrum-Erkrankungen werden im nachfolgenden Therapieabschnitt nicht berücksichtigt.

Behandlung des akuten Erkrankungsschubes

Intervalltherapie der NMO

Azathioprin: Zu Azathioprin gibt es eine ältere, kleine prospektive Fallserie, die eine Wirksamkeit bei 7 Patienten mit NMO gezeigt hat (Mandler et al. 1998) sowie mehrere retrospektive Studien (Bichuetti et al. 2010, Costanzi et al. 2011). Abhängig von möglichen Vorerkrankungen und dem Alter des Patienten sowie unter Berücksichtigung der Risiken und Nebenwirkungen sollte eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin (2,5–3 mg/kg KG/Tag per os) begonnen werden. Bis zum vollen Wirkungseintritt können 2–3 Monate vergehen. Daher sollte die Azathioprin-Therapie am Anfang in Kombination mit einer oralen Steroidtherapie (1 mg/kg KG/Tag) erfolgen (Mandler et al. 1998). Zur praktischen Anwendung von Azathioprin siehe Kapitel MS, siehe dort

Rituximab: In mehreren Fallserien und einer größeren retrospektiven Analyse konnte eine Wirksamkeit für Rituximab bei Patienten mit NMO belegt werden (Jacob et al. 2008, Pellkofer et al. 2011). Dabei handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um Patienten, die bereits mit einer oder mehreren Vortherapien behandelt waren. Ausreichend Daten zu therapienaiven NMO-Patienten gibt es bislang nicht. In 2 Fallserien konnten positive Langzeittherapieeffekte (bis zu 5 Zyklen Rituximab) von Rituximab bei Patienten mit NMO beobachtet werden (Kim et al. 2011a, Pellkofer et al. 2011). Im Allgemeinen wird die Therapie von den Kostenträgern als „off-label" betrachtet.

Bislang gibt es 2 für NMO publizierte Behandlungsregime für Rituximab: entweder jeweils 1000 mg absolut im Abstand von 2 Wochen (wie bei MS) oder 375 mg/m2 Körperoberfläche jeweils einmal pro Woche für insgesamt 4 Wochen. Zur Vermeidung von infusionsbedingten Nebenwirkungen sollte vor jeder Infusion eine Prämedikation (1 g Paracetamol, 100 mg Prednisolon, 4 mg Dimetindenmaleat i. v.) verabreicht und auf eine ausreichend langsame Infusionsgeschwindigkeit geachtet werden. Die Therapie mit Rituximab kann bei Ansprechen nach einem Intervall von 6–12 Monaten wiederholt werden, wobei es zur Intervalldauer keine genauen Daten gibt.

Mycophenolatmofetil: Für Mycophenolatmofetil (MMF) konnte in einer aktuellen retrospektiven Analyse bei 24 Patienten ein günstiger Effekt auf den Erkrankungsverlauf der NMO gezeigt werden. In dieser Studie war die Hälfte der Patienten zuvor mit Azathioprin behandelt worden (Jacob et al. 2009). Falls eine Unverträglichkeit/Nebenwirkungen gegenüber Azathioprin bestehen, kann eine Therapie mit MMF erwogen werden. Die Therapie sollte mit 2 × 500 mg pro Tag begonnen und dann auf insgesamt 2 × 1 g pro Tag per os gesteigert werden. Blutbild, Leber- und Nierenwerte sollten regelmäßig kontrolliert werden. Es empfiehlt sich dringend, wegen des Off-Label-Status eine Kostenzusage der jeweiligen Krankenkasse einzuholen.

Mitoxantron: Für Mitoxantron konnte in einer kleinen prospektiven Untersuchung bei 4 von 5 Patienten eine Stabilisierung des Erkrankungsverlaufes über 2 Jahre erzielt werden (Weinstock-Guttman et al. 2006). Auch in einer größeren Fallserie mit 20 Patienten zeigte sich die Schubrate unter Mitoxantron reduziert (Kim et al. 2011b). Aufgrund des Nebenwirkungsprofils (Kardiotoxizität, Leukämie) und der begrenzten Therapiedauer sollte Mitoxantron erst in der Eskalationstherapie bei fehlendem Ansprechen auf die vorher genannten Therapien bei der NMO zum Einsatz kommen. Dabei sollte die Behandlung mit Mitoxantron analog zur Behandlung bei MS-Patienten durchgeführt werden (siehe dort).

Cyclophosphamid: Eine Behandlung mit Cyclophosphamid kann im Einzelfall bei schweren Verläufen als Eskalationstherapie bei Versagen anderer Therapiemaßnahmen erwogen werden, allerdings liegen hierfür nur Einzelfallbeobachtungen vor (Bonnet et al. 1999, Jarius et al. 2008a, Mok et al. 2008). Die Therapie kann analog zur Behandlung bei MS-Patienten durchgeführt werden (siehe dort).

Interferone/Glatirameracetat: Für Interferone konnte in jüngsten retrospektiven Analysen ein häufig ungünstiger Effekt auf den Erkrankungsverlauf der NMO gezeigt werden (Papeix et al. 2007, Palace et al. 2010, Shimizu et al. 2010). Zu einer Behandlung mit Glatirameracetat gibt es einzelne positive Fallberichte zur Behandlung der NMO (Bergamaschi 2003, Gartzen et al. 2007).

Immunglobuline: In einzelnen Fallberichten konnte ein möglicher positiver Therapieeffekt von hochdosierten intravenösen Immunglobulinen gezeigt werden (Bakker u. Metz 2004, Okada et al. 2007). Bei vorliegender Kontraindikation für eine der anderen Therapien und insbesondere bei Kindern mit NMO kann daher initial auch ein Therapieversuch mit Immunglobulinen erfolgen. Dabei kann in Anlehnung an neuere Studien zur Behandlung von neuroimmunologischen Erkrankungen mit Immunglobulinen einmal monatlich mit hohen Dosen therapiert werden (0,4–1 g/kg KG pro Monat i. v.).

Kombinationstherapien: Bei therapierefraktärer NMO kann in ausgewählten Fällen als Eskalationstherapie eine Kombinationstherapie erwogen werden. Methotrexat wurde in einer Studie in Kombination mit oralen Steroiden eingesetzt, die bei 4 von 4 behandelten Patienten einen stabilen Verlauf zeigte (Minagar u. Sheremara 2000). Ebenfalls in Einzelfallberichten beschrieben, wurde eine intermittierende Plasmapherese zusätzlich zu einer immunsuppressiven Therapie eingesetzt und führte zu einer Schubratenreduktion (Miyamoto u. Kusunoki 2009).

Therapieempfehlungen: Aufgrund der Datenlage kann für keine der Therapien der NMO eine Empfehlung basierend auf ausreichender Evidenz ausgesprochen werden, sodass die Konsensusgruppe zu folgender Expertenmeinung gekommen ist: Der häufig schwere Verlauf der NMO rechtfertigt bei sicherer Diagnose einer NMO die rasche Einleitung einer immunsuppressiven Therapie, in erster Linie mit Azathioprin oder Rituximab je nach Ausprägung der klinischen und kernspintomografischen Befunde. Bei Kontraindikationen, Nebenwirkungen oder fehlendem Therapieansprechen kann auf eine Therapie mit MMF oder Mitoxantron um-/eingestellt werden. Bei schwer verlaufender NMO und Versagen einer vorausgehenden Therapie können eine Eskalationstherapie mit Cyclophosphamid und/oder Kombinationstherapien erfolgen (Abb. 31.2).

Abb. 31.2 Stufentherapie der Neuromyelitis optica.

Abb.-31.2 thumb

Da bislang keine ausreichenden Daten vorliegen, gelten die Empfehlungen prinzipiell nicht für die NMOSD. Allerdings gibt es Hinweise, dass Patienten mit NMOSD bei Nachweis von AQP4-Ak ein höheres Risiko für einen weiteren Erkrankungsschub aufweisen (Weinshenker et al. 2006, Jarius et al. 2010), sodass im Einzelfall (Schwere des ersten Schubes, Rückbildung) über die Einleitung einer immunsuppressiven Therapie entschieden werden muss.

Vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie sollte grundsätzlich ausreichend über mögliche Risiken und Nebenwirkungen (Infektionen, PML, Neoplasien) aufgeklärt werden. Der Impfstatus sollte überprüft und darauf hingewiesen werden, dass während der immunsuppressiven Therapie keine Lebendimpfungen durchgeführt werden sollten.

Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)

Definition

Die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) und ihre Maximalvariante, die akute hämorrhagische Leukoenzephalitis (AHLE), sind seltene, entzündliche demyelinisierende Erkrankungen des ZNS. Die ADEM kann insbesondere eine wichtige Differenzialdiagnose des klinisch isolierten Syndroms (KIS) sein (Miller et al. 2008). Anders als die MS kommt eine ADEM häufiger im Kindesalter als bei Erwachsenen vor (Tenembaum et al. 2002, Krupp et al. 2007), tritt überwiegend in enger zeitlicher Koinzidenz mit Infekten oder Impfungen auf, hat in der Regel einen monophasischen Verlauf und mit Ausnahme der AHLE eine insgesamt günstige Langzeitprognose.

Diagnose der ADEM

Klar definierte diagnostische Kriterien für die ADEM existieren nicht und die sichere Differenzierung einer ADEM gegenüber dem ersten Schub einer MS ist nach den Ergebnissen retrospektiver Verlaufsbeobachtungen nicht immer möglich (Schwarz et al. 2001, Lin et al. 2007). An eine ADEM sollte gedacht werden bei parainfektiösem oder postvakzinalem Auftreten der Symptomatik, was häufig gutachterliche Fragestellungen der Kausalität nach sich zieht. Typisch sind ein subakutes enzephalopathisches Syndrom mit multifokaler polysymptomatischer Erstpräsentation von Symptomen und ein junges Alter (häufig Kinder). Das Spektrum der klinischen Manifestationen ist dabei sehr variabel und reicht von subklinischen Episoden bis hin zu fulminanten und tödlichen Verläufen. Charakteristische, jedoch nicht spezifische radiologische Befunde sind vornehmlich Demyelinisierungsherde in den Basalganglien und große konfluierende Marklagerläsionen sowie bei AHLE uni- oder multifokale Blutungen. Kontrastmittel anreichernde Läsionen sind mehrheitlich nachweisbar, aber nicht obligat. Differenzialdiagnostisch gegenüber einer MS bedeutsam sind, analog zur NMO, eine Pleozytose = 50/µl sowie der nur fakultative und transiente Nachweis oligoklonaler Banden im Liquor (Tenembaum et al. 2002).

Therapie der ADEM

Die Therapie der ADEM erfolgt angesichts der Seltenheit der Erkrankung empirisch. Basistherapie sind einmalig oder wiederholt hochdosierte Kortikosteroide (1–2 g/d) intravenös über 3–5 Tage, gegebenenfalls gefolgt von einer oralen Gabe in ausschleichender Dosierung. Bei mangelhaftem Ansprechen der Symptome sind als Eskalationstherapie intravenöse Immunglobuline, Plasmapherese und Cyclophosphamid geeignet (siehe MS und NMO).

Multiple Sklerose und Kinderwunsch

In dieser Leitlinie sollen zum einen Wechselwirkungen der MS auf den Schwangerschaftsverlauf und umgekehrt besprochen werden. Falls nicht schon oben unter den Therapeutika erfolgt, wird nochmals auf die aktuelle Datenlage immunmodulatorischer Therapien eingegangen.

Verlauf und Schubtherapie der Multiplen Sklerose in der Schwangerschaft und post partum

Während die Schubrate in der Schwangerschaft kontinuierlich abnimmt (bis zu 80 % im letzten Drittel), kommt es in den ersten 3 Monaten nach der Entbindung zu einem signifikanten Schubanstieg. Dieser typische Verlauf konnte in vielen Studien reproduziert werden. Etwa 30 % der Frauen erleiden in den ersten 3 Monaten nach der Geburt einen Schub. Im zweiten Trimenon nach der Geburt geht die Schubrate auf das präpartale (unbehandelte) Niveau zurück (Confavreux et al. 1998, Hellwig et al. 2008a). Erfreulicherweise scheinen sich Schwangerschaften nicht negativ auf die Progredienz der Erkrankung bzw. Behinderung auszuwirken (D'Hooghe M et al. 2010).

Tritt dennoch ein Schub in der Schwangerschaft auf (bei etwa 25 % der Patientinnen), kann man bei einer schweren Symptomatik nach dem ersten Trimenon wie gewohnt hochdosiert mit Cortison behandeln. Dabei sollte bevorzugt Prednisolon gegeben werden, das im Gegensatz zu Dexamethason, das zur fetalen Lungenreife eingesetzt wird und zu 100 % im fetalen Blut nachweisbar ist, nur zu ca. 10 % plazentagängig ist. Da im Tierversuch und zum Teil auch beim Menschen das Risiko einer Kiefer-Lippen-Gaumenspaltbildung nicht ausgeschlossen ist (Park-Wyllie et al. 2000) und Steroide als „schwache Teratogene" diskutiert werden, sollte man zwischen der achten und elften Gestationswoche mit einer Kortisontherapie zurückhaltend sein. In der Regel wird nur ein Cortisonpuls in der Schwangerschaft erforderlich sein, es kann jedoch insbesondere bei Mehrfachbehandlungen mit Steroiden zur intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR), zur Frühgeburt sowie zur vorübergehenden Hypoglykämie, Hypotonie und Elektrolytstörungen beim Neugeborenen kommen. Sollte in seltenen Fällen eine Glukokortikoidtherapie bis kurz vor der Geburt notwendig sein, ist auf eine mögliche Nebenniereninsuffizienz des Neugeborenen zu achten.

Fertilität und Schwangerschaftsverlauf bei Frauen mit Multipler Sklerose

Die Fertilität von Männern und Frauen mit Multipler Sklerose ist per se nicht eingeschränkt (Ferrero et al. 2004). Auch durch die immunmodulatorischen Basistherapien und Eskalationstherapien mit Natalizumab oder Fingolimod sollten sich nach momentanem Wissensstand keine Einschränkungen der Fertilität oder Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva ergeben.

Die Schwangerschaftsverläufe von Frauen mit MS und gesunden Frauen sind ähnlich. Einschränkungen für die Geburt sollten sich durch die MS nicht ergeben. Der postpartale Schubanstieg ist unabhängig vom Entbindungsmodus. Insbesondere sind Sectiones nicht eingeschränkt, auch müssen Frauen, die an einer MS erkrankt sind, nicht auf eine Periduralanästhesie verzichten. In der PRIMS-Studie korrelierte diese Anästhesie nicht mit dem postpartalen Schubanstieg (Confavreux et al. 1998).

Eine erhöhte Rate an Schnittentbindungen ist beschrieben, diese liegt aber nur wenig über dem Durchschnitt gesunder Frauen, ohne einen Anstieg an sonstigen Schwangerschafts- oder Geburtskomplikationen bei Frauen mit MS (Dahl et al. 2005).

Immunmodulation und Kinderwunsch

Da die gängigen Medikamente in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert oder eingeschränkt zugelassen sind, wird eine Unterbrechung der Therapie bzw. eine Beendigung meist schon vor einer geplanten Konzeption, spätestens mit Eintritt der Schwangerschaft empfohlen (Hoffmann 2006b). Zu den meist akzidentellen Schwangerschaften unter Immuntherapie gibt es lediglich wenige Untersuchungen mit zum Teil uneinheitlichen Ergebnissen.
Generell wird eine Unterbrechung der Schwangerschaft wegen Medikamentenexposition bei Konzeption nicht empfohlen, eine intensivierte Ultraschallvorsorge (13. und 20. Woche) jedoch angeraten.

Eine von der Food and Drug Administration (FDA) eingeführte Einteilung für die Bedenklichkeit von Medikamenten in der Schwangerschaft ist in der Praxis gebräuchlich, obwohl diese Risikoklassifikationen in der Kritik stehen, häufig nicht aktuell oder zu allgemein gefasst sind. Keines der für die schubprophylaktische Therapie zugelassenen Medikamente ist in die Kategorie A (gängige Toxizitätskategorien für Verabreichung von Medikamenten während der Schwangerschaft – A ist die höchste = gefährlichste Kategorie) eingruppiert. Eine immunmodulatorische Therapie ist in der Schwangerschaft aufgrund des günstigen natürlichen Verlaufs in den meisten Fällen nicht notwendig.

Im Folgenden sollen einzelne Präparate nochmals hervorgehoben werden.

Kinderwunsch und Interferone (FDA Kategorie C): Interferone können nach Risiko-Nutzen-Abwägung durch den behandelnden Arzt in der Schwangerschaft gegeben werden. Neuere Daten der firmeneigenen Schwangerschaftsregister zeigen, dass die Abortrate im Bereich der gesunder Frauen liegt, ohne Hinweise für Teratogenität der Substanz. Die heute gängige Praxis ist es, die Therapie bis zur Bestätigung der Schwangerschaft beizubehalten und bei Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstestes zu beenden.

Kinderwunsch und Glatirameracetat (FDA Kategorie B): Copaxone zeigt im Tierversuch und in klinischen Fallsammlungen weder teratogenes noch abortives Potenzial. Copaxone ist in Deutschland nicht zur Behandlung von Schwangeren zugelassen.

Kinderwunsch und Natalizumab (FDA Kategorie C): Daten zur Sicherheit existieren aus dem firmeneigenen Schwangerschaftsregister (ca. 200) und dem deutschen MS- und Schwangerschaftsregister (ca. 60) ohne Hinweise für eine erhöhte Fehlgeburtsrate, noch ein erkennbares spezifisches Fehlbildungsmuster (Hellwig et al. 2011b).

Neu aufgenommen in die Fachinformation wurde der Text, dass „Natalizumab nicht während einer Schwangerschaft verwendet werden darf, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert es." Ebenso: „Natalizumab geht in die Muttermilch über, es sollte darunter nicht gestillt werden."

Sollte die Gabe von Natalizumab in der Schwangerschaft aufgrund erhöhter Krankheitsaktivität notwendig werden, ist dies möglich, sollte jedoch in erfahrenen Zentren erfolgen.

Kinderwunsch und Fingolimod (FDA Kategorie C): Reproduktionstoxizität im Tierversuch und pharmakokinetische Daten der Substanz führen zur Empfehlung, dass Frauen Fingolimod 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft absetzen sollen. Leider sind bei akzidentellen Schwangerschaften schwere, meist letale Missbildungen beschrieben worden. Tritt dennoch unter Fingolimod bzw. innerhalb von 2 Monaten nach der letzten Einnahme eine Schwangerschaft auf, werden diese wichtigen Daten in einem weltweiten zentralen Schwangerschaftsregister gesammelt. Die Daten können in Deutschland zentral erfasst werden, Kontakt kann über die deutsche MS Gesellschaft DMSG oder das KKNMS hergestellt werden.

Männer müssen Fingolimod vor einer geplanten Zeugung nicht absetzen.

Anmerkung: Es gibt wenig klinische Erfahrung zu Männern, die Kinder unter Therapie gezeugt haben. Aufgrund pharmakokinetischer Berechnungen zum Übertritt von Fingolimod ins Ejakulat (in Tierversuchen), läge die Dosis 180.000-fach unter der teratogenen Dosis bei Ratten.

Kinderwunsch und Mitoxantron (FDA Kategorie D): Es ist bekannt, dass unter Mitoxantron eine bleibende Amenorrhö (bis zu 30 %), vor allem bei Frauen, die älter als 35 Jahre sind, auftreten kann (Cocco et al. 2008). Derzeit wird untersucht, ob die Herabregulation mit LHRH-Agonisten, analog zu Lupus- bzw. Leukämie-/Lyphom-Patientinnen, einen positiven protektiven Einfluss auf die Ovarfunktion haben kann. Ergebnisse für die MS liegen zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vor. Da es sich um ein Immunsuppressivum mit genotoxischem Potenzial handelt, wird MS-Patienten beider Geschlechter empfohlen, die Therapie mindestens 6 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abzusetzen. Männer sollten über die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien vor der Behandlung aufgeklärt werden (leider keine Kostenübernahme der gesetzlichen Krankenversicherung; die Jahreskosten liegen bei ca. 300 Euro/Jahr).

Besonderheiten post partum

Erfreulicherweise scheint sich ausschließliches Stillen positiv auf die postpartale Schubrate auszuwirken, sodass Frauen mit Stillwunsch dahingehend unterstützt und bestärkt werden sollten (Hellwig et al. 2009a, Langer-Gould et al. 2009). Wichtig ist der Hinweis, dass auf zusätzliche Flaschennahrung verzichtet werden sollte. Schübe können mit hochdosierten Steroiden auch in der Stillzeit behandelt werden, eine Stillkarenz von 4 Stunden wird empfohlen (Greenberger et al. 1993).

Auf Evidenz-Klasse-II-Daten beruht die Empfehlung für MS-Patientinnen mit erhöhter Schubrate vor der Schwangerschaft oder mit Schüben in der Schwangerschaft, zumindest direkt nach der Entbindung eine Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen zur Schubprophylaxe durchzuführen. Auch wenn Frauen stillen möchten, gilt diese Behandlung als für das Kind unbedenklich. Die Arbeiten, die den Effekt von post partum applizierten IVIg untersuchten, wurden nicht placebokontrolliert durchgeführt. In den Untersuchungen konnte ein positiver Effekt auf die postpartale Schubrate gezeigt werden. Bei den mit IVIg behandelten Frauen fehlte der typische signifikante postpartale Schubanstieg im Vergleich zum Vorschwangerschaftsniveau. Die Autoren der GAMPP-Studie (Haas u. Hommes 2007) postulierten einen positiven Effekt von IVIg und längerem Stillen auf die postpartale Schubrate. Sie konnten keinen signifikanten Unterschied zwischen 2 unterschiedlichen Dosisarmen hinsichtlich der Schubrate belegen. In Deutschland sind IVIg bei der MS-Behandlung nicht zugelassen, werden aber in Ausnahmesituationen empfohlen.

Wir empfehlen, die niedrigdosierte postpartale IVIg-Behandlung (0,15 g/kg KG alle 4 Wochen, kostenneutral zu den gängigen Immunmodulatoren) für Risikopatientinnen mit Schüben in der Schwangerschaft und im Jahr vor der Schwangerschaft zu erwägen.

Verzichten Frauen auf das Stillen, ist es gängige Praxis, sofort mit einer immunmodulatorischen Therapie anzufangen. Hierzu gibt es bislang für keine Therapie (GLAT/IFN/Natalizumab) einen eindeutigen Wirksamkeitsnachweis hinsichtlich der postpartalen Schubreduktion.

Reproduktionsmedizin und Multiple Sklerose

Existierende Studien zeigen, dass durch reproduktionsmedizinische Behandlungen Schübe ausgelöst werden können (Laplaud et al. 2006, Hellwig et al. 2008, Hellwig et al. 2009b). Frauen mit MS sollten hierüber aufgeklärt werden, ein generelles Abraten von dieser Behandlung sehen wir nicht als gerechtfertigt an. Die Daten zeigen jedoch auch, dass nicht eine bestimmte Hormongabe für den Schubanstieg verantwortlich ist und auch das Zeitintervall zwischen den Stimulationen keine Rolle spielt. Das bedeutet, dass die reproduktionsmedizinische Therapie lediglich von gynäkologischen/reproduktionsmedizinischen Erwägungen abhängig gemacht werden sollte.

Es erscheint sinnvoll, weitere Sicherheitsdaten von unter Immunmodulation entstandenen Schwangerschaften zu sammeln. Um diese und weitere Fragen zu klären, insbesondere aber auch um die schon bestehende Infrastruktur auch hinsichtlich der Zulassung neuer oraler MS-Therapien und akzidentiellen Schwangerschaften unter Therapie zu nutzen, soll diese Leitlinie auf das KKNMS-Schwangerschaftsregister hinweisen. Hierfür sind alle Schwangeren mit MS geeignet oder Frauen mit MS und kurzfristigem Kinderwunsch sowie Frauen mit MS und unerfülltem Kinderwunsch. Gerne können über die Deutsche MS Gesellschaft oder das KKNMS weitere Informationen eingeholt werden.

Besonderheiten der Versorgungsstrukturen für Multiple-Sklerose-Betroffene in Österreich

In Österreich sind alle derzeit gängigen krankheitsmodifizierenden Therapien zur Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen. Für Glatirameracetat und für Mitoxantron bestehen Zulassungen nach nationalen Verfahren, alle übrigen Therapeutika können aufgrund europäischer Zulassungen eingesetzt werden. Für alle im nicht stationären Bereich eingesetzten Therapeutika gelten jedoch zusätzlich die Bestimmungen des Erstattungskodex des Hauptverbands der Sozialversicherungsträger (www.hauptverband.at/portal27/portal/hvbportal/emed/), der die Abgabemöglichkeiten der einzelnen Präparate gegenüber den Zulassungen einschränkt (Tab. 31.3).

Tab.-31.3

Für alle Präparate gilt, dass die Diagnosestellung, Verordnung, Einstellung, Therapiekontrolle und Dokumentation durch ein MS-Zentrum erfolgen müssen. Außerdem muss die Schulung der Patienten in der Applikationstechnik gewährleistet sein. Für jene Fälle, die innerhalb der jeweiligen Indikation, aber außerhalb der Regelung des Erstattungskodex sind, kann nach Rücksprache mit der Krankenversicherung im Einzelfall eine Erstattung erreicht werden.

Versorgungskoordination

Für die Koordination und die Übergänge zwischen ambulanter/stationärer MS-Therapie wird auf die entsprechende Versorgungsleitlinie verwiesen.

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Ralf Gold, Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum
Sandra Hanschke, Geschäftsstelle des Krankheitsbezogenen Kompetenznetzes Multiple Sklerose, Klinikum rechts der Isar, TU München
Prof. Dr. Bernhard Hemmer, Klinikum rechts der Isar, Neurologische Klinik und Poliklinik der TU München
Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik für Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster

Federführend: Prof. Dr. Ralf Gold, Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum, Gudrunstraße 56 44791 Bochum, E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S2e

Finanzierung der Leitlinie

Die Erstellung dieser Leitlinie wurde finanziell von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie unterstützt (Übernahme eines Drittels der Kosten für die Bereitstellung des Online-Portals der TMF). Das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose unterstützte mit personellen Ressourcen.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Leitliniengruppe setzte sich aus folgenden Vertretern der deutschen Neurologie, mit universitärer oder regionaler Allokation zusammen:

PD Dr. med. Andrew Chan (Ruhr-Universität Bochum), Dr. med. Peter Flachenecker (Neurologisches Rehabilitationszentrum Quellenhof in Bad Wildbad GmbH), Prof. Dr. med. Ralf Gold (Ruhr-Universität Bochum), Dr. med. Aiden Haghikia (Ruhr-Universität Bochum), Dr. med. Kerstin Hellwig (Ruhr-Universität Bochum), Prof. Dr. med. Bernhard Hemmer (Klinikum rechts der Isar der TU München), Prof. Dr. med. Thomas Henze (Reha-Zentrum Nittenau), Prof. Dr. med. Reinhard Hohlfeld (Klinikum der LMU München Großhadern), Prof. Dr. med. Bernd Kieseier (Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf), Prof. Dr. med. Thomas Korn (Klinikum rechts der Isar der TU München), Prof. Dr. med. Tanja Kümpfel (Klinikum der LMU München Großhadern), Dr. med. Uwe Meier (BDN / BVDN), Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Sven Meuth (Westfälische Wilhelms-Universität Münster), Prof. Dr. med. Peter Rieckmann (Sozialstiftung Bamberg), Prof. Dr. med. Martin Stangel (Medizinische Hochschule Hannover), PD Dr. med. Corinna Trebst (Medizinische Hochschule Hannover), Prof. Dr. med. Heinz Wiendl (Westfälische Wilhelms-Universität Münster), Prof. Dr. med. Brigitte Wildemann (Universität Heidelberg), Prof. Dr. med. Uwe Zettl (Universitätsklinikum Rostock), Prof. Dr. med. Frauke Zipp (Johannes-Gutenberg-Universität Mainz)

Die Auswahl erfolgte aufgrund klinischer Erfahrung bei der Versorgung und Langzeitbehandlung von MS-Patienten sowie der durch internationale klinisch-wissenschaftliche Publikationen belegte Expertise auf dem Gebiet der Multiplen Sklerose.

Als Vertreter der österreichischen Neurologie waren Prof. Dr. med. Thomas Berger (Universitätsklinikum Innsbruck), Prof. Dr. med. Franz Fazekas (Universitätsklinikum Graz) sowie Prof. Dr. med. Karl Vass (Universitätsklinikum Wien) beteiligt. Prof. Dr. med. Dr. psych. Ludwig Kappos (Universitätsklinikum Basel) vertrat die Schweizer Neurologie.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Jeder der Autorengruppen hat eine systematische MEDLINE Suche durchgeführt, im Falle nicht universitärer Mitglieder wie bei der symptomatischen Therapie wurde dies über die TMF-Plattform umgesetzt. Außerdem kennen die mit den jeweiligen Gebieten betrauten Kollegen/Innen schon jahrelang die Entwicklung und Studien der entsprechenden Substanzen.

Entsprechend der AWMF Empfehlung wurden für einzelne Kapitel Evidenztabellen anhand der Vorlage des Scottish Intercollegiate Guidelines Network erstellt. In diesen sind u.a. die Evidenzklassen der Studien benannt (Evidenzklassen klinischer Studien: I) randomisierte, kontrollierte Studie, II) kontrollierte Studie ohne Randomisierung oder randomisierte Studie mit sehr kleiner Fallzahl, III) nichtkontrollierte Studien, IV) Fallberichte).

Verfahren zur Konsensfindung

Diese S2e Leitlinie wurde unter Zuhilfenahme des Portals Leitlinienentwicklung der Telematikplattform (TMF e.V.), BMBF gefördert, erstellt. Von den einzelnen thematisch separierten Arbeitsgruppen wurden jeweils Kapitel erstellt und hochgeladen, die dann von den anderen Gruppen gelesen und per E-Mail, online oder Telefonkonferenzen kommentiert wurden. Bei inhaltlichen Diskrepanzen wurden formale Abstimmungen durchgeführt. Die Suchstrategien sind in den Quellverzeichnissen hinterlegt. Die Quellstudien, auf denen die Kapitel beruhten, wurden tabellarisch analysiert und hinterlegt.

Literatur

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012