Kapitel: Erkrankungen der Muskulatur

Myotone Dystrophien, nicht dystrophe Myotonien und periodische Paralysen

Entwicklungsstufe: S1
Stand September 2012
Gültig bis: maximal 5 Jahre
AWMF-Registernummer: 030/055
Federführend: PD Dr. Christiane Schneider-Gold, Bochum


Zusätzlich federführend für das Unterkapitel "Dyskaliämische periodische Lähmungen":
Prof. Dr. Frank Lehmann, Ulm


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COI-Erklärung

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Mexiletin steht in Deutschland nicht mehr zur Verfügung und kann nur noch als nicht retardiertes Präparat aus Japan, den USA oder Kanada in einer Dosierung von 100 mg oder 200 mg bezogen werden, Tocainid ist ebenfalls nicht mehr erhältlich. Alternativ können Propafenon oder Flecainid verabreicht werden. In der Schweiz und Österreich sind Mexiletin und Tocainid generell nicht zugelassen. Die Wirksamkeit von Mexiletin bei myotoner Dystrophie Typ 1 wurde in einer Studie erneut bestätigt (Logigian et al. 2010).

Bei den Natriumkanalerkrankungen gibt es je nach Mutation unterschiedliche Empfehlungen (Mohammadi et al. 2005, Alfonsi et al. 2007). Eine Cochrane-Studie ergab für Dichlorphenamid (einen Carboanhydrasehemmer) einen positiven Effekt in Bezug auf die Vermeidung von Lähmungsattacken sowohl bei hyperkaliämischer als auch bei hypokaliämischer Lähmung (Sansone et al. 2008). Dichlorphenamid ist derzeit nur noch über die Klinikumsapotheke Ulm erhältlich. Kausale Therapieansätze sind vor allem bei den myotonen Dystrophien Gegenstand aktueller Forschung, aber nach wie vor noch nicht in die klinische Praxis umsetzbar.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Myotone Dystrophien

Nicht dystrophe Myotonien

Periodische Lähmungen

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Eine myotone Muskelerkrankung ist charakterisiert durch eine gestörte Muskelrelaxation (Myotonie). Periodische Paralysen sind charakterisiert durch Lähmungsattacken, die auf einer transienten Unerregbarkeit der Skelettmuskelmembran beruhen.

Klassifikation

Myotone Dystrophien

Die myotonen Dystrophien Typ 1 (DM 1) und Typ 2 (DM 2) sind zusammengefasst die häufigsten Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters in Europa (Prävalenz ca. 5,5/100.000). Es handelt sich um autosomal-dominant vererbte multisystemische Erkrankungen, deren Hauptsymptome eine distal betonte Muskelschwäche (DM 1) bzw. eine proximal betonte Muskelschwäche (DM 2), Myotonie und Katarakt sind. Genetisch liegt der DM 1 eine CTG-Repeat-Expansion auf Chromosom 19q13.3 am nicht translatierten 3’-Ende des Gens für die Dystrophia-myotonica-Proteinkinase (DMPK), der DM 2 eine CCTG-Repeat-Expansion im 1. Intron des ZNF9-Gens zugrunde (Schneider-Gold et al. 2010).

Nicht dystrophe Myotonien

Hereditäre Erkrankungen des muskulären Chlorid- oder Natriumkanals, die mit einer Über- oder Untererregbarkeit der muskulären Zellmembranen einhergehen.

Chloridkanalmyotonien

Die Chloridkanalmyotonien gehen klinisch vor allem mit einer Störung der Erschlaffung des Muskels (Myotonie) oder im Fall der Myotonia congenita Becker auch mit einer passageren Störung der Muskelkontraktion mit daraus resultierender transienter Schwäche einher. Charakteristisch für eine Chloridkanalmyotonie ist das Warm-up-Phänomen, d.h. die Besserung der Muskelsteifigkeit (Myotonie) durch wiederholte Bewegungen (Lehmann-Horn et al. 2004). Den Chloridkanalmyotonien liegen Punktmutationen oder Deletionen im muskulären Chloridkanal-1-Gen (ClCN1) auf Chromosom 7q zugrunde (Lehmann-Horn et al. 2004).

Natriumkanalmyotonien und Paramyotonie

Zu den Natriumkanalmyotonien zählen die Paramyotonia congenita und die kaliumsensitiven Myotonien. Die Augenlidmuskeln zeigen eine paradoxe myotone Reaktion, also das Gegenteil des warm-up der Chloridkanalmyotonie. Die Extremitätenmuskeln weisen warm-up oder paradoxe Myotonie auf. Ursächlich sind autosomal-dominante Punktmutationen im SCN4A-Gen auf Chromosom 17q23 für den muskulären Natriumkanal Nav1.4. Bei den Natriumkanalmyotonien kommt es zu einer gestörten Inaktivierung der Natriumkanäle, wobei 2 Varianten unterschieden werden können:

1. Paramyotonia congenita:

Bei der Paramyotonie bestehen in Wärme oft nur geringe oder keine Symptome. Bei Abkühlung und bei Muskelarbeit in Kälte sind das Auftreten einer zunehmenden Myotonie und nachfolgende, mehrere Stunden anhaltende Schwäche charakteristisch.

2. Kaliumsensitive Myotonien (Potassium Aggravated Myotonia, PAM):

Im Gegensatz zur Paramyotonia congenita und zur hyperkaliämischen periodischen Paralyse besteht keine Muskelschwäche und kaum Kälteempfindlichkeit. Im Unterschied zu den Chloridkanalmyotonien wird die Myotonie durch die Gabe von Kalium verstärkt. Die klinische Abgrenzung zur Chloridkanalmyotonie kann sehr schwierig sein, wenn die Myotonie ein Warm-up-Phänomen zeigt. Es kommen verschiedene Ausprägungsgrade vor (Lehmann-Horn et al. 2004):

Dyskaliämische periodische Lähmungen

Hereditäre Erkrankungen des muskulären Kalzium-, Natrium- oder Kaliumkanals, die mit einer transienten Untererregbarkeit der muskulären Zellmembranen und konsekutiver Muskelschwäche einhergehen (Venance et al. 2006). Bei ausgeprägter Hyper- oder Hypokaliämie kann es während einer Attacke sekundär zu Herzrhythmusstörungen (Cave: Komplikation bei Provokationstests!) kommen. Pathophysiologisch ist den dyskaliämischen periodischen Paralysen eine Unerregbarkeit der Muskelfasermembran aufgrund einer anhaltenden Depolarisation gemeinsam. Bei den hyperkaliämischen periodischen Paralysen mit und ohne Myotonie wird die primäre Form mit autosomal-dominanter Vererbung von den sekundären Formen bei renaler Kaliumretention abgegrenzt. Pathophysiologisch liegen autosomal-dominante Punktmutationen im SCNA4-Gen auf Chromosom 17q23 für den muskulären Natriumkanal Nav1.4 zugrunde. Das sehr seltene Andersen- oder Andersen-Tawil-Syndrom ist durch Mutationen im KCNJ2-Gen des einwärts gleichrichtenden Kaliumkanals Kir 2.1 bedingt (Tawil et al. 1994, Plaster et al. 2001, Andelfinger et al. 2002, Venance et al. 2006). Nur ein Teil der Patienten mit Andersen-Syndrom zeigt das Vollbild, das aus der Trias periodische Paralyse, kardiale Arrhythmien und Dysmorphien besteht. Die Lähmungen können mit Hyper-, Normo- und Hypokaliämie einhergehen.

Eine Übersicht über die in dieser Leitlinie behandelten Erkrankungen gibt ▶ Tab. 66.1.

Tab.-66.1

Diagnostik

Die myotonen Muskelerkrankungen lassen sich durch eine ausführliche klinische und elektromyografische Untersuchung meist gut differenzieren. Bei den periodischen Paralysen sind oft eine genaue Anamneseerhebung, Labordiagnostik im Intervall und in der Attacke und ggf. die Durchführung eines Provokationstests erforderlich.

Myotone Dystrophien

Obligate Untersuchungen:

Fakultative Untersuchungen:

Chloridkanalmyotonien

Obligate Untersuchungen:

Fakultative Untersuchungen:

Natriumkanalmyotonien

1. Paramyotonie

Obligate Untersuchungen:

Fakultative Untersuchungen:

2. Kaliumsensitive Natriumkanalmyotonien

Obligate Untersuchungen:

Fakultative Untersuchungen:

Dyskaliämische periodische Lähmungen

Obligate Untersuchungen:

Fakultative Untersuchungen:

Therapie

Die Therapie sollte immer unter Berücksichtigung des Schweregrades der jeweiligen Symptome erfolgen und im Verlauf der Erkrankung der Symptomentwicklung angepasst werden.

Pharmakotherapie

Myotone Dystrophien

Kreatin-Monohydrat hat keinen eindeutig positiven Effekt auf die Muskelschwäche (Walter et al. 2002, Tarnopolsky et al. 2004). Eine Behandlung der myotonen Relaxationsstörung mit Mexiletin, Propafenon oder Flecainid ist wegen möglicher Blockierungen des kardialen Reizleitungssystems nur unter Gewährleistung von regelmäßigen EKG- und Spiegelkontrollen eingeschränkt indiziert (Harper et al. 2004). Mexiletin ist das effektivste Medikament zur Behandlung der Myotonie (Kwiecinski et al. 1992, Logigian et al. 2010) (▶ Tab. 66.2). Eine diabetische Stoffwechsellage und Schilddrüsenfunktionsstörungen sollten entsprechend den üblichen Kautelen behandelt werden (Harper et al. 2004).

Tab.-66.2

Bei manifesten Erregungsausbreitungs- oder -überleitungsstörungen ist die prophylaktische Versorgung mit einem Herzschrittmacher in die Wege zu leiten (Lazarus et al. 2002, Harper et al. 2004, Groh et al. 2008). Bei Hypersomnie, wurde die Wirksamkeit von Modafinil (200–400 mg/d) in einer offenen Studie nahe gelegt (Damian et al. 2001), in neueren Studien jedoch nicht bestätigt (Wintzen et al. 2007).

▶ Cave

 Modafinil ist in Deutschland nur noch zugelassen für die Behandlung der Narkolepsie bei Erwachsenen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei anderen Indikationen als nicht günstig angesehen. Absolute Kontraindikationen sind arterielle Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Alter < 18 Jahre, Schwangerschaft und Stillzeit, Allergieneigung und psychiatrische Erkrankungen.

Chloridkanalmyotonien

Indikation zur Therapie:

im Alltag beeinträchtigende myotone Symptomatik oder beruflich/sozial erwünschte Symptomfreiheit

1. Wahl: Flecainid 2 × 50–100 mg/d oder Propafenon 2 × 150–300 mg/d, kardiologische Voruntersuchung und Kontrollen

 ▶ Cave

 kardiale Reizleitungsstörungen!

2. Wahl: Carbamazepin (z. B. Tegretal ret. bis zu 3 × 200 mg/d) oder Phenytoin (z. B. Phenhydan 3 × 100 mg/d) (Sechi et al. 1983, Ricker 2003)

▶ Cave

 Blutbildveränderungen und Hyponatriämie bei Carbamazepin und kardiale Reizleitungsstörungen bei Phenytoin!

▶ Weiterbehandlung: keine Behandlung bis auf die symptomatische pharmakologische Behandlung

Natriumkanalmyotonien

Indikation zur Therapie: im Alltag beeinträchtigende myotone Symptomatik und kälteinduzierte Lähmungsattacken, beruflich/sozial erwünschte Symptomfreiheit

1. Wahl: je nach Mutation, Propafenon (z. B. Rytmonorm 2 × 150 mg/d bis 2 × 300 mg/d) oder Flecainid (z. B. Tambocor oder Aristocor 2 × 50 mg/d bis 2 × 100 mg/d) (z. B. bei T1313 M; Alfonsi et al. 2007; unpublizierte Beobachtung), meist nur prophylaktisch 2 Tage vor einer bestimmten Situation einzunehmen oder auch kontinuierlich. Damit können die in Kälte aggravierte Myotonie und die kälteinduzierte Lähmung vermieden werden. Kardiologische Voruntersuchung und Kontrollen empfohlen (Ricker 2003, Heatwole u. Moxley 2007). Unter Therapie mit einem der o.g. Antiarrhythmika sollte sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Arrhythmien die QRS-Zeit nicht um mehr als 20 % verlängern und die QT-Zeit nicht länger als 500 ms sein. Die absolute QTc-Zeit sollte stabil bleiben. Bei allen Patienten sind regelmäßige kardiologische Kontrollen zu empfehlen.

2. Wahl: Carbamazepin (z. B. Tegretal bis zu 3 × 200 mg ret.; Ricker 2003)

Sonstiges: Prophylaktisch Wärme! Die Rückbildung der Schwäche wird dadurch aber nicht beschleunigt.

Hyperkaliämische Lähmungen

In der Attacke:

Prophylaktische Therapie:

Hypokaliämische Lähmungen

In der Attacke:

Prophylaktische Therapie:

Normokaliämische Lähmungen

Die Anfallsprophylaxe besteht in der Vermeidung einer Hyperkaliämie und in der Gabe von Acetazolamid.

Physiotherapie

Bei den myotonen Dystrophien sollte die Muskelschwäche regelmäßig und lebenslang physiotherapeutisch behandelt werden, um Kontrakturen und einer Progredienz der Muskelschwäche entgegenzuwirken (Lindeman et al. 1995). Auch Patienten mit einer Muskelschwäche im Rahmen einer Myotonia congenita Becker oder einer hypokaliämischen Lähmung sollten lebenslang physiotherapeutisch behandelt werden.

Verhaltensmaßnahmen, Ernährung

Hyperkaliämische periodische Lähmungen:

in der Attacke Kupierung einer Schwächeattacke durch leichte körperliche Betätigung oder Kohlenhydratzufuhr (2 g Glukose/kg KG) bei einigen Patienten möglich.

Hypokaliämische periodische Lähmungen:

Prophylaxe: Kochsalzarme Diät und ständiges Bewegen. Vermeidung von kohlenhydratreichen Mahlzeiten und starker körperlicher Aktivität. Die Verwendung von Pansalz anstelle von Kochsalz ist günstig, da es weniger NaCl und dafür Kaliumsalze enthält, ohne den Geschmack zu beeinträchtigen.

Operative Verfahren

Bei myotonen Dystrophien Kataraktoperation und Implantation eines Herzschrittmachers bei entsprechender Indikation.

Narkose und Tokolyse

Feneterol (Partusisten) zur Wehenhemmung in der Schwangerschaft und Succinylcholin bei Narkosen sind kontraindiziert, da beide Substanzen die myotone Symptomatik massiv verstärken können. Insbesondere kann es durch Succinylcholin in der Einleitungsphase zu einer erheblichen Verkrampfung der Kiefer- und Thoraxmuskulatur kommen, sodass eine Intubation oder Ventilation erschwert werden (Klingler et al. 2005).

Vorgehen bei intensivpflichtigen ­Patienten mit myotonen Muskel­erkrankungen

Bei der myotonen Dystrophie Typ 1 kann eine zentral bedingte Hypoventilation in Kombination mit einer Schwäche der Atemmuskulatur eine Pneumonie begünstigen und zur Beatmungspflichtigkeit führen. Pulmonale Infektionen sind eine der Haupttodesursachen bei myotoner Dystrophie Typ 1 (Harper et al. 2004). Vor allem bei der myotonen Dystrophie Typ 1, seltener auch bei der myotonen Dystrophie Typ 2, ist im Rahmen einer intensivmedizinischen Behandlung aufgrund einer schwerwiegenden Zweiterkrankung und nach Operationen prinzipiell eine verlängerte Nachbeatmungszeit einzukalkulieren, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien. Um die Entwöhnung vom Respirator zu unterstützen, sollten Elektrolytverschiebungen und pulmonale Infekte möglichst zügig behandelt werden. Grundsätzlich sollten bei allen Myotonien Hypothermie, Elektrolytentgleisungen und Verabreichung depolarisierender Muskelrelaxanzien vermieden werden (Klingler et al. 2005). Beatmete Patienten mit einer myotonen Muskelerkrankung sollten wie oben ausgeführt je nach Art der Erkrankung konsequent behandelt werden. Auch wenn ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer malignen Hyperthermie im Rahmen der Anästhesie bei den myotonen Muskelerkrankungen nicht belegt ist (Klingler et al. 2005), sind Narkosen mit Propofol zu bevorzugen (Rosenbaum u. Miller 2002).

Versorgungskoordination

Bei den myotonen Dystrophien sollte nach Möglichkeit eine stationäre Abklärung zur Erfassung des gesamten Spektrums der multisystemischen Beteiligung erfolgen. Dies ist die Grundlage für eine optimale weitere ambulante Versorgung. Bei nicht dystrophen Myotonien kann in besonders schweren Fällen eine stationäre Abklärung notwendig sein, eine diagnostische Abklärung ist durch erfahrene Ärzte prinzipiell auch ambulant möglich. Bei den periodischen Paralysen ist zur genauen Klassifizierung und Durchführung der Provokationsversuche eine stationäre Untersuchung notwendig. Im weiteren Verlauf kann sich insbesondere bei ungünstiger Entwicklung der Erkrankung bzw. Hinzutreten anderer Erkrankungen, die die Grunderkrankung negativ beeinflussen, in allen Fällen die Notwendigkeit einer weiteren stationären Abklärung und Behandlung ergeben. Die langfristige Behandlung und Behandlungskoordination sollten bei allen myotonen Muskelerkrankungen und periodischen Paralysen in einem von der Deutschen Gesellschaft zur Behandlung von Muskelerkrankungen (DGM) zertifizierten Muskelzentrum erfolgen.

Redaktionskommitee

Prof. Dr. P. Fuhr, Neurologische Klinik, Universitätsspital Basel
PD Dr. K. Jurkat-Rott, Division of Neurophysiology, Universität Ulm
Prof. Dr. F. Lehmann-Horn, Division of Neurophysiology, Universität Ulm
Prof. Dr. H.-M. Meinck, Neurologische Klinik der Universität Heidelberg
Prof. Dr. S. Quasthoff, Neurologische Klinik der Universität Graz
Prof. Dr. K. Reiners, Neurologische Klinik, Universität Würzburg
PD Dr. C. Schneider-Gold, Neurologische Klinik St.-Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum

Federführend: PD Dr. Christiane Schneider-Gold, Neurologische Klinik St.-Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum, Gudrunstraße 56, 44791 Bochum, Tel.: 0234/509 2410, E-Mail:

Zusätzlich federführend für das Unterkapitel ­„Dyskaliämische periodische Lähmungen“: Prof. Dr. F. Lehmann-Horn, Division of Neurophysiology, Universität Ulm, Albert-Einstein Allee 11, 89081 Ulm, Telefon: 0731/500 23250 , E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Finanzierung der Leitlinie

keine

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Leitliniengruppe setzt sich aus Experten auf dem Gebiet der neuromuskulären Erkrankungen zusammen, die teilweise Mitglieder der DGN sind. Herr Prof. Lehmann-Horn und Frau PD Dr. Jurkat-Rott sind als Experten der Ionenkanalphysiologie beteiligt. Zusätzlich ist mit Herrn Prof. Fuhr ein Experte für neuromuskuläre Erkrankungen der Schweizer Neurologischen Gesellschaft und mit Herrn Prof. Quasthoff ein Experte der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie hinzugezogen worden.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Bei der Literaturauswahl wurde eine Bezugnahme auf bestehende Leitlinien, andere wichtige Quellen mit Leitliniencharakter (z.B. internationale Konsensusstatements, IQWiG-Berichte) und Quellen systematisch aufbereiteter Evidenz (Systematic Reviews, Metaanalysen, HTA-Berichte) berücksichtigt.

Verfahren zur Konsensfindung

Die Konsensusbildung erfolgte im Rahmen eines modifizierten Delphi-Verfahrens einschließlich einer Telefon-Konferenz aller Autoren und per E-Mail.

Literatur

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012