Kapitel: Erkrankungen peripherer Nerven

Diagnostik bei Polyneuropathien

Entwicklungsstufe: S1
Stand: September 2012
Verlängert: 10. September 2015
Gültig bis: September 2017
AWMF-Registernummer: 030/067
Federführend
Prof. Dr. Dieter Heuß, Erlangen


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Clinical Pathway
COI-Erklärung

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Basisuntersuchungen und ergänzende Untersuchungen in der Diagnostik von Polyneuropathien

Obligat:

Fakultativ:

Definition

Polyneuropathien (PNP) (Dyck et al. 1993, Mendell et al. 2001, Neundörfer u. Heuß 2006, Pestronk 2008) sind generalisierte Erkrankungen des peripheren Nervensystems (PNS). Zum PNS gehören alle außerhalb des Zentralnervensystems liegenden Teile der motorischen, sensiblen und autonomen Nerven mit ihren Schwann-Zellen und ganglionären Satellitenzellen, ihren bindegewebigen Hüllstrukturen (Peri- und Epineurium) sowie den sie versorgenden Blut- und Lymphgefäßen.

Zur Gruppe der Polyneuropathien gehört die distal symmetrische Polyneuropathie im eigentlichen Sinne, die an den Beinen beginnt und einen neuronalen axonalen längenabhängigen Krankheitsprozess als Ursache hat. Davon zu unterscheiden sind die Polyradikuloneuropathien mit einem proximalen und distalen Befall (manchmal auch mit Rumpf- und Hirnnervenbeteiligung), bei denen in der Regel ursächlich die Schwann-Zellen und Myelinscheiden erkrankt sind. Schließlich gibt es auch die Mononeuropathia multiplex, bei der gleichzeitig oder zeitlich versetzt mehrere Nervenstämme beteiligt sind, was zu einem asymmetrischen Krankheitsbild führt. Am häufigsten findet man einen distal symmetrischen sensomotorischen Verteilungstyp mit vorwiegend sensibler Symptomatik.

Seltener ist eine vorwiegend motorische Symptomatik, ein zusätzlich proximaler Befall oder ein Beginn an den Armen.

Klinische Diagnostik

Allgemeines

Die klinische Diagnose einer PNP beruht auf der Anamnese- und Beschwerdeschilderung des Patienten und dem klinischen Befund.

Beschwerden

Sensible Reiz- und Ausfallerscheinungen

Motorische Reiz- und Ausfallerscheinungen

Autonome Ausfallerscheinungen

Siehe ▶ Tab. 44.1.

Tab.-44.1

 Spezielle Anamnese

Verlauf, Dauer der Beschwerden

Der Krankheitsverlauf ist diagnostisch richtungsweisend:

Exemplarisch: Guillain-Barré-Syndrom (GBS) akut, chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) subakut bis chronisch, hereditäre motorische und sensible Polyneuropathie (CMT) chronisch und positive Familienanamnese

▶ Cave

Eine vaskulitische PNP kann chronisch über viele Jahre verlaufen und eine Infiltration des PNS mit Lymphomzellen (Neurolymphomatose) kann unter dem Bild einer akuten axonalen und/oder demyelinisierenden PNP verlaufen.

Frage nach:

Eigenanamnese

Medikamenten-induzierte Polyneuropathien: Neben den seit langem bekannten potenziell Polyneuropathie-induzierenden Medikamenten (Chemotherapeutika, INH, Thalidomid, Chloroquin etc.) ist in den letzten Jahren die Entstehung einer Polyneuropathie bei einigen Medikamenten beschrieben worden, für die das bisher nicht bekannt war. Statine verursachen nach langer Anwendung selten sensible und sensomotorische Polyneuropathien, die nach Absetzen des Statins reversibel sind (de Langen u. van Puijenbroek 2006). Bortezomib (Velcade), ein neuer Proteasom-Inhibitor, der bei der Therapie des multiplen Myeloms eingesetzt wird, verursacht schmerzhafte sensomotorische Polyneuropathien, die nur teilweise reversibel sind (Richardson et al. 2006). Linezolid, ein neues Antibiotikum aus der Oxazolidinongruppe, verursacht nach längerer Anwendung eine schmerzhafte sensomotorische Polyneuropathie und eine toxische Optikusneuropathie (Bressler et al. 2004, Rucker et al. 2006). Auch Medikamente, die in der Therapie von Neuropathien eingesetzt werden wie Rituximab oder Tumor-Nekrose-Faktor-Blocker, können in Einzelfällen Neuropathien auslösen (Richez et al. 2005, Mauermann et al. 2007).

Systemanamnese

Frage nach autonomen Störungen:

Familienanamnese

Gezielte Fragen nach Gehbehinderungen, Fußdeformitäten, auffallend dünnen Waden.

Neurologische Untersuchung

Reflexe

Motorische Störungen

Sensibilitätsstörungen (Large-Fiber-Neuropathie)

Sensibilitätsstörungen (Small-Fiber-Neuropathie)

Beteiligung der Hirnnerven

Beteiligung des autonomen Nervensystems ­(▶ Tab. 44.1, ▶ Tab. 44.2)

Tab.-44.2

Manifestationstypen

Die Polyneuropathien werden nach dem zeitlichen Verlauf (siehe „Spezielle Anamnese",
siehe dort), nach den betroffenen Systemen (motorisch/sensibel/autonom/sensomotorisch) und nach der Verteilung der Symptome (symmetrisch/asymmetrisch) unterschieden.

Distal symmetrischer Verteilungstyp

Symmetrisch-sensibler Manifestationstyp

Beispiele: alkoholische PNP, nephrogene PNP, Großteil der diabetischen PNP einschließlich PNP bei pathologischer Glukosetoleranz, Thiaminmangel-PNP, Vitamin-B12-Mangel-PNP, chronisch axonale PNP unklarer Ätiologie

Ein unterschiedliches Betroffensein bestimmter sensibler Qualitäten kann auf spezielle Ätiologien hinweisen. So findet man bei der Amyloid-PNP initial häufig eine dissoziierte Sensibilitätsstörung mit reduzierter Schmerzempfindung und noch intakter Oberflächensensibilität.

Subtyp: Small-Fiber-Neuropathie: distal betonte Sensibilitätsstörungen und Schmerzen ohne weitere Symptome, z. B. bei Diabetes mellitus oder pathologischer Glukosetoleranz, Alkoholmissbrauch, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose, Amyloidneuropathie, Morbus Fabry, HSAN.

Symmetrisch-sensomotorischer Manifestationstyp

Distal symmetrische PNP mit ausgeprägten autonomen Symptomen

Beispiele: Amyloid-PNP, diabetische autonome Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Vincristin, HSAN

Asymmetrische Manifestationstypen

Beispiele: vaskulitische Neuropathie, HNPP, Sarkoidose, diabetische Amyotrophie, multifokal motorische Neuropathie (MMN, immer chronische Verlaufsform), Lewis-Sumner-Syndrom, Borreliose-Neuropathie (Bannwarth-Syndrom), Zoster-Neuritis, neuralgische Schulteramyotrophie

Cave

Bei der differenzialdiagnostischen Zuordnung zu einem bestimmten Manifestationstyp ist Vorsicht geboten. So ist der klinische Manifestationstyp bei einer morphologisch gesicherten Vaskulitis des PNS in einem nicht unerheblichen Teil der Fälle symmetrisch-sensibel.

Proximale oder proximale und distale ­Verteilung

Differenzialdiagnosen

Allgemeine Untersuchung

Neurophysiologische Diagnostik

Die neurophysiologische Untersuchung dient in Ergänzung der klinischen Untersuchung dazu, das Vorhandensein einer generalisierten Schädigung des PNS nachzuweisen, den Verteilungstyp zu bestimmen (symmetrische/asymmetrische PNP, Schwerpunktneuropathie) und eine subklinische Mitbeteiligung des sensiblen Systems bei motorischer Neuropathie (und umgekehrt) zu erkennen. Eine Unterscheidung zwischen Polyneuropathien mit einer Axonschädigung („axonale" Polyneuropathie, ▶ Tab. 44.3) und Polyneuropathien mit einer Myelinschädigung („demyelinisierende" Polyneuropathie, ▶ Tab. 44.4) wird ebenfalls angestrebt, kann jedoch u. U. nur eingeschränkt möglich sein, da bei Ausfall großer, schneller Fasern eine deutliche Herabsetzung der Nervenleitgeschwindigkeit möglich ist (Tankisi et al. 2007), was eine „demyelinisierende" PNP vortäuschen kann.

Die elektrophysiologische Einteilung in „axonal" und „demyelinisierend" muss nicht dem histologischen Befund des Nervs entsprechen.

Tab.-44.3

Tab.-44.4

Axonale Schädigung

Neurografie

Elektromyografie

Demyelinisierende Schädigung

Neurografie

Elektromyografie

Leitungsblock (CB)

Cave

Auswahl der zu untersuchenden Nerven und Muskeln

Neurografie

Sensible Neurografie der Beine

Orthodrome und antidrome Ableitungen des N. suralis sind vergleichbar valide; bei ungünstigen Ableitebedingungen (beispielsweise Ödeme) ergibt die Ableitung des N. suralis mit Nadelelektroden genauere Ergebnisse der Nervenleitgeschwindigkeit unter Verlust der Amplitudenbeurteilbarkeit.

Sensible Neurografie der Arme

Cave

Veränderungen durch zusätzliche Engpasssyndrome?

Cave

Der N. radialis superficialis ist bei distal symmetrischen Polyneuropathien später betroffen.
Vorteil: Selten von Engpasssyndromen beeinträchtigt und orthodrom wie antidrom leicht ableitbar.

Motorische Neurografie der Beine

Cave

Druckschädigungen am Fibulaköpfchen?

Cave

Der N. tibialis ist in der Kniekehle nicht immer supramaximal stimulierbar.

Empfehlung: Zuerst N. peronaeus untersuchen; im Bedarfsfall Messung des N. tibialis. Um bilaterale Schädigung zu zeigen: N. tibialis auf der einen Seite und N. peronaeus auf der anderen Seite untersuchen.

Motorische Neurografie der Arme

Cave

Karpaltunnelsyndrom?

Cave

Sulcus-ulnaris-Syndrom?

Neurografie motorischer Nerven → Mitbeteiligung von proximalen Nervenabschnitten? → Untersuchung von späten Antworten wie F-Welle und/oder H-Reflex; Leitungsblock siehe oben.

Elektromyografie

Cave

Auch bei Gesunden sind in manchen Fällen positive scharfe Wellen, Faszikulationen und sehr selten auch Fibrillationspotenziale in der intrinsischen Fußmuskulatur nachweisbar.

Zusatzuntersuchungen

Elektroneurografie und Elektromyografie werden ergänzt durch Methoden, die zusätzliche Informationen über die Beteiligung unterschiedlicher Faserklassen geben können:

Laboruntersuchungen in der ­Differenzialdiagnose von ­Polyneuropathien

Die laborchemischen Untersuchungen sollten zunächst auf häufige und behandelbare Ursachen von Polyneuropathien gerichtet sein (▶ Tab. 44.5). Sind diese Befunde negativ bzw. erklären sie nicht das Ausmaß der PNP, so sollten je nach klinisch und elektrophysiologisch erarbeiteter Verdachtsdiagnose weitere Untersuchungen folgen (▶ Tab. 44.6, ▶ Tab. 44.7).

Tab.-44.5

Tab.-44.6

 Tab.-44.7

Genetische Untersuchungen

Eine genetische Untersuchung kann bei positiver Familienanamnese für PNP oder bei typischen Zeichen einer hereditären PNP (Hohlfuß, Krallenzehen) sinnvoll sein (Neundörfer u. Rautenstrauss 2006, Pestronk 2008, England et al. 2009, Saporta et al. 2011) und ist indiziert, wenn differenzialdiagnostisch der Verdacht auf andere Ursachen, insbesondere entzündliche Formen der PNP, besteht. Bei demyelinisierender hereditärer PNP besteht hochgradiger Verdacht auf CMT Typ IA. Hierbei findet man eine 1.4 Mb Tandem-Duplikation in Chromosom 17p11.2–12, die das Periphere-Myelin-Protein-22-(PMP22-)Gen enthält. Beim Phänotyp der „hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen" (HNPP), findet man eine zu der CMT 1A-Duplikation reziproke Deletion des PMP22-Gens. Diese beiden Untersuchungen sind relativ einfach durchzuführen und haben in die Routine Eingang gefunden. Bei axonalen Formen (CMT 2) kann auf Mutationen im Mitofusin-2-(MFN 2-)Gen, Cx32-(CJB1-)Gen oder im P0-Gen untersucht werden. Eine ausführliche genetische Stufendiagnostik ist in ▶ Tab. 44.8, ▶ Tab. 44.9, ▶ Tab. 44.10 und ▶ Tab. 44.11 dargestellt.

Tab.-44.8

Tab.-44.9

Tab.-44.10

Tab.-44.11

Bei den familiären Amyloidpolyneuropathien (Claus 2006) (positive Familienanamnese? dissoziierte Empfindungsstörung? autonome Störungen?) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von in der Regel autosomal dominant vererbten systemischen Amyloidosen. Normales Transthyretin (TTR) hat eine Transportfunktion für Thyroxin und Retinol. Die Inzidenz der häufigsten Transthyretin-Gen-Mutationen (Chromoson 18q11.2–q12.1) mit dem pathologischen Genprodukt ATTR variiert extrem nach geografischer Lage, sie wird für die USA mit 1:100.000 und für Nordschweden mit 1:170 geschätzt. Pathogenetisch verursachen TTR-Mutationen Veränderungen der Oberflächenstruktur des Moleküls, die zu Aggregationen von Molekülen und zu anschließender Ablagerung von Proteinfibrillen führen. Am häufigsten ist die portugiesische (japanische, schwedische) Form (Andrade-Typ, familiäre Amyloidpolyneuropathie Typ1 = FAP1) der hereditären Amyloidpolyneuropathie mit der Mutation Val30Met im TTR-Gen.

Andere Formen sind zurückzuführen auf Mutationen im Apolipoprotein-A-1-Gen und Gelsolin-Gen.

In der Regel wird die Diagnose einer Amyloidpolyneuropathie durch eine Biopsie des N. suralis gesichert, wobei evtl. primär eine Biopsie des Unterhautfettgewebes oder der Rektumschleimhaut erfolgen kann.

Sonstige Zusatzuntersuchungen

Morphologische Diagnostik

Eine Nervenbiopsie ist dann indiziert, wenn bei hinreichend schwerer oder progredienter PNP die Diagnose mit weniger invasiven Mitteln nicht gestellt werden kann und sich aus der Diagnose eine Behandlungskonsequenz für den Patienten ergibt (Heuß 2006a, England et al 2009, Sommer et al. 2010). Dies ist wegen der erforderlichen Immunsuppression vor allem der Fall bei Vaskulitiden (insbesondere der isolierten Vaskulitis des peripheren Nervs; Collins et al. 2010). Bei den hereditären Neuropathien ist die Biopsie mit dem Fortschritt der Genetik in den Hintergrund getreten, dies gilt bei entsprechender Familienanamnese auch für die Amyloidneuropathie (Lebertransplantation!). Möglicherweise kann der Nachweis von entzündlichen Infiltraten auch bei hereditären Neuropathien eine Behandlungskonsequenz haben, allerdings liegen hierzu nicht genügend Daten vor.

Da es sich um einen invasiven und in der Regel nicht wiederholbaren Eingriff handelt, sollten Nervenbiopsien nur in ausgewiesenen Zentren durchgeführt und bearbeitet werden, wo unter Einhaltung standardisierter Methoden eine dem Eingriff angemessene diagnostische Ausbeute gewährleistet ist.

In der Regel wird der N. suralis am Unterschenkel biopsiert. Alternativ kann der N. peroneus superficialis biopsiert werden (Collins et al. 2000). Bei der Frage nach Vorliegen einer Vaskulitis erbringt eine kombinierte Nerv-Muskel-Biopsie häufiger einen positiven Befund als die Nervenbiopsie allein (Leuschner et al. 2001, Vital et al. 2006, Vrancken et al. 2011). Eine faszikuläre Biopsie des N. suralis ist abzulehnen, da nur mittels einer kompletten Nervenbiopsie auch das Epineurium erfasst wird und bei der Vaskulitis überwiegend die epineuralen Gefäße betroffen sind. Zur adäquaten Aufarbeitung des Biopsiematerials gehören die Anfertigung von Gefrier- und Paraffinschnitten sowie die Kunstharzeinbettung für Semidünnschnitte und (in Einzelfällen) die Elektronenmikroskopie. Die Immunhistochemie ist zur Darstellung von Makrophagen und T-Zellen erforderlich. Bei Verdacht auf eine entzündliche Genese wird die Anfertigung von Stufenschnitten des Nervs empfohlen, da sonst falsch negative Befunde resultieren können. In manchen Fällen liefert die Hautbiopsie zusätzliche Hinweise auf eine Vaskulitis (Üçeyler et al. 2010). In Einzelfällen kann die Anfertigung von Zupfpräparaten (Frage nach segmentaler Demyelinisierung, CIDP) erforderlich sein (Verschueren 2007).

Spezielle Fragestellungen/Indikation für eine Nervenbiopsie

Small-Fiber-Neuropathie – ­spezielle Diagnositik

Bei Verdacht auf Small-Fiber-Neuropathie mit distalen Schmerzen und Sensibilitätsstörungen sowie unauffälliger Elektroneurografie (Untersuchung der markhaltigen Fasern) kann eine Stanzbiopsie der Haut hilfreich sein. Die Hautbiopsien werden in der Regel mit einer Biopsiestanze von 3–5 mm Durchmesser entnommen. Häufige Biopsieorte sind der distale Unterschenkel und der proximale Oberschenkel. Je nach Verteilungsmuster können auch andere Areale biopsiert werden, jedoch liegen nicht für alle Regionen Normwerte vor. Die Gewebeproben werden immunhistochemisch mit Antikörpern gegen den neuronalen Marker PGP 9.5 gefärbt. Dies erlaubt die Quantifizierung der intraepidermalen Innervation sowie die semiquantitative Einschätzung des subepidermalen Nervenplexus und der Innervation von Schweißdrüsen und Hautgefäßen. Die Quantifizierung der intraepidermalen Innervation hat bei normaler Elektrophysiologie eine hohe Sensitivität für die Diagnose einer sensiblen Neuropathie (Koskinen et al. 2005, Vlckova-Moravcova et al. 2008).

Besondere differenzialdiag­nostische Konstellationen, die im klinischen Alltag häufig sind

Was ist zu tun, wenn ein Diabetes ­mellitus oder Alkoholmissbrauch als mögliche Ursache einer PNP vorliegt?

Bei Vorliegen folgender Befunde sollte differenzialdiagnostisch bereits bei der ersten diagnostischen Abklärung an eine andere Ursache gedacht werden:

In allen anderen Fällen und bei subklinischer PNP sind eine Verlaufsbeobachtung der PNP und die Behandlung der Grundkrankheit (Diabetes mellitus, Alkoholmissbrauch) sinnvoll.

Nebenbefundlich diagnostizierte PNP

Bei Vorliegen einer nebenbefundlich diagnostizierten PNP richtet sich im höheren Lebensalter der Umfang der weiteren Diagnostik nach dem Ausmaß und Verlauf der klinischen Ausfälle und der Wahrscheinlichkeit einer zugrunde liegenden, für den Patienten bedrohlichen Erkrankung. Die häufigsten Ursachen (Diabetes mellitus, Vitaminmangel, Alkoholmissbrauch, medikamentös-toxisch, chronische Niereninsuffizienz) sollten immer abgeklärt werden.

Polyneuropathie ungeklärter Ätiologie

Therapie

Da es sich hier um eine Diagnostikleitlinie handelt, werden keine Angaben zur Therapie gemacht. Zur Therapie siehe Leitlinie „Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien und Neuritiden" (AWMF Registriernummer 030-130).

Versorgungskoordination

In Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung nicht zuletzt auch unter Berücksichtigung der G-AEP-Kriterien erfolgt die Versorgung ambulant und/oder stationär.

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Walter F. Haupt, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Köln
Prof. Dr. Dieter Heuß, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen
Prof. Dr. Thierry Kuntzer, Service de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Schweiz
Prof. Dr. Wolfgang Löscher, Neurologische Klinik, Medizinische Universität Innsbruck, Österreich
Prof. Dr. B. Neundörfer, Neurologie Am Stadtpark, Nürnberg
Prof. Dr. Bernd Rautenstrauß, Friedrich-Baur-Institut, LMU München
PD Dr. Susanne Renaud, Département Médecine, Hôpital neuchâtelois, Neuchâtel, Schweiz
Prof. Dr. Claudia Sommer, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg

Federführend: Prof. Dr. Dieter Heuß, Neuromuskuläres Zentrum, Neurologische Klinik des Universitätsklinikums Erlangen, Schwabachanlage 6, 91054 Erlangen, E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Finanzierung

Keine

Methodik

Zusammensetzung

Die Auswahl des federführenden Autors sowie weiterer Mitglieder erfolgte durch die Leitlinienkommission der DGN.

Recherche

Die Leitlinie der vorherigen Auflage wurde aktualisiert. Die Auswahl der aktuellen Literatur erfolgte mittels pubmed-Recherche.

Literatur

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012