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Kapitel: Kopfschmerzen und andere Schmerzen

Pharmakologisch nicht interventionelle Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen

Entwicklungsstufe: S1
Stand: September 2012
Ergänzt: Januar 2014
Ergänzung online seit: 01. September 2015
Verlängert: 30. November 2016
Gültig bis: 29. September 2017
AWMF-Registernummer: 030/114
Federführend
Prof. Dr. Ralf Baron, Kiel


PDF-Download der Leitlinie
Clinical Pathway
COI-Erklärung

Inhaltsverzeichnis

 

Bitte beachten Sie: In dieser im Januar 2014 ergänzten Version wurde das Kapitel „Was gibt es Neues?" vollständig überarbeitet. Die Studie Serpell et al. Pain 2002 im Abschnitt Gabapentin und im Literaturverzeichnis musste gelöscht werden. Auf diese wurde bisher in den Leitlinien zur Therapie neuropathischer Schmerzen zum Verweis auf die mögliche Wirksamkeit von Gabapentin bei Schmerzsyndromen unterschiedlicher Ätiologie genannt. Internationale und nationale Analysen und Gutachten (z.B. Zusammenfassung in Schott et al. Dtsch Arztebl Int 2013;110(35-36): 575-83; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0575) weisen auf eine inkorrekte Ergebnisdarstellung in dieser Studie hin. Daher wurde diese Studie in der aktuellen Leitlinien-Version nicht mehr berücksichtigt.

Was gibt es Neues?

 

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

 

Einführung

Neuropathische Schmerzen entstehen nach einer Schädigung oder Erkrankung afferenter Systeme im peripheren oder zentralen Nervensystem (Baron et al. 2010). Die Patienten beschreiben Schmerzen in Ruhe (Spontanschmerzen, z. B. ständig vorhandene, häufig brennende Schmerzen oder einschießende Schmerzattacken) und typischerweise evozierte Schmerzen (Hyperalgesie und/oder Allodynie). Als Deafferenzierungsschmerzen bezeichnet man Schmerzen, bei denen die komplette Unterbrechung großer Nervenstämme (z. B. bei Amputation) oder Bahnsysteme (z. B. komplette Querschnittläsion) zur Schmerzursache wird. Aufgrund dieser Symptomheterogenität und der vielfältigen möglichen Schmerzätiologien ist es häufig schwierig, eine individuelle Therapieplanung zu erstellen.

 

Definition und Klassifikation

Definition

Die Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) der International Association for the Study of Pain (IASP) hat 2008 (Treede et al. 2008) eine neue Definition neuropathischer Schmerzen erstellt.
„Sichere" neuropathische Schmerzen sind Schmerzen,

  1. die eine plausible neuroanatomische Verteilung zeigen (entsprechend dem peripheren/zentralen Innervations-/Repräsentationsterritorium),
  2. bei denen anamnestisch Hinweise auf eine Läsion oder zugrunde liegende Erkrankung bestehen, die das somatosensorische System schädigen kann, und
  3. bei denen ein klinischer bzw. apparativer Nachweis von 1. und 2. erfolgt ist.

Die Trigeminusneuralgie ist als neuropathisches Schmerzsyndrom zu betrachten (Treede et al. 2008) (siehe Leitlinie „Trigeminusneuralgie").

Klassifikation

Periphere und/oder zentrale neuropathische Schmer­zen: Anamnestisch, klinisch und ggf. apparativ sind periphere von zentralen neuropathischen Schmerzen zu unterscheiden. Letztere zeigen sich häufig therapieresistent. Es können auch bei einem Patienten periphere und zentrale Schmerzen zeitgleich vorliegen, z. B. „above-level pain“ (peripher) und „below-level pain“ (zentral) nach Rückenmarkläsion.

Neuropathischer Schmerz – nozizeptiver Schmerz – gemischte Schmerzsyndrome: Das Vorliegen einer neuropathischen Schmerzkomponente schließt eine zusätzliche nozizeptive Schmerzkomponente beim selben Patienten nicht aus (z. B. Ulkusschmerz am Fuß und zusätzliche schmerzhafte diabetische Polyneuropathie). Eine sorgfältige Evaluation ist notwendig, da sich die analgetische Therapie für die jeweilige Schmerzkomponente unterscheidet (nozizeptiv: WHO-Schema, neuropathisch: siehe diese Leitlinie).

Klassifikation nach klinischen Symptomen (LoGa-Klassifikation): Nach den klinischen Symptomen kann ein Patient mit neuropathischen Schmerzen, angelehnt an die TNM-Klassifikation, klassifiziert werden (Maier et al. 2010). Grundlage ist eine klinische Untersuchung im Schmerzareal.

Für Negativsymptome (Loss, „Lo") erfolgt folgende Zuordnung:

Positivsymptome (Gain, „Ga") werden folgendermaßen klassifiziert:

Beispiel: thermische Hypästhesie mit mechanischer Allodynie: L1G2. Die Relevanz dieser Klassifikation für eine individualisierte symptom- und mechanismenorientierte Therapieplanung muss noch in klinischen Studien nachgewiesen werden (Baron et al. 2010).

 

Diagnostik

Die Diagnostik neuropathischer Schmerzen wird in der Leitlinie „Diagnostik neuropathischer Schmerzen“ dargestellt.

 

Therapie

Allgemeine Empfehlungen zur ­medikamentösen Therapie

Als realistische Therapieziele bei neuropathischen Schmerzen sind in der Regel anzustreben:

Die Therapieziele müssen mit den Patienten eindeutig erörtert werden, um zu hoch gesteckte Ziele und damit Enttäuschungen, die zur Schmerzverstärkung führen können, schon im Vorfeld zu vermeiden. Mit einer medikamentösen Therapie ist eine 50–80 %ige Schmerzreduktion möglich, eine Schmerzfreiheit kann häufig nicht erreicht werden. Bei allen medikamentösen Optionen sprechen ca. 20–40 % der Patienten nur unzureichend auf die Therapie an (< 30 % Schmerzreduktion, sog. Non-Responder) oder leiden an nicht tolerierbaren Nebenwirkungen. Die pharmakologische Behandlung der ätiologisch unterschiedlichen neuropathischen Schmerzsyndrome unterscheidet sich nicht grundsätzlich (Attal et al. 2010, Dworkin et al. 2010, Finnerup et al. 2010).

Als einzige Ausnahme kann die Trigeminusneuralgie gelten, die an anderer Stelle besprochen wird (siehe Leitlinie „Trigeminusneuralgie").

Vor Therapiebeginn sollte zur Verbesserung der Compliance der Patient über potenzielle Nebenwirkungen, insbesondere unter der Ein- und Aufdosierung und über die als Analgetika oder Koanalgetika verwendeten Substanzgruppen aufgeklärt werden.

Bei der Therapieplanung ist zu beachten, dass der Zulassungsstatus der einzelnen Wirksubstanzen unterschiedlich ist und zusätzlich je nach Hersteller variieren kann und somit die Verschreibung z.T. „off-label" erfolgt. Um die Substanzen als Off-Label-Use in der klinischen Praxis einzusetzen, müssen folgende Off-Label-Use-Kriterien erfüllt sein:

  1. nachgewiesene Wirksamkeit
  2. günstiges Nutzen-Risiko-Profil
  3. fehlende Alternativen – Heilversuch

Außerdem hat der behandelnde Arzt eine besondere Aufklärungspflicht über mögliche Konsequenzen (keine Herstellerhaftung usw.) gegenüber dem Patienten.

Flussdiagramm

Pharmakotherapie

Die im Folgenden vorgeschlagenen Dosierungen und Aufdosierungsintervalle können sich aufgrund der Erfahrung der Autoren von den in der Fachinformation empfohlenen Anwendungen unterscheiden (▶ Tab. 62.1).

Tab.-62.1

Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Kalziumkanäle

Gabapentin

Wirkungsweise: Eine Wirkung auf die α2-δ-Unter­einheit neuronaler Kalziumkanäle wird angenommen.

Evidenz: Gabapentin ist bei der schmerzhaften Poly­neuropathie und der postzosterischen Neuralgie der Placebogabe überlegen (Attal et al. 2010, Dworkin et al. 2010, Finnerup et al. 2010, Moore et al. 2011). Weitere kontrollierte Studien bei Patienten mit Rückenmarksverletzungen, schmerzhaftem Guillain-Barré-Syndrom und Phantomschmerzen zeigten ebenfalls positive Effekte.

Dosierung:

Wichtige Nebenwirkungen: Bis auf anfängliche Müdigkeit und Schwindel sowie Knöchelödeme bei einigen Patienten wird die Substanz gut vertragen.

Wichtige Kontraindikationen: Unverträglichkeit.

Wichtige Interaktionen: Es sind keine Medikamenteninteraktionen bekannt.

Empfehlung: Gabapentin kann als wirksames und meist gut vertragenes Medikament zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen empfohlen werden.

Pregabalin

Wirkungsweise: Pregabalin ist ein Ligand an der α2-δ-Untereinheit der spannungsabhängigen Kalziumkanäle auf peripheren und zentralen nozizeptiven Neuronen und reduziert dadurch den Kalziumeinstrom in die Nervenzellen. Hierdurch wird unter anderem die Freisetzung von Glutamat und Substanz P reduziert.

Evidenz: Pregabalin erwies sich analgetisch wirksam bei der Behandlung der postzosterischen Neuralgie, der diabetischen Neuropathie und von zentralen Schmerzen nach Rückenmarkläsion (Sabatowski et al. 2004, Freynhagen et al. 2005, Siddall et al. 2006). Darüber hinaus konnte eine dosisunabhängige schlafverbessernde Wirkung in den Studien dokumentiert werden. Damit kann eine häufig bei neuropathischen Schmerzen auftretende Komorbidität erfolgreich mitbehandelt werden. Pregabalin ist auch anxiolytisch wirksam.

Dosierung:

Wichtige Nebenwirkungen: Bis auf anfängliche Müdigkeit und Schwindel sowie Gewichtszunahme bei einem Teil der Patienten wird die Substanz gut vertragen. Periphere Ödeme sind nicht selten (ärztliche Überprüfung!).

Wichtige Kontraindikationen: Unverträglichkeit.

Wichtige Interaktionen: Es sind keine Medikamenteninteraktionen bekannt.

Empfehlung: Pregabalin kann als gut wirksames Medikament für periphere und zentrale neuropathische Schmerzen bei guter Verträglichkeit eingesetzt werden.

Antidepressiva

Wirkungsweise: Antidepressiva entfalten neben der antidepressiven auch eine analgetische Wirkung, wobei die zur Analgesie verwendeten Dosierungen bei den TCAs jedoch unterhalb der antidepressiv wirksamen Dosis liegen. Dieses gilt nicht jedoch für die SSNRI. Die Analgesie wird durch präsynaptische Wiederaufnahmehemmung der monoaminergen Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin und somit einer Verstärkung von deszendierenden schmerzhemmenden Bahnsystemen erklärt. TCA blockieren außerdem spannungsabhängige Natriumkanäle und haben sympathikolytische Eigenschaften.

Tri-/Tetrazyklische Antidepressiva (TCA)

Evidenz: Die analgetisch wirksamsten Substanzen sind die nicht selektiven Monoamin-Wiederaufnahme-Hemmer (z. B. Amitriptylin). TCA sind sowohl bei der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie, der postzosterischen Neuralgie, bei partiellen Nervenläsionen als auch bei zentralen Schmerzsyndromen der Placebogabe überlegen (Saarto u. Wiffen 2007, Attal et al. 2010, Dworkin et al. 2010, Finnerup et al. 2010). Eine Metaanalyse zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den serotonerg und noradrenerg wirksamen TCA (z. B. Amitriptylin) gegenüber den rein noradrenerg wirksamen TCA bei diabetischer Polyneuropathie (Sindrup et al. 1999). Es sind sedierende (z. B. Amitriptylin) von nicht sedierenden (z. B. Clomipramin) TCAs zu unterscheiden und entsprechend differenziert nach gewünschter Wirkung zu verordnen (z. B. Amitriptylin retard zur Nacht bei zusätzlichen Schlafstörungen).

Dosierung: Bei den Antidepressiva ist eine individuelle Titration in Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkungen erforderlich.

Wichtige Nebenwirkungen: Häufig sind unter anderem Müdigkeit, Schlafstörungen, Vergesslichkeit, Gewichtszunahme, Mundtrockenheit, Obstipation, Schwindel, orthostatische Dysregulation, Erektionsstörungen, Miktionsbeschwerden, Brechreiz, Tremor und kardiale Nebenwirkungen.

Verlaufskontrolle: Vor der Behandlung sollte bei allen Patienten ein EKG abgeleitet werden. Wenn die eingesetzten Dosen über 75 mg/d liegen oder bei entsprechenden Komorbiditäten, empfehlen sich, insbesondere bei älteren Patienten, regelmäßige EKG-Kontrollen. Vor und während der Therapie sollten regelmäßige Laborkontrollen der Leber- und Nierenwerte, der Elektrolyte und des Blutbildes durchgeführt werden (Lindner u. Deuschl 2004).

Kontraindikationen: Als wichtige (relative) Kontraindikationen für TCA gelten das Glaukom, die Prostatahypertrophie, Miktionsstörungen, Darmentleerungsstörungen, ein gesteigertes Risiko für epileptische Anfälle, Thrombose/Thrombophlebitis, kardiale Reizleitungsstörungen, Herzinsuffizienz und ein erhöhtes Sturzrisiko.

Wichtige Interaktionen: Über die CYP-abhängigen Enzyme ergeben sich vielfältige Interaktionen. Beispielhaft für das Amitriptylin sollte unter anderem keine Kombination mit MAO-Hemmern, Tramadol, Cimetidin erfolgen. Vorsicht bei CYP2D6- oder CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Metoprolol, Propranolol, Duloxetin) und CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin), die die Wirksamkeit beeinträchtigen können.

Empfehlung: Unter Beachtung der Risikofaktoren und der Nebenwirkungen können TCA für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen empfohlen werden. Die Nebenwirkungen können allerdings therapielimitierend sein.

Selektive Serotonin- und Noradrenalin-­Wiederaufnahme-Hemmer (SSNRI)

Duloxetin

Evidenz: Bei Patienten mit diabetischer Neuropathie ist der SSNRI Duloxetin wirksam (Goldstein et al. 2005, Raskin et al. 2005, Wernicke et al. 2006, Kaur et al. 2011) wirksam.

Dosierung:

Wichtige Nebenwirkungen: Vor allem Übelkeit und Erbrechen in den ersten Behandlungswochen (Antiemetikum mitverordnen). Blutdrucksteigerungen können vorkommen, weshalb regelmäßige Kontrollen empfohlen werden. Eine Verschlechterung des Diabetes kann auftreten.

Verlaufskontrolle: Vor der Behandlung sollte bei allen Patienten ein EKG abgeleitet werden. Vor und während der Therapie sollten regelmäßige Laborkontrollen der Leber- und Nierenwerte, des Natriums und des Blutbildes durchgeführt werden (Lindner u. Deuschl 2004).

Wichtige Kontraindikationen: Leber- und Nierenfunktionsstörungen, unkontrollierte Hypertonie.

Wichtige Interaktionen: Keine Kombination mit serotonerg wirksamen Substanzen, MAO-Hemmern und Johanniskraut. Wirkspiegelerhöhung durch CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin). Verdoppelung der Metoprolol-Spiegel durch Duloxetin. Bei Rauchern möglichst 120 mg/d aufgrund beschleunigter Clearance.

Empfehlung: Duloxetin kann für die Behandlung neuropathischer Schmerzen bei der diabetischen Polyneuropathie empfohlen werden.

Venlafaxin

Evidenz: Eine Studie bei Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie zeigt, dass Venlafaxin wirksamer ist als Placebo. Hinsichtlich der Verträglichkeit muss erwähnt werden, dass in den Venlafaxin-Gruppen numerisch häufiger EKG-Veränderungen (z. B. AV-Block 1. Grades, ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern) auftraten als in der Placebogruppe. In einer weiteren Studie im Cross-over-Design, deren methodische Qualität jedoch schlechter und deren Fallzahl kleiner war, wurden Patienten mit schmerzhafter Polyneuropathie verschiedener Ätiologie mit Venlafaxin 225 mg/d im Vergleich zu Imipramin 150 mg/d oder Placebo behandelt. Die analgetische Wirksamkeit von Venlafaxin war in dieser Studie besser als unter Placebo und nicht signifikant verschieden zu Imipramin, jedoch schränken die methodischen Limitationen der Studie die Aussagekraft des Effektes bedeutend ein.

Empfehlung: Venlafaxin ist bei neuropathischen Schmerzen nicht Mittel der Wahl.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-­Hemmer (SSRI)

Die Wirksamkeit von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI; z. B. Fluoxetin, Citalopram) bei neuropathischen Schmerzen konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden (Attal et al. 2010, Finnerup et al. 2010).

Empfehlung: SSRI sind bei neuropathischen Schmerzen nicht Mittel der Wahl.

Antikonvulsiva mit Wirkung auf Na-Kanäle (membranstabilisierende Wirkung)

Wirkungsweise: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin und Lamotrigin blockieren hauptsächlich spannungsabhängige Natriumkanäle auf sensibilisierten nozizeptiven Neuronen mit ektoper Erregungsausbildung im peripheren und zentralen Nervensystem. Für Lamotrigin wird zusätzlich eine indirekte Hemmung von NMDA-Rezeptoren durch Hemmung der Freisetzung von Glutamat angenommen.

Carbamazepin

Evidenz: Carbamazepin ist wirksam bei der typischen Trigeminusneuralgie und dort Mittel der ersten Wahl. Bei der Behandlung der schmerzhaften diabetischen Poly­neuropathie und bei zentralen Schmerzsyndromen konnten ältere Studien positive Effekte zeigen, die nicht reproduziert sind (Finnerup et al. 2010).

Dosierung:

Wichtige Nebenwirkungen: Benommenheit, Schwindel, Ataxie und Gedächtnisstörungen. Ebenso ist auf eine Hyponatriämie, Leberfunktionsstörungen und EKG-Veränderungen, Exanthem und eine exfoliative Dermatitis zu achten.

Verlaufskontrolle: Vor und unter Therapie sind regelmäßige EKG- und Laborkontrollen (Blutbild, Elektrolyte, Leberwerte) empfohlen (Lindner u. Deuschl 2004).

Wichtige Kontraindikationen: Herzrhythmusstörungen, Knochenmarksschädigungen.

Wichtige Interaktionen: Keine Kombination mit potenziell knochenmarkstoxischen Medikamenten (z. B. MAO-Hemmern oder Clozapin). Kreuzallergie mit Imipramin und anderen TCA. Vorsicht bei Kombination mit anderen Hyponatriämie verursachenden Medikamenten (SSRI, Diuretika). Die Bioverfügbarkeit von Paracetamol wird vermindert. CYP3A4-Substrate (z. B. verschiedene Antibiotika, Antihypertensiva, Opioide) werden in der Wirkung abgeschwächt.

Empfehlung: Zur Behandlung der Trigeminusneuralgie kann Carbamazepin empfohlen werden. Bei anderen neuropathischen Schmerzsyndromen ist die Evidenzlage spärlich.

Oxcarbazepin

Evidenz: Oxcarbazepin stellt vor allem bei pharmakologischen Interaktionen, Hepatotoxizität und allergischen Reaktionen bei der Trigeminusneuralgie eine mögliche Alternative zu Carbamazepin dar. Die Studienlage bezüglich anderer neuropathischer Schmerzsyndrome ist uneinheitlich. Während Dogra et al. (2005) einen signifikanten Effekt auf Schmerzen bei diabetischer Neuropathie mit 1800 mg fanden, ließ sich dies in neueren Studien – allerdings mit Dosen bis 1200 mg – nicht reproduzieren (Grosskopf et al. 2006). Eine entsprechende Zulassung erfolgte daher nicht.

Empfehlung: Oxcarbazepin ist in der Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen nicht Mittel der Wahl. Zur Behandlung der Trigeminusneuralgie wird die Substanz empfohlen (off-label).

Lamotrigin

Evidenz: Lamotrigin zeigte in kleinen placebokontrollierten Studie Erfolge bei der Behandlung verschiedener neuropathischer Schmerzsyndrome. Entgegengesetzt dazu stehen aktuelle große Studien, die keine oder nur minimale positive Effekte auf Schmerzen bei der diabetischen Polyneuropathie nachwiesen (Vinik et al. 2007). Lamotrigin ist mäßig effektiv bei der HIV-Neuropathie.

Empfehlung: Lamotrigin ist in der Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen nicht Mittel der Wahl. Es ist bei älteren Patienten mit Trigeminusneuralgie aufgrund seines günstigen Nebenwirkungsprofils im Vergleich zu Carbamazepin oder Oxcarbazepin aber eine Off-Label-Alternative.

Lacosamid

Wirkmechanismus: Selektive Verstärkung der langsamen Inaktivierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle.

Empfehlung: Aufgrund der lediglich marginalen Effekte bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie wurde die Substanz in dieser Indikation nicht zugelassen und kann daher nicht empfohlen werden (Ziegler et al. 2010).

Phenytoin

Wirkmechanismus: Blockade hochfrequenter Aktivität spannungsabhängiger Natriumkanäle. Die Wirkung von Phenytoin in der Behandlung schmerzhafter Poly­neuropathien ist unklar (Attal et al. 2010).

Empfehlung: Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z. B. Gingivahyperplasie, Kleinhirnatrophie) sollte Phenytoin zur Dauertherapie nicht mehr eingesetzt werden. Da Phenytoin parenteral gegeben werden kann, hat es einen Platz in der Akuttherapie der Trigeminusneu­ralgie.

Analgetika

Nichtopioidanalgetika

Bei neuropathischen Schmerzen sind Nichtopioidanalgetika wie NSAR, Paracetamol und Metamizol nur wenig wirksam. Dessen ungeachtet machten sie jedoch in der Vergangenheit ca. 40 % der Verschreibungen zur Behandlung neuropathischer Schmerzen aus. Aufgrund der fehlenden Evidenz und der möglichen ernsten Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung, wie gastroenteraler Ulzera oder toxischer Nierenschädigung, sind diese Substanzen nicht in den Therapiealgorithmen enthalten. Demgegenüber können neuropathische Schmerzen entgegen einer weit verbreiteten Meinung opioidsensibel sein.

Opioidanalgetika

Wirkmechanismus: Opioide wirken als Agonisten hauptsächlich am µ-Opioidrezeptor im zentralen Nervensystem. In Abhängigkeit von der intrinsischen Aktivität am Rezeptor werden niederpotente (schwache) und hochpotente (starke) Opioide unterschieden.

Evidenz: Neuropathische Schmerzen können opioidsensibel sein und sprechen dann häufig gut an. In 2 Studien zur schmerzhaften Polyneuropathie konnte die Wirksamkeit von Tramadol (Sindrup et al. 1999) ebenso wie bei der postzosterischen Neuralgie nachgewiesen werden. Oxycodon zeigte ebenfalls bei Patienten mit postzosterischer Neuralgie (Watson u. Babul 1998) und schmerzhafter diabetischer Neuropathie (Gimbel et al. 2003, Watson et al. 2003, Hanna et al. 2008) einen positiven Effekt. Phantomschmerzen können auf Morphin positiv ansprechen (Huse et al. 2001).
Eine vergleichende Studie konnte eine ähnliche Wirksamkeit von Opioiden und Antidepressiva bei Patienten mit einer postzosterischen Neuralgie nachweisen. Eine vermutete Korrelation des ausbleibenden therapeutischen Erfolgs bei vorherigem fehlendem Ansprechen der jeweilig anderen Substanz besteht nicht, sodass von verschiedenen unabhängigen Wirkmechanismen beider Präparate ausgegangen werden kann (Raja et al. 2002).

Therapeutisches Vorgehen: Starke Opioide sind erst dann indiziert, wenn eine Therapieresistenz gegen kurative und medikamentöse Basistherapien im interdisziplinären Konsens gesichert bzw. niedrigpotente Opioide nicht oder nicht ausreichend wirksam sind. Opioide sollten in Form von lang wirksamen Präparaten (orale retardierte Formulierungen oder transdermale Systeme) eingesetzt werden. Die wirksame Dosis muss durch langsame Titration gefunden werden. Trotz geringer Organtoxizität werden Laborkontrollen (Leber, Niere) in längeren Zeitabständen empfohlen. Es ist konsequent darauf zu achten, dass bei Non-Respondern die Therapie beendet werden muss (s.u.).

Wichtige Nebenwirkungen: Sämtliche Opioide haben ein ähnliches Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil: Obstipation, Sedierung, Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Euphorie, Miosis, Juckreiz, Verwirrtheit, Halluzinationen, Abhängigkeit (physisch). Oxycodon wirkt zusätzlich anticholinerg.

Die therapielimitierenden Nebenwirkungen der chronischen Opioidtherapie sind gastrointestinale Symptome, insbesondere Übelkeit, Erbrechen und Obstipation, sowie zentralnervöse Symptome wie Schwindel und Sedierung. Deshalb müssen Obstipation und Übelkeit bereits prophylaktisch konsequent mit einer adäquaten Komedikation therapiert werden (Laxanzien, Antiemetika). Lebensbedrohliche Komplikationen, z. B. schwere Atemdepressionen, sind bei der Behandlung chronischer Schmerzzustände nicht beschrieben.

Toleranz und Abhängigkeit: Die wiederholte Einnahme von Opioiden kann eine graduelle Abnahme ihrer analgetischen Wirkung induzieren (Toleranzentwicklung). Bei initial guter Ansprechbarkeit der Schmerzen auf Opioide (keine Opioidresistenz) kann allerdings meist eine gute Analgesie bei gleichbleibender Opioiddosis über einen langen Behandlungszeitraum erzielt werden. Bislang gibt es nur wenige Daten über die Entwicklung einer psychischen Abhängigkeit.

Allgemein wird angenommen, dass unter einer strengen Kontrolle der Opioideinnahme durch den Arzt, bei einer Vertrauensbasis zwischen Patient und Arzt und bei der Anwendung lang wirksamer Substanzen die Risiken einer psychischen Abhängigkeit gering sind. Trotzdem ist die Indikation bei Suchtanamnese, mangelnder Compliance und inadäquater Einnahme von suchtfördernden Medikamenten mit äußerster Zurückhaltung zu stellen bzw. zuvor eine stationäre Entzugsbehandlung durchzuführen. Bei fehlender Analgesie, zunehmendem Dosisbedarf oder auf Dauer nicht tolerablen Nebenwirkungen (möglicherweise opioidinduzierte Hyperalgesie) muss die Therapie abgebrochen werden.

Verlaufskontrolle: Die Anpassung an die Leber- bzw. Nierenfunktion und Kontrolle dieser Werte im Verlauf sind notwendig. Eine langfristige Therapiekontrolle ist auch bei Opioidrespondern erforderlich (Schmerztagebücher, Auswirkungen der Therapie auf alle Lebensbereiche dokumentieren). Wenn möglich, sollte eine adjuvante psychotherapeutische Behandlung und Diagnostik durchgeführt werden. Regelmäßige Urinuntersuchungen zum Nachweis anderer suchtfördernder Substanzen können zur Sicherung der Compliance sinnvoll sein.

Aufgrund der immer entstehenden physischen Abhängigkeit muss das Absetzen von Opioidanalgetika langsam ausschleichend erfolgen.

Wichtige Kontraindikationen: Darmentleerungsstörungen, Abhängigkeitserkrankung. Bei Oxycodon Komorbiditäten, die durch anticholinerge Wirkung beeinflusst werden.

Wichtige Interaktionen: Tramadol sollte aufgrund seines zusätzliche 5HT-Wiederaufnahmehemmung nicht mit SSRI, SSNRI, TCAs und MAO-Hemmern kombiniert werden.

Empfehlung: Opioide können als wirksame Medikamente für neuropathische Schmerzen verwendet werden. Nebenwirkungen und Toleranzentwicklung können die Anwendung in der Praxis limitieren.

Morphin-Agonist-Noradrenalin-Wiederauf­nahme-Hemmer (MOR-NRI) Tapentadol

Wirkmechanismus: MOR-NRI wirken über einen kombinierten μ-Rezeptor-Agonismus und eine Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung analgetisch.

Evidenz: Tapentadol wurde als hochpotentes Opioid eingestuft. In bisher einer kontrollierten Studie konnte die Wirksamkeit von Tapentadol gegenüber Placebo in der Behandlung der schmerzhaften diabetischen Poly­neuropathie nachgewiesen werden (Schwartz et al. 2011).

Dosierung:

Nebenwirkungen: Opioidtypische Nebenwirkungen (s.o.). Die Häufigkeit von Obstipation und Übelkeit wird geringer als unter Oxycodon angegeben.

Interaktionen: Keine CYP-Interaktionen bekannt. Keine gleichzeitige Einnahme mit MAO-Hemmern.

Empfehlung: Es sind noch weitere Studien zur spezifischen Wirksamkeit von Tapentadol bei neuropathischen Schmerzen notwendig. Die Anwendung sollte bis dahin wie die mit anderen hochpotenten Opioiden erfolgen (s.o.).

Cannabinoide

Wirkmechanismus: Cannabinoide sind Agonisten an CB1-Rezeptoren, deren Aktivierung zu einer Hemmung der neuronalen Erregbarkeit und der Neurotransmitterausschüttung führt.

Kontrollierte Studien zu Cannabis-Extrakten (z. B. Tetrahydrocannabinol) zeigten eine Schmerzreduktion bei Patienten mit zentralem Schmerz bei Multipler Sklerose (Svendsen et al. 2004), bei der HIV-assoziierten sensorischen Neuropathie (Abrams et al. 2007) und einem gemischten Kollektiv chronisch neuropathischer Schmerzpatienten (Karst et al. 2003). Allerdings wurde in einer Studie bei Patienten mit Plexus-Ausriss der primäre Endpunkt nicht erreicht. Weiter Studien zur Wirksamkeit sind nötig.

Empfehlung: Cannabinoide sind in der Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen nicht Mittel der Wahl.

Alpha-Liponsäure

Wirkmechanismus: Radikalfänger.

Evidenz: Eine Metaanalyse zur Wirksamkeit der Alpha-Liponsäure bei der schmerzhaften diabetischen Neuropathie (600 mg/d i.v. für 3 Wochen) kommt zu dem Ergebnis, dass sowohl die Positiv- wie auch die Negativsymptome klinisch relevant verbessert werden können (Ziegler et al. 2004). Eine Studie konnte einen positiven Effekt von 600–1800 mg/d p.o. über 5 Wochen nachweisen (Ziegler et al. 2006).

Empfehlung: Alpha-Liponsäure ist in der Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen nicht Mittel der Wahl. Aufgrund des geringen Nebenwirkungsprofils ist bei schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie die vorübergehende i.v. Gabe und möglicherweise eine orale Gabe von Alpha-Liponsäure in ausgewählten Fällen möglich. Die Substanz ist jedoch nicht erstattungsfähig.

Topische Therapieoptionen

Lidocain-Pflaster

Wirkmechanismus: Über eine Blockade der Natriumkanäle unterbindet Lidocain die Entstehung von ektopen Aktionspotenzialen. Eine Oberflächenhypästhesie wird jedoch nicht verursacht.

Evidenz: In mehreren Studien wurde die Wirksamkeit von Lidocain-Pflaster (5 %) bei der postzosterischen Neuralgie und anderen fokalen Neuropathien sowie der diabetischen Polyneuropathie nachgewiesen (Meier et al. 2003, Baron et al. 2009, Binder et al. 2009).

Dosierung:

Nebenwirkungen: Bei lokaler Applikation sind lediglich lokale Hautreaktionen wie Erythem und sehr selten Blasenbildung möglich. Aufgrund der geringen systemischen Resorptionsrate sind keine zentralen Nebenwirkungen und keine Interaktionen zu erwarten. Eine Toleranzentwicklung ist nicht beschrieben.

Verlaufskontrolle: Inspektionen der Applikationsstelle. Bei lokalen Hautreaktionen sollte das Applikationsareal verändert oder eine Therapiepause eingelegt werden.

Kontraindikationen: Unverträglichkeiten.

Empfehlung: Lidocain-Pflaster können zur Mono- oder Kombinationstherapie bei der postzosterischen Neuralgie verwendet werden.

Capsaicin-Hochdosis-Pflaster

Wirkmechanismus: Capsaicin ist ein in rotem Pfeffer vorkommender Vanilloid-Rezeptor-(TRPV1-)Agonist, der nach nur einmaliger Applikation eines Hochdosis-Pflasters (8 %) zu einer reversiblen Degeneration nozizeptiver Afferenzen in der Haut führt. Die kutane Innervation mit nozizeptiven Afferenzen normalisiert sich innerhalb von ca. 90 Tagen (Kennedy et al. 2010).

Evidenz: Die lokale Applikation des Capsaicin-Hochdosis-Pflaster erwies sich bei der postzosterischen Neuralgie (Backonja et al. 2008, Backonja et al. 2010) und bei der HIV-induzierten Polyneuropathie (Simpson et al. 2008) als wirksam.

Dosierung: Bis zu 4 Capsaicin-Hochdosis-Pflaster (8 %; 179 mg/Pflaster, 14 × 20 cm) können nach vorheriger Oberflächenanästhesie mit Lidocain-Gel einmalig für 30 Minuten (Applikation an den Füßen) oder 60 Minuten (Applikation an anderen Körperstellen) auf das schmerzende Hautareal aufgetragen werden. Eine Applikation am Kopf, Gesicht oder verletzter Haut darf nicht erfolgen! Die Wiederholung der Applikation ist frühestens nach 90 Tagen möglich.

Nebenwirkungen: Durch die Freisetzung vasoaktiver Substanzen aus den aktivierten nozizeptiven Afferenzen können eine Erythembildung und eine Schmerzzunahme verursacht werden. Dies lässt sich durch die vorangehende Applikation eines Lokalanästhetikums reduzieren. Durch die Schmerzzunahme kann es zu einem Blutdruckanstieg kommen.

Verlaufskontrolle: Inspektionen der Applikationsstelle. Bei lokalen Hautreaktionen sollte das Applikationsareal verändert oder eine Therapiepause eingelegt werden. Es sind keine Interaktionen zu erwarten.

Kontraindikationen: Unverträglichkeiten. Vorsicht bei Patienten mit instabilem arteriellem Hypertonus.

Empfehlung: Das Capsaicin-Hochdosis-Pflaster kann zur Mono- oder Kombinationstherapie peripherer nicht diabetogener Schmerzen eingesetzt werden.

Capsaicin-Salbe

Capsaicin führt auch bei längerfristiger Auftragung mit niedriger Wirkstoffkonzentration zu einem reversiblen Funktionsverlust und reversibler Degeneration nozizeptiver Afferenzen. Verabreicht wird die Substanz auf Salbenbasis in 0,025–0,1 %iger Lösung.

Evidenz: Die lokale Applikation von Capsaicin erwies sich bei der postzosterischen Neuralgie und beim Postmastektomie-Syndrom als wirksam. Bei HIV-Neuropathie assoziiertem Schmerz wurden die Symptome durch Capsaicin allerdings verstärkt. Für die diabetische Neuropathie gibt es einige positive und 2 negative Studien (Attal et al. 2010, Dworkin et al. 2010, Finnerup et al. 2010).

Dosierung: Capsaicin muss in der Regel 4-mal täglich für 4–6 Wochen auf das schmerzende Hautareal aufgetragen werden.

Nebenwirkungen: Capsaicin verursacht durch eine initiale Histaminfreisetzung aus Mastzellen häufig eine ausgeprägte Vasodilatation mit Pruritus. Durch die anfängliche Reizung der C-Afferenzen kommt es zu einem heftigen Hautbrennen, das durch die vorangehende Applikation eines Lokalanästhetikums reduziert werden kann. Erfahrungsgemäß führt das zu einer verbesserten Compliance und Akzeptanz. Die Intensität des brennenden Schmerzes wird durch die wiederholte Applikation geringer (Toleranzentwicklung). Langzeitnebenwirkungen sind nicht bekannt.

Empfehlung: Capsaicin-Salbe ist nicht Mittel der Wahl bei peripheren neuropathischen Schmerzen, kann jedoch als Add-on-Therapie eingesetzt werden.

Nicht medikamentöse Therapie

Die pharmakologische Therapie bedarf häufig einer Flankierung mit nicht pharmakologischen Behandlungsverfahren. Drei wichtige Verfahren sind daher hier kurz beschrieben.

Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS)

Wirkungsweise: Die Transmission nozizeptiver Aktivität in Neuronen des Hinterhorns kann durch Stimulation von schnell leitenden Aβ-Fasern der peripheren Nerven der entsprechenden Segmente gehemmt werden.

Die klinische Anwendung dieses Konzepts ist die TENS, bei der periphere Nerven elektrisch über Hautelektroden gereizt werden. Die elektrischen Impulse der verschiedenen batteriegespeisten Reizgeräte sind in Reizform, Amplitude, Impulsdauer und Frequenz variabel. Gereizt wird entweder direkt über dem Schmerzareal oder dem Hauptnervenstamm, der das Schmerzgebiet innerviert, sodass die reizinduzierten Parästhesien den Schmerzort abdecken. Selten ist auch eine Reizung kontralateral zum Schmerzareal effektiv. Es liegen nur wenige kontrollierte Studien vor (Dubinski u. Miyasaki 2010).

Therapeutisches Vorgehen: Trotz langer Erfahrung mit TENS ist deren Erfolg im Einzelfall unvorhersehbar, weshalb eine Probereizung erforderlich ist. Eine Schmerzminderung wird von bis zu 60 % aller Patienten mit verschiedenartigen Schmerzsyndromen angegeben. Es sollte allerdings vermieden werden, die Elektroden direkt in Allodyniezonen zu kleben. Bei der postzosterischen Neuralgie hilft TENS nur bei erhaltener Hautsensibilität. Auch bei zentralen Schmerzen wurden gelegentliche Effekte einer TENS mit hohen oder mit niedrigen Frequenzen beobachtet.

Psychotherapeutische Intervention

Chronischer Schmerz ist nur vor dem Hintergrund eines „biopsychosozialen Krankheitskonzepts" zu verstehen. Die Psychotherapie spielt in einem abgestimmten Therapiekonzept aus pharmako-, physio-, ergo-, sozio- und psychotherapeutischen Behandlungsangeboten eine bedeutende Rolle. Neuropathische Schmerzen führen zu einer raschen Chronifizierung mit oft sehr langem Krankheitsverlauf. Dieser geht meist mit psychischen Begleitreaktionen in unterschiedlichem Ausmaß einher (depressive Beschwerden, vegetative Symptome, störende Sinneswahrnehmungen etc.). Eine Psychotherapie ist oftmals eine sinnvolle Co-Therapie und zentraler Bestandteil eines multimodalen Therapiekonzeptes. Ihr Einsatz ist mit entscheidend für den Erfolg, da sie meist zu einer verbesserten Compliance und Lebensqualität der Patienten beiträgt. Im Vordergrund steht, dass die Patienten lernen, aktiv mit ihrem Schmerz umzugehen (Schmerzbewältigung). Unterschiedliche Verfahren stehen zur Verfügung. Kontrollierte Studien liegen allerdings nicht vor.

Physikalische Therapie und Ergotherapie

Physikalische Therapie und Ergotherapie umfassen ein weites Feld von Möglichkeiten und gelten als notwendige Bestandteile einer interdisziplinären Versorgung neuropathischer Schmerzpatienten. Ziel ist es nicht nur, Schmerzen zu lindern, sondern auch Fehlregulationen zu beseitigen, pathologische Bewegungsabläufe zu kompensieren und eine adäquate Funktion zu erhalten. Aus der Vielzahl der angebotenen Therapieformen muss ein Behandlungsplan individuell auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten abgestimmt werden. Dies setzt eine differenzierte ärztliche Verordnung mit Angaben der Leitsymptomatik und der konkreten Therapieziele voraus (siehe auch „Heilmittelkatalog der physikalischen Therapie"). Kombinierte physiotherapeutische und ergotherapeutische Verfahren zeigten einen analgetische Wirksamkeit sowie Verbesserung der Funktion der betroffenen Extremität beim CRPS (siehe Leitlinie „Diagnostik und Therapie komplexer regionaler Schmerzsyndrome [CRPS]").

 

Versorgungskoordination

Die pharmakologische Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen kann in der Regel ambulant durchgeführt werden. In besonderen Fällen (z. B. schweres Schmerzsyndrom, therapieeinschränkende oder erschwerende Komorbiditäten, Notwendigkeit der Nebenwirkungskontrolle in der Eindosierungsphase) kann eine stationäre Therapieeinleitung oder eine stationäre multimodale Schmerztherapie notwendig werden.

 

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Ralf Baron, Sektion Neurologische Schmerzforschung und -therapie, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Priv.-Doz. Dr. Andreas Binder, Sektion Neurologische Schmerzforschung und -therapie, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Prof. Dr. Frank Birklein, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Arbeitsgruppe Schmerz Autonomes NS, Universitätsmedizin Mainz
Prof. Dr. Christoph Maier, Klinik für Anästhesiologie, Intensiv- und Schmerztherapie, Universitäts-Klinik Bergmannsheil, Bochum
Univ.-Prof. Dr. Stefan Quasthoff, Universitäts-Klinik für Neurologie, Graz
Prof. Dr. med. Claudia Sommer, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg
Prof. Dr. Dr. Thomas R. Tölle, Klinik für Neurologie, Technische Universität München
Prof. Dr. Gunnar Wasner, Sektion Neurologische Schmerzforschung und -therapie, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Prof. Dr. Dan Ziegler, Institut für Klinische Diabetologie, Deutsches Diabetes-Zentrum, Leibniz-Zentrum für Diabetesforschung, Klinik für Stoffwechselkrankheiten, Universitätsklinikum Düsseldorf

Federführend: Prof. Dr. Ralf Baron, Sektion Neurologische Schmerzforschung und -therapie, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Arnold-Heller-Straße 3, Haus 41, 24105 Kiel, E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

 

Finanzierung der Leitlinie

Diese Leitlinie entstand ohne Finanzierung durch Dritte.

 

Methodik der Leitlinienentwicklung

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Wesentliche Grundlage dieser Leitlinien sind die Empfehlungen der Europäischen Neurologischen Vereinigung (EFNS) (Attal et al 2010), der NeuPSIG der IASP (Dworkin et al 2010) und die Ergebnisse einer Metaanalyse aus dem Jahr 2010 (Finnerup et al 2010). Zusätzlich wurden unter verschiedenen Suchwort-Kombinationen (Neuropathischer Schmerz, Treatment/Therapy, Studie, Publikationsart, Schmerzssyndrome, Substanzgruppen, Wirkstoffnamen) in PubMed Publikationen zur Therapie neuropathischer Schmerzen für die Jahre 2009 bis 2011 gesucht und bei durch die Autoren festgestellter Relevanz in diese Leitlinien aufgenommen.

Verfahren der Konsensfindung

Modifiziertes Delphi-Verfahren

 

Literatur

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012