Kapitel: Hirntumoren

Paraneoplastische neurologische Syndrome

Entwicklungsstufe: S1 mit interdisziplinärer Abstimmung
Veröffentlicht: September 2012
Ergänzung: Januar 2015
Verlängert: 24. November 2016
Gültig bis: 29. September 2017
AWMF-Registernummer: 030/064
Federführend
Dr. Frank Leypoldt, Kiel


PDF-Download der Leitlinie
COI-Erklärung

Inhaltsverzeichnis

Bitte beachten Sie:

Das Kapitel "Was gibt es Neues" wurde überarbeitet. Der Abschnitt "Literatur" ist ergänzt worden.

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Einführung

Inhalte dieser Leitlinie sind Aussagen zu Diagnostik und Therapie von paraneoplastischen neurologischen Syndromen (PNS). Durch die Empfehlungen soll die Qualität der Behandlung und Betreuung von Erkrankten verbessert und die Anwendung sinnvoller Verfahren in der Diagnostik gestärkt werden. Die Leitlinie ist aufgrund der hohen Versorgungsrelevanz durch den schwerwiegenden Verlauf sinnvoll und notwendig. Die interdisziplinäre Abstimmung mit den in der Behandlung beteiligten onkologischen Fachgesellschaften und der nuklearmedizinischen Fachgesellschaft ist notwendig und wird in dieser Leitlinie umgesetzt.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Als PNS werden alle Komplikationen von Tumorerkrankungen bezeichnet, die nicht durch den Tumor selbst, Metastasen, vaskuläre, infektiöse, metabolische oder therapiebedingte Ursachen ausgelöst sind. Die häufigere Gruppe der nicht immunvermittelten, nicht neurologischen paraneoplastischen Erkrankungen (z. B. SIADH, paraendokrine Hormonsekretion, Koagulopathien) wird nicht in dieser Leitlinie beschrieben. Bei immunvermittelten PNS kann jede Ebene des Nervensystems, vom zentralen über das periphere Nervensystem, die neuromuskuläre Endplatte bis zum Muskel betroffen sein. Auch polytope Verteilungsmuster sind möglich. Die häufigsten ursächlichen Tumoren sind:

Klassifikation

PNS werden nach den Diagnosekriterien einer Expertengruppe in gesicherte und mögliche paraneoplastische Syndrome eingeteilt (Graus et al. 2004).

Europäische Registerdaten aus dem PNS Euronet (www.pnseuronet.org) geben einen umfassenden Überblick über die Prävalenz der verschiedenen klinischen paraneoplastischen neurologischen Syndrome und Antikörper in Europa (▶ Tab. 79.1 und ▶ Tab. 79.2).

Tab.-79.1-Teil-1

Tab.-79.1-Teil-2

Tab.-79.2-Teil-1

Tab.-79.2-Teil-2

Diagnostik

PNS stellen meist eine diagnostische Herausforderung dar. Die Art der paraneoplastischen Antikörper leitet die Tumorsuche (▶ Tab. 79.1). Bei Verdacht auf ein PNS sind insbesondere die Antikörper-negativen Fälle oft schwierig zu diagnostizieren. Hier helfen am ehesten der subakute Krankheitsbeginn und der meist progrediente Verlauf. Einige klinische Syndrome sind sehr spezifisch für das Vorliegen einer paraneoplastischen Genese und werden als „klassische“ PNS bezeichnet (▶ Tab. 79.3).

Chronische, nur gering progrediente Syndrome sind selten paraneoplastischer Ursache, PNS treten eher subakut oder akut (Tage bis Wochen), meist chronisch-progredient und selten schubförmig auf.

Tab.-79.3

Klinische Untersuchung

Eine Übersicht über das diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf ein PNS gibt ▶ Tab. 79.4. Notwendig ist eine umfassende Differenzialdiagnostik (▶ Tab. 79.5).

Tab.-79.4

Tab.-79.5

MRT: Bei PNS existieren keine spezifischen Auffälligkeiten in der MRT-Bildgebung der Neuroaxis. Zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen ist jedoch insbesondere die MRT-Darstellung des Gehirns und Rückenmarks notwendig. Ein unauffälliges kranielles MRT schließt ein PNS nicht aus. Besonders bei den neuronalen Oberflächen-Antikörpern sind negative Befunde nicht selten (45 %) (Dalmau et al. 2008).

Liquoranalyse: Die Liquoruntersuchung ist sensitiver (93 %), jedoch unspezifisch (Psimaras et al. 2010). Der Liquor ist meist entzündlich verändert (1. häufig geringe lymphozytäre Pleozytosen und/oder 2. oligoklonale Banden, teils nur 3. Eiweißerhöhung; in 90 % ist mindestens 1 von 3 Befunden pathologisch). Die lymphozytäre Pleozytose nimmt mit zunehmender Dauer der Erkrankung ab (50 % während der ersten 3 Monate, 30 % danach), während die Schrankenstörung zunimmt. Bei 7 % ist der Liquor unauffällig (Psimaras et al. 2010).

Weitere Untersuchungen: Die weiteren paraklinischen Untersuchungen hängen vom betroffenen System ab (EEG bei limbischen Enzephalitiden, VEP bei Optikusneuritiden, EMG/NLG bei peripheren Syndromen, Elek­troretinogramm/optische Kohärenztomografie [OCT] bei Retinopathien).

Besteht der klinische Verdacht auf ein PNS und sind relevante Differenzialdiagnosen weitgehend ausgeschlossen, sollte eine weiterführende Diagnostik erfolgen.

Antikörper-Nachweis

Bei 80 % der Patienten mit gesichertem PNS lassen sich hochspezifische Antikörper (Ak) nachweisen (Giometto et al. 2010). In den meisten Fällen genügt die Einsendung von Serum, bei limbischen Enzephalitiden und bei Stiff-Person-Syndrom sollte ein Liquor und Serum-Pärchen eingesandt werden. Der Versand von Liquor und abzen­trifugiertem Serum kann bei Raumtemperatur, die mehrtägige Lagerung bei 4 °C erfolgen. Die Bestimmung der paraneoplastischen Antikörper soll in einem in der Diagnostik erfahrenen Labor erfolgen und auf zwei unabhängigen Labormethoden (Immunoblot bzw. Line-Assay und Immunhistochemie für paraneoplastische Antikörper, Immunfluoreszenz/-histochemie und zellbasierte Assays für Oberflächen-Ak) beruhen.

Der Nachweis eines gut charakterisierten, paraneoplastischen Ak (▶ Tab. 79.2) zusammen mit einer typischen oder atypischen klinischen Symptomatik beweist nach Ansicht eines Konsensuspapiers (Graus et al. 2004) ein PNS und damit das Vorliegen eines – möglicherweise nur noch nicht nachweisbaren – Tumors. Die teilcharakterisierten paraneoplastischen Antikörper sind als hinweisend auf das Vorliegen eines Tumors zu interpretieren. Relevant sind insbesondere Anti-Tr (Briani et al. 2011) und Anti-SOX-1 (Sabater et al. 2008). Finden sich keine gut charakterisierten paraneoplastischen Antikörper, kann bei Koinzidenz mit einem Tumor innerhalb von 2 bzw. 5 Jahren ein wahrscheinliches oder gesichertes PNS diagnostiziert werden (▶ Abb. 79.1). Diese Klassifikation basiert auf Expertenmeinung (Graus et al. 2004).

Abb. 79.1 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf ein paraneoplastisches neurologisches Syndrom. * = erhöhtes Tumorrisiko: Alter über 40 Jahre, kein Ansprechen auf Immuntherapie, Nikotingebrauch. Gut charakterisierter/teilcharakterisierter Antikörper siehe ▶ Tab. 79.2.

Abb.-79.1

Einzelne PNS wie z. B. das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) kommen auch häufig idiopathisch (40 %) vor und stellen damit eine fakultativ paraneoplastische Erkrankung dar (Titulaer et al. 2008). Gleiches gilt für die autonome Neuropathie mit Nachweis hochtitriger, ganglionärer AchR-Ak (30 % paraneoplastisch) (McKeon et al. 2009). Nur in einem Teil der Fälle paraneoplastisch bedingt sind die neu beschriebenen Untergruppen der limbischen Enzephalitis durch Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene (▶ Tab. 79.2). Unbedingt beachtet werden muss, dass paraneoplastische onkoneurale Antikörper auch bei Patienten mit Tumoren ohne PNS – meist in niedrigerer Konzentration – nachgewiesen werden können, beispielsweise bei 29 % der Patienten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom (Monstad et al. 2009). In diesem Fall liegt kein PNS vor.

Tumorsuche

Die Tumorsuche bei gesicherten PNS sollte abgestuft erfolgen (▶ Tab. 79.6). Die FDG-PET oder FDG-PET/CT bietet bei unauffälliger Primärdiagnostik eine zusätzliche Sensitivität (20–40 %) bei hoher Spezifität (85 %) (Hadjivassiliou et al. 2009). Dies gilt jedoch nicht für Mammakarzinome, nicht metastasierte Hauttumoren oder differenzierte Teratome.

Therapie

Therapeutischer Nihilismus aufgrund „schlechter Prognose“ ist bei PNS nicht gerechtfertigt. Einzelne klinische Syndrome sind besser reversibel als allgemein angenommen, z. B. limbische Enzephalitis (Gultekin et al. 2000, Bataller et al. 2007), sensorische Neuronopathie/Enzephalomyelitis (Sillevis Smitt et al. 2002), paraneoplastische zerebelläre Degeneration (Shams’ili et al. 2003). Die suffiziente Tumorbehandlung ist mit einer Besserung oder Stabilisierung der Erkrankung selbst bei Anti-Hu-assoziierten Enzephalomyelitiden korreliert (Graus et al. 2001, Sillevis Smitt et al. 2002).

Die Therapie von PNS gliedert sich in die Tumorbehandlung, die Immunsuppression bei fehlendem Tumornachweis und symptomatische Therapien.

Tumorbehandlung

Die therapeutische Wirksamkeit einer Tumorbehandlung lässt sich pathogenetisch mit der Entfernung der onkoneuralen Antigenquelle erklären. Die Evidenz der klinischen Wirksamkeit einer suffizienten Tumorbehandlung leitet sich aus großen retrospektiven Fallserien (Graus et al. 2001) oder großen Registerdaten (Candler et al. 2004) ab. Eine Tumorbehandlung ist mit einer Odds Ratio von 4,56 (95 %-Konfidenzintervall 1,62–12,86) mit einer Stabilisierung oder Besserung einer paraneoplastischen Enzephalomyelitis mit Anti-Hu-Antikörpern korreliert (Graus et al. 2001). Randomisierte klinische Studien sind aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankungen nicht zu erwarten.

Die sinnvolle Diagnostik zur Tumorsuche beschreibt ▶ Tab. 79.6. Die wahrscheinlichste Tumorlokalisation kann mittels des klinischen Syndroms (▶ Tab. 79.1), der nachgewiesenen Antikörper (▶ Tab. 79.2) und weiterer Patientencharakteristika (Alter, Nikotinanamnese) eingegrenzt werden. Bei negativen Befunden in der primären bzw. sekundären Diagnostik kann ein FDG-PET optimalerweise mit koregistriertem CT durchgeführt werden, da es einen Zugewinn an Sensitivität darstellt (Basu et al. 2008, Hadjivassiliou et al. 2009, Titulaer et al. 2010). Bei suspektem FDG-PET-Befund ist eine rasche bioptische Sicherung unbedingt notwendig. Erfahrungsgemäß wird in Biopsien von FDG-anreichernden, suspekten Läsionen oft nur eine floride Entzündung ohne Malignitätszeichen nachgewiesen. Im entsprechenden Kontext sollte dies nicht davon abhalten, eine erneute bioptische Sicherung anzustreben.

Die Tumortherapie sollte eng mit den Onkologen abgestimmt werden, derzeit gibt es keine abweichenden Empfehlungen für die Tumorbehandlung onkologischer Patienten mit oder ohne PNS. Welcher Art die Tumorbehandlung (Operation, systemische Tumortherapie, Radiatio) ist, hängt primär vom Tumortyp und nicht vom PNS ab.

Bei fehlendem Tumornachweis sollte basierend auf den europäischen Leitlinien (Titulaer et al. 2010) initial nach 3–6 Monaten für mindestens 4 Jahre eine Tumorsuche mit den geeigneten Verfahren durchgeführt werden. Diese Empfehlungen basieren auf Expertenmeinungen. Eine Studie zeigt, dass beim LEMS eine 2-jährige Nachbeobachtungszeit ausreicht (Titulaer et al. 2008).

Tab.-79.6

Immuntherapie

Obwohl die Wirksamkeit einer Immunsuppression in diesem Kontext nicht evidenzbasiert ist, werden die meisten Patienten mit einem PNS immunmodulierend bzw. immunsuppressiv behandelt. Dies beruht auf der pathophysiologischen Annahme, dass eine früh einsetzende Immuntherapie den neuronalen Untergang vermeiden oder zumindest bremsen kann. Eine Behandlung sollte daher so rasch wie möglich erfolgen. Ob eine Immunsuppression das Tumorwachstum beschleunigt, ist nicht abschließend erforscht. Hierüber sollte eine Aufklärung erfolgen. Bezüglich der Art der Immunmodulation gibt es keine Daten aus kontrollierten Studien, sie beruhen auf retrospektiven Fallserien (Graus et al. 2001, Sillevis Smitt et al. 2002) und kleinen unkontrollierten Studien (Keime-Guibert et al. 2000, Shams’ili et al. 2006). Beim LEMS kann eine Behandlung mit IVIg versucht werden (Keogh et al. 2011).

Immuntherapien und Dosierungen sowie Dosisintervalle sind in ▶ Tab. 79.7 aufgeführt. Sensorische Neuronopathien, sensomotorische Neuropathien und autonome Neuropathien sowie zentralnervöse PNS werden pragmatisch mit Steroidstößen (5 × 1 g Methylprednisolon i.v.) mit oraler Fortsetzung (1 mg/kg KG Prednisolonäquivalent) und individuellem Ausschleichschema behandelt. Nach 2 Wochen ohne Besserung oder Stabilisierung eines zuvor progredienten Syndroms ist bei zentralnervösen Syndromen eine Behandlung mit Cyclophosphamid üblich. Meist erfolgt eine intravenöse Stoßtherapie mit 750–1000 mg/m2 Körperoberfläche (in Einzelfällen bis 2000 mg/m2) alle 3–4 Wochen unter Blasenschutz mit Mesna (20 % der Cyclophosphamid-Dosis nach 0, 4 und 8 Stunden) und Antiemetika, z. B. Ondansetron (4–8 mg langsam i.v. vor Cyclophosphamid und dann bei Bedarf) oder Granisetron (3 mg) (Stark et al. 1995). Alle Immunsuppressiva sollten nur von in der Anwendung erfahrenen Ärzten gegeben werden. Bei isolierten peripheren neurologischen Manifestationen können therapeutisch IVIg (2 g/kg KG verteilt über 5 Tage) oder eine Plasmapherese eingesetzt werden. In Einzelfällen wurden IVIg auch mit Erfolg bei Hirnstamm- und Kleinhirnmanifestationen angewandt (Uchuya et al. 1996). Auch für die Wirksamkeit einer Protein-A-Immunadsorption gibt es schwache Hinweise aus Kasuistiken (Cher et al. 1995). Zu monoklonalen Antikörpertherapien existieren einzelne Kasuistiken und eine unkontrollierte Studie. Als Alternative zu Cyclophosphamid kann Rituximab entweder mit 375 mg/m2 Körperoberfläche monatlich über 4 Monate (Shams’ili et al. 2006) oder 1000 mg absolut an Tag 1 und Tag 15 analog zum Vorgehen bei Neuromyelitis optica (Cree et al. 2005) erwogen werden; ein Vorteil eines dieser Regime ist nicht belegt. Obwohl in diesem Kontext nicht evidenzbasiert, sollte bei längerfristiger Immunsuppression zur Vermeidung von steroidalen Nebenwirkungen zusätzlich zu oder anstatt von Steroiden mit Steroid sparenden Agenzien behandelt werden. Verwendet werden meist MTX (10–15 mg/Woche s.c.), Azathioprin (2,5 mg/kg KG), Mycophenolat Mofetil 2 g/d p.o. oder Ciclosporin A (nach Talspiegel). Eine Ausnahme zu diesen Empfehlungen bilden antikörpervermittelte zentralnervöse Erkrankungen (siehe DGN-Leitlinie „Immunvermittelte Erkrankungen der grauen ZNS-Substanz sowie Neurosarkoidose“) und das Stiff-Person-Syndrom (siehe Leitlinie „Stiff-Person-Syndrom“).

Im Rahmen einer systemischen Tumorbehandlung (= Chemotherapie) ist eine zusätzliche Immunsuppression mit weiteren Agenzien aus pathophysiologischen Überlegungen meist nicht sinnvoll. Nach individuellen Gesichtspunkten können IVIg und Steroide insbesondere bei peripheren Syndromen wirksam sein. Bei isolierter Radiatio oder Operation von Tumoren kann eine adjuvante Immunsuppression sinnvoll sein. Für die Wirksamkeit von im Rahmen alternativer oder komplementärer Therapieansätze verwendeter Immunstimulanzien existieren keine Daten, aus pathophysiologischen Gründen ist von deren Einsatz abzuraten.

Tab.-79.7-Teil-1

Tab.-79.7-Teil-2

Optionen für die symptomatische ­Therapie

In Abhängigkeit vom neurologischen Syndrom steht eine Vielzahl symptomatischer Therapiemaßnahmen zur Verfügung (▶ Tab. 79.8). So sollten neurophysiologisch basierte Physiotherapie, neuropsychologische und ergotherapeutische Behandlungen in Abhängigkeit von der Symptomatik verordnet werden. Spezialisierte neurologische Rehabilitation sollte initiiert werden, sobald die akutmedizinische Behandlung dies zulässt. Sofern es sich um ein inkurables Leiden handelt, sollte frühzeitig eine palliativmedizinische Expertise mit einbezogen werden.

Tab.-79.8

Versorgungskoordination

Die Versorgung von Patienten mit PNS erfordert eine enge Verzahnung ambulanter und stationärer Bereiche. Aufgrund der Komplexität der Diagnostik erfolgen die Erstdiagnostik und Therapieinitiierung stationär.

Redaktionskomitee

Für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), für Österreich und die Schweiz:
Prof. Dr. F. Blaes, Klinik für Neurologie, Kreiskrankenhaus Gummersbach und Justus-Liebig-Universität Gießen
Prof. Dr. W. Grisold, Klinik für Neurologie, Ludwig-Boltzmann-Institut für Neuroonkologie, Wien
Dr. F. Leypoldt, Universitätsklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel
Prof. Dr. S. Rauer, Klinik für Neurologie, Universität Freiburg
Prof. Dr. U. Roelcke, Kantonsspital Aarau
Prof. Dr. R. Voltz, Klinik für Palliativmedizin, Universität Köln
PD Dr. Klaus-Peter Wandinger, Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
Prof. Dr. M. Weller, Klinik für Neurologie, Universität Zürich, Schweiz

Für die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG):
Prof. Dr. S. Grabbe, Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie, Deutsche Krebsgesellschaft, Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Dr. J. Hübner, Sprecherin der Arbeitsgemeinschaft Prävention und integrative Medizin in der Onkologie (PRiO) Deutsche Krebsgesellschaft, Klinikum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt
Prof. Dr. U.R. Kleeberg, Sprecher der Arbeitsgemeinschaft Palliativmedizin (APM), Deutsche Krebsgesellschaft, Hämatologisch-onkologische Praxis Altona (HOPA), Hamburg
Prof. Dr. S. Krege, Stellvertr. Sprecherin der Arbeitsgemeinschaft urologische Onkologie, Deutsche Krebsgesellschaft, Krefeld
PD Dr. S. Singer, Sprecherin Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie, Deutsche Krebsgesellschaft, Abt. Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie, Universitätsklinikum Leipzig
Prof. Dr. W. Stummer, Arbeitsgemeinschaft Neuroonkologie (NOA), Deutsche Krebsgesellschaft, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Universitätsklinik Münster

Für die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN):
Prof. Dr. M. Schreckenberger, Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin, Klinik für Nuklearmedizin, Johannes-Gutenberg-Universität Mainz

Für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie:
Prof. Dr. B. Wörmann, Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, Berlin

Federführend: Dr. Frank Leypoldt, Neuroimmunologie, Klinische Chemie und Neuroimmunologische Ambulanz, Neurologie Universitätsklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel, E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1 mit interdisziplinärer Abstimmung

Finanzierung der Leitlinie

Es fand keine externe Finanzierung statt. Die Autoren dieser Leitlinie arbeiteten ehrenamtlich an der Leitliniengestaltung.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Zusammensetzung der Leitlinie orientiert sich an der gleichnamigen DGN Leitlinie 2008. Beteiligt sind die Österreichische Gesellschaft für Neurologie (ÖGN)(W. Grisold) und die Schweizerische Neurologische Gesellschaft (SNG) (U. Roelcke) sowie die Arbeitsgemeinschaften der Deutschen Krebs Gesellschaft (DKG), die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) sowie die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN).

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Bei der Leitlinienerstellung wurden publizierte Leitlinien der European Federation of Neurological Societies (EFNS) berücksichtigt. Alle anderen Empfehlungen basieren auf Konsensbildung der beteiligten Autoren aufgrund persönlicher Erfahrungen und unsystematischer Literaturrecherche.

Verfahren zur Konsensfindung

Diese Leitlinie wurde mittels mehrfacher Zirkulation per Email und einer Telefonkonferenz mit Abstimmung über kritische Punkte erstellt.

Literatur

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012