Kapitel: Degenerative Erkrankungen

Ataxien des Erwachsenenalters

Entwicklungsstufe: S1
Stand: September 2012
Verlängert: 30. April 2015
Gültig bis: 29. September 2017
AWMF-Registernummer: 030/031
Federführend
Prof. Dr. T. Klockgether, Bonn


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COI-Erklärung

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Einführung

Ataxien haben eine Prävalenz von etwa 15:100.000 (Polo et al. 1991, Muzaimi et al. 2004, Tsuji et al. 2008, Erichsen et al. 2009). Es handelt sich um eine ätiologisch heterogene Gruppe von Krankheiten. Die Zahl der genetisch und molekular definierten Formen von Ataxien wird auf 50–100 geschätzt. Für einige wenige Formen sind Therapien verfügbar, während die meisten Ataxien derzeit weder symptomatisch noch ursächlich behandelbar sind.

Aufgrund der Heterogenität und Komplexität der Ataxien sowie nicht standardisierter Diagnosepfade besteht große Unsicherheit hinsichtlich des diagnostischen Vorgehens und der diagnostischen Zuordnung von Patienten mit Ataxien. Hierdurch können nicht nur zeitliche Verzögerungen in der Diagnosestellung entstehen, auch Mehrfachuntersuchungen und nicht erforderliche Untersuchungen sind eine häufige Folge. Das Wissen zu Ataxien ist bei vielen Ärzten und in der Öffentlichkeit begrenzt. Auch nach einer Diagnosestellung ist die weitere Beratung und Führung der Patienten schwierig. Dies betrifft die genetische Beratung, prognostische Einschätzung und die symptomatische Behandlung der Beschwerden. Fehlende kurative Behandlungsoptionen führen erfahrungsgemäß zu vermehrten individuellen Therapieversuchen, zu deren Anwendung keine Empfehlungen vorliegen. Es besteht daher die Notwendigkeit, ein möglichst standardisiertes diagnostisches und, soweit verfügbar, therapeutisches Vorgehen bei Ataxien zu empfehlen.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Als Ataxien werden nicht fokale Krankheiten des Kleinhirns und seiner Verbindungen bezeichnet, deren Leitsymptom eine progressive oder episodische Ataxie ist.

Klassifikation

Die Ataxien werden unterteilt in

Jede dieser Hauptkategorien enthält weitere Untergruppen, die jeweils mehrere genetisch, molekular oder klinisch definierte Krankheiten umfassen (▶ Tab. 19.1).

Tab.-19.1

Diagnostik

Allgemeine Empfehlungen zum diagnostischen Prozess

Wichtigste Grundlagen der Diagnostik sind Anamnese und klinische Untersuchung. Einer exakten und umfassenden Familienanamnese kommt dabei ein besonderer Stellenwert zu, da vergleichbare Bewegungsstörungen bei Verwandten einen wichtigen Hinweis auf eine erbliche Ataxie darstellen. Der nächste diagnostische Schritt ist in der Regel eine MRT des Gehirns. Auch wenn sich in den meisten Fällen bereits klinisch zwischen einer fokalen Kleinhirn-Krankheit (Tumor, Abszess, Hirninfarkt, Hirnblutung, Demyelinisierung im Rahmen von Multipler Sklerose) und einer Ataxie im hier definierten Sinn differenzieren lässt, ist eine definitive Unterscheidung nur durch MRT möglich. Bei einem Teil der Ataxien ist aufgrund der Klinik und des MRT bereits eine definitive Diagnose möglich (z. B. Multisystematrophie vom zerebellären Typ [MSA-C]). Bei anderen kann die aufgrund von Klinik und MRT wahrscheinliche Diagnose durch einen einzigen biochemischen oder molekulargenetischen Labortest bewiesen werden (z. B. FRDA).

Bei vielen Ataxien ist die endgültige Diagnose nur durch Anwendung mehrerer biochemischer und molekulargenetischer Tests möglich. Abhängig von der jeweiligen klinischen Konstellation sollten die erforderlichen Labortests gezielt ausgewählt werden. Bei diesem Vorgehen wird zwischen 4 klinischen Hauptkonstellationen unterschieden:

Bei Patienten, auf die keine dieser Konstellationen zutrifft, muss eine individuelle Vorgehensweise gewählt werden.

Erkrankungsalter vor dem 25. Lebensjahr, sporadisches Auftreten oder Geschwister betroffen

Bei einem Erkrankungsalter vor dem 25. Lebensjahr und sporadischem Auftreten oder Vorkommen einer ähnlichen Krankheit bei Geschwistern, nicht aber bei den Eltern, ist eine autosomal-rezessive Ataxie wahrscheinlich. Derzeit sind mehr als 30 rezessive Ataxieformen genetisch klassifiziert (▶ Tab. 19.2) (Fogel u. Perlman 2007). Die meisten Formen wurden bislang nur in wenigen Familien beschrieben. Die häufigste rezessive Ataxie in der kaukasischen Bevölkerung ist die FRDA. Die Diagnosesicherung erfolgt über einen routinemäßig verfügbaren molekulargenetischen Test.

Tab.-19.2-Teil-1

Tab.-19.2-Teil-2

Laborparameter für weitere früh beginnende Ataxieformen sind α-Fetoprotein (Ataxie-Teleangiektasie [AT], Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2 [AOA2]), Vitamin E (Ataxie mit Vitamin-E-Defizienz [AVED], Abetalipoproteinämie [ABL]), Laktat (mitochondriale Ataxieformen), Phytansäure (Refsum-Krankheit), Albumin (AOA1), Cholesterin (ABL, AOA1) und Cholestanol(zerebrotendinöse Xanthomatose [CTX]). Mit diesen Tests werden zugleich kausal behandelbare Ataxien erfasst.

Die Kombination von Spastik und Ataxie kann auf eine autosomal-rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay (ARSACS) hindeuten, das Syndrom der sensiblen ataktischen Neuropathie mit Dysarthrie und Ophthalmoplegie (SANDO) auf zugrunde liegende Mutationen der Polymerase γ (POLG) und eine begleitende okulomotorische Apraxie auf eine AOA1, AOA2 oder AT. Juveniler Katarakt tritt bei CTX und dem Marinesco-Sjögren-Syndrom (MSS) auf.

Variabler Beginn, ähnliche Krankheit bei einem Elternteil

Bei variablem Krankheitsbeginn und Vorkommen einer ähnlichen Krankheit in der Elterngeneration ist eine autosomal-dominante spinozerebelläre Ataxie (SCA) wahrscheinlich (Schols et al. 2004, Durr 2010). Zur weiteren Abklärung ist eine molekulargenetische Diagnostik erforderlich. Die 4 häufigsten Subtypen SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 machen in Mitteleuropa etwa 70 % aller SCAs aus (Riess et al. 1997). Ihnen liegen CAG-Repeat-Expansionsmutationen zugrunde. Molekulargenetische Testuntersuchungen für SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 werden von zahlreichen humangenetischen Instituten angeboten.

Bei autosomal-dominantem Erbgang und negativem genetischem Befund für die häufigsten Subtypen kann die molekulargenetische Untersuchung auf seltenere Subtypen mit bekannter Mutation ausgedehnt werden (OMIM-Datenbank, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/). Dabei können typische klinische Zeichen wegweisend sein, z. B. Visusverlust bei SCA7, kognitive und psychiatrische Störungen bei SCA17, prominenter Aktionstremor bei SCA12 sowie mehrheitlich juveniler Beginn (< 25. Lebensjahr) bei SCA13, SCA27 und SCA28. Epileptische Anfälle auch mit fokalem Beginn finden sich bei der SCA10. Bekannt sind außerdem geografisch-ethnische Häufungen für SCA7 (Niederlande, Südafrika), SCA8 (Schottland, Finnland), SCA10 (Mexiko, Brasilien), SCA12 (Indien) und SCA31 (Japan). Nach vorliegenden Daten sind von den selteneren Subtypen in Deutschland vor allem SCA5, SCA14 und SCA15 (alle gering progrediente Ataxie), SCA17 (progrediente Ataxie und kognitiver Abbau) und SCA28 (gering progrediente Ataxie mit juvenilem Beginn, Ophthalmoplegie) relevant.

Neben den SCAs kommen dominant vererbte Ataxien auch bei der dentato-rubralen-pallido-luysischen Atrophie (DRPLA) sowie bei autosomal-dominant erblichen Prion-Krankheiten vor.

Erkrankungsalter nach dem 40. Lebensjahr, sporadisches Auftreten

Bei Erkrankungsbeginn im Erwachsenenalter und sporadischem Auftreten kommen sowohl erworbene Ataxien, z. B. alkoholische Kleinhirndegeneration oder paraneoplastische Kleinhirndegeneration (PCD), als auch sporadische degenerative Ataxien, z. B. MSA-C, oder eine sporadische, im Erwachsenenalter beginnenden Ataxie unklarer Ätiologie (sporadic adult onset ataxia of unknown aetiology [SAOA]) infrage. Bei etwa 15 % der Patienten mit sporadischer, im Erwachsenalter beginnender Ataxie lässt sich trotz negativer Familienanamnese eine Genmutation, am häufigsten SCA6, nachweisen (Schöls et al. 2000, Abele et al. 2002, Wardle et al. 2009). Weitere genetische Ursache einer sporadischen, im Erwachsenenalter beginnenden Ataxie sind andere SCA, FRDA und FMR1-Prämutationen mit daraus resultierendem fragilem X-assoziiertem Tremor-/Ataxie-Syndrom (FXTAS).

Bei Patienten mit einer im Erwachsenenalter beginnenden Ataxie lässt sich die Diagnose in vielen Fällen aufgrund des klinischen Bildes und der MRT stellen. Wenn dies nicht möglich ist, sind biochemische und molekulargenetische Laboruntersuchungen erforderlich. Die Durchführung der folgenden Tests wird empfohlen: Routinelabor, Vitamin B12, Vitamin E, Carbonyl-defizientes Transferrin (CDT), HIV-Serologie, Lues-Serologie, Schilddrüsenwerte, Schilddrüsen-Autoantikörper, onkoneurale Antikörper, GAD-Antikörper, SCA6-Genetik, bei passendem Phänotyp auch andere SCA-, FRDA-, FXTAS-Genetik. Eine Liquoruntersuchung sollte bei begründetem Verdacht auf eine entzündliche oder immunvermittelte Erkrankung durchgeführt werden. Eine Übersicht über das diagnostische Vorgehen findet sich in ▶ Abb. 19.1 (weiterentwickelt nach Klockgether 2010).

Abb. 19.1 Diagnostisches Vorgehen bei sporadischen Ataxien des Erwachsenenalters (weiterentwickelt nach Klockgether 2010).

Abb.-19.1

ACD = Alkoholische Kleinhirndegeneration, FRDA = Friedreich-Ataxie, MRT = Magnetresonanztomografie, FXTAS = fragiles X-assoziiertes Tremor-Ataxie-Syndrom, HIV = humanes Immundefizienzvirus, MSA-C = Multisystematrophie vom zerebellären Typ, PCD = paraneoplastische Kleinhirndegeneration, POLG = Ataxie mit Polymerase-γ-Mutationen, SAOA = sporadische, im Erwachsenenalter beginnenden Ataxie unklarer Ätiologie („sporadic adult onset ataxia of unknown aetiology"), sCJD = sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, SREAT = Steroid-responsive Enzephalopathie bei Autoimmunthyroiditis.

Empfohlene Labordiagnostik: Routinelabor, Vitamin B12, Vitamin E, CDT, HIV-Serologie, TPHA, Schilddrüsenwerte, Schilddrüsen-Autoantikörper, onkoneurale Antikörper, GAD-Antikörper, SCA6-Genetik, bei passendem Phänotyp auch andere SCA-, FRDA-, FXTAS-Genetik.

Paroxysmales Auftreten

Bei paroxysmalem Auftreten von Ataxie ist eine episodische Ataxie (EA) möglich. Die Abgrenzung von anderen paroxysmalen Erkrankungen kann anamnestisch schwierig sein, da die Ataxie nicht selten von Migräne, Tinnitus, Vertigo, Anfällen oder (Halbseiten-)Lähmungen begleitet ist. Im neurologischen Untersuchungsbefund stehen zerebelläre Symptome im Vordergrund (Stand- und Gangataxie, Extremitätenataxie, Dysarthrie, Okulomotorikstörungen). EAs beginnen meist im Kindes- oder Jugendalter. Beim paroxysmalen Auftreten im höheren Erwachsenalter ist an eine SCA6 zu denken (Jen et al. 1998). Der Erbgang der EAs ist autosomal-dominant; eine negative Familienanamnese ist jedoch aufgrund von unvollständiger Penetranz oder Spontanmutationen möglich.

Das interiktale Auftreten von Myokymien der Hand- und Gesichtsmuskulatur ist charakteristisch für EA1, Blickrichtungs- und Downbeat-Nystagmus für eine EA2. Eine Diagnosesicherung erfolgt durch molekulargenetische Diagnostik. Aufgrund der Vielzahl möglicher Mutationen ist die genetische Diagnostik jedoch zeit- und kostenaufwendig und führt nicht in allen Fällen zum Ziel.

Therapie

Allgemeine medikamentöse Therapie

Verschiedene, zentral wirksame Medikamente sind zur symptomatischen Behandlung von Ataxien eingesetzt worden. Ganz überwiegend handelt es sich um Pilotstudien mit kleinen Patientenzahlen und bei Patienten mit unterschiedlichen Formen von Ataxien. Bisher konnte für keines dieser Medikamente in Nachfolgestudien ein signifikanter Wirkeffekt reproduziert werden (Revuelta u. Wilmot 2010). In einer randomisierten, placebokontrollierten und doppelt verblindeten Studie bei insgesamt 38 Patienten mit unterschiedlichen Ataxieformen sind positive Effekte bei guter Verträglichkeit unter achtwöchiger Einnahme von 2 × 50 mg Riluzol beschrieben worden (Ristori et al. 2010). Wegen der geringen Fallzahl, der kurzen Beobachtungsdauer und der heterogenen Zusammensetzung der Studiengruppen ist eine Überprüfung der Ergebnisse in weiteren Studien dringend erforderlich.

Eine etablierte Pharmakotherapie des zerebellären Tremors gibt es nicht. In einem pragmatischen Ansatz können Propranolol, Carbamazepin, Topiramat und Clonazepam eingesetzt werden. Bei allen diesen Medikamenten besteht das Risiko einer Verschlechterung der Ataxie (siehe Leitlinie Tremor, AWMF-Register-Nr. 030/011).

Spezifische Therapie

Spezifische Therapien werden, soweit verfügbar, in Zusammenhang mit den einzelnen Krankheitsbildern erwähnt. Für die folgenden sehr seltenen rezessiven Ataxien sind rationale Therapien etabliert, die auf der Kenntnis des zugrunde liegenden biochemischen Defekts beruhen und deren Wirksamkeit in Einzelfällen belegt ist:

Therapie von Begleitsymptomen

Bei Ataxien treten häufig Begleitsymptome auf, für die Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Die Behandlung erfolgt nach den jeweiligen Leitlinien. Bei der Anwendung von Medikamenten mit zentralnervöser Wirkung ist auf die erhöhte Anfälligkeit von Ataxie-Patienten gegenüber Nebenwirkungen zu achten. Im Einzelnen sind folgende Symptomkomplexe zu beachten:

Physiotherapie

Basistherapie für alle degenerativen Ataxien ist eine regelmäßige Physiotherapie. Sie sollte aktiv-koordinationsfördernde Übungen beinhalten und auch zu entsprechenden zuhause täglich selbständig von den Patienten durchführbaren Übungen anleiten. Mit einem solchen Konzept konnte durch ein intensiviertes 4-wöchiges Training eine signifikante Verbesserung der Ataxie erzielt werden, die in etwa der natürlichen Krankheitsprogredienz von 2–4 Jahren entsprach. Positive Effekte mit einer Verbesserung der Alltagsfunktionen bestanden auch nach 1 Jahr noch fort, insbesondere wenn die Patienten regelmäßig selbständig weiterübten (Ilg et al. 2009, Ilg et al. 2010).

19.1 Friedreich-Ataxie (FRDA)

Definition/Diagnosekriterien

Die FRDA ist in der kaukasischen Bevölkerung die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Ataxie. Sie wird durch eine GAA-Repeat-Expansionsmutation im Intron 1 des FXN-Gens verursacht. FRDA ist durch eine vorwiegend afferente Ataxie mit sensibler Neuropathie und eine Pyramidenbahnstörung gekennzeichnet.

Spezifische Diagnostik

Spezifische Therapie

Die Kardiomyopathie ist nach allgemeinen kardiologischen Maßgaben zu therapieren.

Der Diabetes mellitus ist in der Regel nach kurzem Erkrankungsverlauf insulinpflichtig.

Die Indikation zur operativen Korrektur einer Skoliose muss individuell erfolgen. Operationen von Hohlfußbildungen sind in der Regel nicht empfehlenswert.

Eine antioxidative Therapie mit Idebenone hatte in 2 randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien in einer Dosis bis zu 45 mg/kg KG/Tag bei jugendlichen und erwachsenen FRDA-Patienten über eine Behandlungsdauer von 6 bzw. 12 Monaten keine Wirkung auf die Ataxie oder die Kardiomyopathie (Lynch et al. 2010). Eine spezifische Therapie steht somit für die FRDA weiterhin nicht zur Verfügung.

19.2 Ataxie-Teleangiektasie (AT), Ataxie mit okulo­motorischer Apraxie Typ 1 und 2 (AOA1, AOA2)

Definition/Diagnosekriterien

AT, AOA1 und AOA2 gehören zur Gruppe der rezessiven Ataxien mit gestörtem DNA-Reparaturmechanismus. Die Diagnose kann durch Mutationsnachweis in den verantwortlichen Genen (AT: ATM; AOA1: APTX; AOA2: STX) gesichert werden.

α-Fetoprotein ist bei der AT und der AOA2 erhöht. Bei der AOA1 ist häufig Albumin erniedrigt und Cholesterin erhöht. Bei der AT lässt sich mittels des Lymphozyten-Radiosensitivitätsassay eine erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen nachweisen. Die AT geht mit einem erheblich erhöhten Malignomrisiko insbesondere für Lymphome und Leukämien einher. Auch kommt es häufig zu einem Immunglobulinmangel mit Immundefizienz und rezidivierenden Infekten.

Spezifische Diagnostik

Spezifische Therapie

Im Rahmen von onkologischen Therapien sollte keine Strahlenbehandlung stattfinden.

Bei rezidivierenden Infekten kann eine Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen erfolgen. Auf ein erhöhtes Risiko allergischer Reaktionen bei IgA-Mangel ist zu achten.

19.3 Ataxie mit Mutationen der Polymerase γ (POLG)

Definition/Diagnosekriterien

POLG-Mutationen sind eine häufige Ursache rezessiver Ataxien. Sie können auch nach dem 25. Lebensjahr beginnen und mit einem sehr variablen Phänotyp einhergehen. Häufige Begleitsymptome der Ataxie sind sensible axonale Neuropathie, externe Ophthalmoplegie und/oder eine Epilepsie. Die Diagnosesicherung erfolgt molekulargenetisch.

Spezifische Diagnostik

Spezifische Therapie

Eine Behandlung der Epilepsie mit Valproat und Kurznarkosen mit Propofol sollten vermieden werden, da sie zu einer hepatischen Dekompensation führen können.

19.4 Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Definition/Diagnosekriterien

Die autosomal-dominant vererbten Ataxien werden nach genetischer Nomenklatur als SCA bezeichnet. Die SCA manifestieren sich üblicherweise im mittleren Erwachsenenalter mit allmählich progredienter zerebellärer Ataxie, die entweder allein oder in Kombination mit anderen neurologischen Symptomen wie Parkinson-Syndrom, Dystonie, Spastik, Schluckstörung, Sakkadenverlangsamung, Ophthalmoplegie, Neuropathie, autonomer Dysfunktion oder kognitiver Störung auftritt (Schmitz-Hubsch et al. 2008). Zum diagnostischen Vorgehen bei SCA wird auf den Abschnitt Diagnostik: Variabler Beginn, ähnliche Krankheit bei einem Elternteil, ▶ siehe dort, verwiesen.

Spezifische Diagnostik

Neurografie (Neuropathien bei mehreren SCAs, z. B. SCA3).

Spezifische Therapie

Spezifische Therapien zur Behandlung der SCA existieren nicht. Zur Behandlung von Begleitsymptomen wird auf den Abschnitt Therapie von Begleitsymptomen, ▶ siehe dort, verwiesen.

19.5 Fragiles X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom (FXTAS)

Definition/Diagnosekriterien

Das FXTAS ist eine neurodegenerative Erkrankung des Erwachsenenalters, die durch eine Prämutation des FMR1-Gens (55-200 CGG-Repeats) verursacht wird. Dasselbe Gen enthält beim fragilen X-Syndrom (FXS), der häufigs­ten Form mentaler Retardierung bei Jungen, > 220 CGG-Repeats. FMR1-Prämutationen sind in der Bevölkerung häufig. Die klinische Penetranz ist variabel und altersabhängig. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren. Aufgrund des X-chromosomalen Erbgangs sind von FXTAS vorwiegend Männern betroffen. FXTAS kommen vor allem bei Großvätern und Onkeln mütterlicherseits von Jungen mit FXS vor (siehe Leitlinie FXTAS, AWMF-Register-Nr. 078-007).

Leitsymptome des FXTAS sind Ataxie und Aktionstremor. Neurologische Begleitsymptome umfassen kognitive Störungen, Parkinson-Syndrom, Neuropathie und autonome Funktionsstörungen. Zusätzlich können endokrine (Ovarialinsuffizienz, Hypothyreose) und affektive Störungen auftreten. Für die Diagnosestellung, insbesondere bei Patienten ohne positive Familienanamnese, ist der MRT-Nachweis typischer Veränderungen im mittleren Kleinhirnstiel und zerebellärem sowie supratentoriellem Marklager wichtig. Es gelten die folgenden Diagnosekriterien (Jacquemont et al. 2003):

Die typischen MRT-Veränderungen treten nicht bei allen Patienten oder erst im Krankheitsverlauf auf, so dass die Diagnose FXTAS bereits dann wahrscheinlich ist, wenn eine Prämutation nachgewiesen wurde und spät manifestierende neurologische Symptome bestehen, die mit vorbeschriebenen Fällen konsistent sind (Berry-Kravis et al. 2007).

Spezifische Diagnostik

Spezifische Therapie

Therapiestudien zur Behandlung des FXTAS sind bislang nicht publiziert. Eine Befragung von Patienten legt nahe, dass FXTAS-Patienten von Medikamenten profitieren können, die zur symptomatischen Behandlung von Tremor und Parkinson-Syndrom eingesetzt werden (Hall et al. 2006).

19.6 Episodische Ataxien (EA)

Definition/Diagnosekriterien

Die episodischen Ataxien sind autosomal-dominant vererbte Kanalopathien, die durch kurze Episoden von Ataxie mit Stand- und Gangunsicherheit, Extremitätenataxie und Dysarthrie charakterisiert sind.

EA1 (Kaliumkanal-Erkrankung): Beginn in der frühen Kindheit mit kurzen, durch Schreck, abrupte Bewegungen oder körperliche Anstrengung provozierbaren Episoden. Die Episoden dauern von Sekunden bis Minuten und nehmen im Lauf des Lebens an Häufigkeit ab. Zwischen den Attacken sind Myokymien der Gesichts- und Handmuskulatur typisch.

EA2 (Kalziumkanal-Erkrankung): Der Beginn variiert zwischen dem 2. und 20. Lebensjahr. Die ataktischen Episoden dauern von 15 Minuten bis zu mehreren Tagen und damit länger als bei der EA1. Auslöser sind Stress und körperliche Betätigung. Die Episoden sind oft von Paresen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen begleitet. Migräne ist eine häufige Begleiterkrankung, selten auch eine Epilepsie. Interiktal haben fast alle Patienten einen Blickrichtungsnystagmus. Ein Teil der Patienten entwickelt eine persistierende oder langsam zunehmende Ataxie.

Spezifische Diagnostik

Oberflächen-EMG der intrinsischen Handmuskulatur (z. B. M. interosseus dorsalis I, spontane repetitive Entladungen bei EA1).

Spezifische Therapie

Vermeidung von Provokationsfaktoren, Alkohol und Nikotin, evtl. Stressmanagement und Entspannungstechniken.

Acetazolamid ist das Medikament der ersten Wahl, beginnend mit 125 mg/d, endgültige Dosis 500–700 mg/d (Griggs et al. 1978). Kaliumsubstitution, bei EA2 besser wirksam als bei EA1.

4-Aminopyridin ist eine Alternative (3 × 5 mg/d) (Strupp et al. 2011). Herzrhythmusstörungen und eine erhöhte zerebrale Erregbarkeit (EEG) sind vor der Gabe auszuschließen. Die Gabe erfolgt als individueller Heilversuch.

Weiterhin wird Carbamazepin eingesetzt. Die Dosierung erfolgt wie bei Epilepsie.

19.7 Sporadische degenerative Ataxien (SAOA)

Definition/Diagnosekriterien

Sporadische degenerative Ataxien des Erwachsenenalters sind Krankheiten unklarer Ätiologie, die durch progressive Ataxie und einen Krankheitsbeginn im Erwachsenenalter gekennzeichnet sind. Einem Teil der sporadischen Ataxien liegt eine MSA-C zugrunde. Es gelten die folgenden Kriterien für die Diagnose einer wahrscheinlichen MSA-C (Gilman et al. 2008):

Bei Patienten mit sporadischer Ataxie, bei denen genetische und erworbene Ursachen ausgeschlossen wurden und kein für eine MSA-C qualifizierendes autonomes Versagen vorliegt, wird die Diagnose einer SAOA gestellt. Es gelten die folgenden Diagnosekriterien (Harding 1981, Abele et al. 2007):

Da schweres autonomes Versagen erst im Krankheitsverlauf auftreten kann, muss bei manchen Patienten die ursprüngliche Diagnose einer SAOA revidiert und in MSA-C geändert werden. Ein Teil der SAOA-Patienten erfüllt die Kriterien der möglichen MSA-C. Bei einem Teil der Patienten mit sporadischen, spät beginnenden Ataxien liegen genetische Ataxien wie eine SCA6, FXTAS, POLG oder FRDA zugrunde.

Spezifische Diagnostik

Spezifische Therapie

Nicht-Ataxie-Symptome, z. B. autonome Symptome, Parkinson-Symptome und Schlafstörungen im Rahmen einer MSA, sind teilweise einer symptomatischen Therapie zugänglich. Dazu wird auf die entsprechenden Leitlinien verwiesen.

19.8 Alkoholische Kleinhirndegeneration

Definition/Diagnosekriterien

Die alkoholische Kleinhirndegeneration ist eine Folge von chronischer Alkohol-Krankheit. Klinisch stehen eine Gang- und Standataxie sowie Ataxie der unteren Extremitäten im Vordergrund. Die Krankheit beginnt subakut im Rahmen einer Wernicke-Enzephalopathie, gelegentlich aber auch langsam und schleichend. Der Verlauf hängt vom weiteren Trinkverhalten ab. Nach Alkoholabstinenz stabilisiert oder bessert sich das Krankheitsbild. Bei fortgesetztem Alkoholmissbrauch kommt es zu einer weiteren, oft schubförmigen Verschlechterung. Wahrscheinlich spielen in der Pathogenese sowohl ein Vitamin-B1-Mangel als auch die toxischen Wirkungen von Alkohol und seinen Abbauprodukten eine Rolle.

Spezifische Diagnostik

Spezifische Therapie

Alkoholabstinenz und Behandlung der Alkohol-Krankheit, ausgewogene Ernährung.

Unverzügliche Substitution von Vitamin B1/Thiamin: initial 50 mg i. v. und 50 mg i. m., gefolgt von 50 mg i. m. pro Tag, bis eine normale Ernährung gewährleistet ist, danach 100 mg/d p. o. und Multivitaminpräparat. Es gibt keine kontrollierten Studien zur optimalen Dosierung, Art der Applikation oder Dauer der Thiamingabe. Die initial parenterale Gabe ist vor allem bei Patienten mit akutem oder subakutem Verlauf sinnvoll, während bei Patienten mit chronischer Ataxie ausschließlich oral substituiert werden kann.

19.9 Paraneoplastische Kleinhirndegeneration (PCD)

Definition/Diagnosekriterien

Bei PCD handelt es sich um eine mit bösartigen Tumoren assoziierte Autoimmunkrankheit, die vor allem beim kleinzelligen Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom, Mammakarzinom und malignen Lymphomen auftritt. Paraneoplastische Enzephalomyelitis (PEM) ist ein anderes paraneoplastisches Syndrom, bei dem Ataxie als Leitsymptom auftreten kann. Im Gegensatz zur PCD betrifft die PEM multiple Regionen des zentralen Nervensystems, Hinterwurzelganglien (sensorische Neuronopathie, SN) und autonome Nerven.

Die sich meist subakut entwickelnde Krankheit ist durch eine Stand-, Gang- und Extremitätenataxie, häufig auch durch Dysarthrie und Okulomotorikstörungen gekennzeichnet. Die Ataxie schreitet zumeist innerhalb von Wochen bis Monaten zu schwerer Behinderung fort und ist persistierend. Über Remissionen wurde fast nur bei Patienten mit PCD im Rahmen eines Hodgkin-Lymphoms berichtet.

Bei Patienten mit PCD und kleinzelligem Bronchialkarzinom findet sich in etwa 16 % der Fälle zusätzlich ein Lambert-Eaton-Syndrom, bei Patienten mit Anti-Ri-Antikörpern häufig zusätzlich ein Opsoklonus bzw. Oszillopsien.

Entscheidend für die Diagnose ist der Nachweis eines malignen Tumors. In etwa 60 % der Fälle tritt die neurologische Symptomatik vor Entdeckung des Tumors auf. Eine Kleinhirnatrophie entwickelt sich meist verzögert und ist bei Auftreten der neurologischen Symptomatik noch nicht vorhanden. Bei mehr als 50 % aller Patienten mit PCD können im Serum und Liquor Antikörper nachgewiesen werden, die mit vom Nervensystem und vom Tumor exprimierten Antigenen reagieren. Anti-Hu- und ZIC4-Antikörper finden sich beim kleinzelligen Bronchialkarzinom, anti-Yo bei gynäkologischen Tumoren, anti-Ri beim kleinzelligen Bronchialkarzinom und gynäkologischen Tumoren und anti-Tr beim Morbus Hodgkin. Ein Fehlen der Antikörper schließt eine PCD oder PEM/SN nicht aus (siehe Leitlinie „Paraneoplastische Syndrome").

Spezifische Diagnostik

Spezifische Therapie

Behandlung der zugrunde liegenden Tumorkrankheit, da diese die Lebenszeit bestimmt. Mit einer Besserung des zerebellären Syndroms ist auch bei Behandlung der Grundkrankheit (mit Ausnahme des Hodgkin-Lymphoms und kleinzelligen Bronchialkarzinoms) nicht zu rechnen. Diese bietet jedoch die besten Chancen, die zerebelläre Symptomatik zu stabilisieren.

Über Erfolge frühzeitig eingeleiteter Behandlungen mit Steroiden, intravenösen Immunglobulinen, Plasmapherese oder Immunsuppressiva ist anekdotisch berichtet worden (Greenlee 2010). Wissenschaftliche Evidenz für die Wirksamkeit gibt es nicht (siehe Leitlinie „Paraneoplastische Syndrome"). Eine Wirkung ist, wenn überhaupt, nur in Frühstadien der PCD zu erwarten. Die Gabe von Steroiden und Immunglobulinen sowie Plasmapherese ist in Einzelfällen zu erwägen.

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Thomas Klockgether, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn
Prof. Dr. Ludger Schöls, Zentrum für Neurologie, Universitätsklinikum Tübingen
Dr. Tanja Schmitz-Hübsch, Klinik für Neurologie, Charité Berlin
Prof. Dr. Dagmar Timmann-Braun, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen

Federführend: Prof. Dr. T. Klockgether, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonn, Tel.: 0228-2871-5736, E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Finanzierung der Leitlinie

Für eine Finanzierung der Leitlinie standen keine Mittel zur Verfügung.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Leitliniengruppe setzte sich aus folgenden Vertretern der deutschen Neurologie zusammen: Thomas Klockgether, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn und Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen; Georg Auburger, Neurologische Universitätsklinik Frankfurt; Katrin Bürk, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Standort Marburg; Ludger Schöls, Zentrum für Neurologie, Universitätsklinikum Tübingen; Jörg Schulz, Neurologische Universitätsklinik Aachen; Tanja Schmitz-Hübsch, Klinik für Neurologie, Charité Berlin; Dagmar Timmann-Braun, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen.

Die Auswahl erfolgte aufgrund klinischer Erfahrung in der Versorgung von Ataxie-Patienten und der durch internationale Publikationen dokumentierte klinisch-wissenschaftliche Expertise auf dem Gebiet der Ataxien.

Als Vertreter der österreichischen und Schweizer Neurologie waren Sylvia Bösch, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Innsbruck, Österreich und Jean-Marc Burgunder, Neurologische Universitätsklinik, Inselspital, Bern, Schweiz beteiligt.

Die Gesellschaft für Neuropädiatrie benannte Eugen Boltshauser, Zürich, Schweiz, die Deutsche Gesellschaft für Humangenetik Olaf Rieß, Tübingen, als Vertreter. Als Vertreter der Deutschen Heredoataxie-Gesellschaft, die die Interessen der Patienten vertritt, wirkte Peter Reußner, Hamburg, mit.

Verfahren zur Konsensfindung

Die Konsensbildung erfolgte über E-Mail-Korrespondenz und Telefonkonferenzen.

Literatur

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012