Kapitel: Entzündliche und erregerbedingte Krankheiten

Neurosyphilis

Entwicklungsstufe: S1
Stand: September 2012
Verlängert: 29. Oktober 2015
Gültig bis:
 September 2017
AWMF-Registernummer: 030/101
Federführend
Prof. Dr.  Jörg E. Weber, Klagenfurt


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Clinical Pathway
COI-Erklärung

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Obwohl die Inzidenzzahlen für Syphilis-Neuinfektionen international unverändert ansteigen, stabilisiert sich die Zahl der Erkrankungen in Deutschland seit 2004 und war 2009 rückläufig. Dessen ungeachtet ist in Großstädten eine Zunahme von Fällen mit Syphilis und gleichzeitiger HIV-Infektion zu beobachten. Frühkomplikationen des ZNS (z. B. syphilitische Meningitis) werden damit wieder häufiger.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Der Verdacht auf Neurosyphilis ergibt sich entweder aus anamnestischen Angaben über eine frühere Geschlechtskrankheit oder durch eine positive Treponemenserologie bei gleichzeitig bestehenden neurologischen und/oder psychiatrischen Symptomen.
Das weitere Vorgehen sollte wie folgt aussehen:

Die Therapie der ersten Wahl besteht in der i. v. Gabe von Penicillin G in hoher Dosis (4 Mio. IE alle 4 Stunden über 10–14 Tage). Alternativ kann auch die i. v. Verabreichung von 2 g/d Ceftriaxon (Initialdosis 4 g/d) über 10–14 Tage erfolgen.

Bei Penicillinallergie kann unter besonderer Überwachung eine Therapie mit Ceftriaxon gestartet werden oder es wird zuvor eine Desensibilisierung nach dermatologischer Maßgabe durchgeführt. Der Nachweis des Therapieerfolges sollte über die Rückbildung der Liquorpleozytose erfolgen. Klinische Untersuchungen nach der Behandlung werden alle 3 Monate empfohlen.

Einführung

Das klinische Problem der Neurosyphilis besteht darin, dass Ärzte mit dem Krankheitsbild wenig Erfahrung haben, es zu selten in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbeziehen und die regelmäßige Suche nach nicht treponemalen syphilistypischen Antikörperreaktionen (VDRL-Test, Kardiolipin-KBR) oder -spezifischen Antikörperreaktionen nicht mehr stattfindet. Die Syphilisneuinfektionen gewinnen insbesondere in Großstädten an Bedeutung.

Definition

Die Syphilis wird durch Treponema pallidum (TP), ein gramnegatives spiralig gewundenes Bakterium aus der Familie der Spirochaetaceae verursacht. TP ist für den Menschen obligat pathogen.

Die Neurosyphilis hat verschiedene Manifestationsformen: die syphilitische Meningitis, die meningovaskuläre (Neuro-)Syphilis, die Tabes dorsalis und die progressive Paralyse.

Von einer asymptomatischen Neurosyphilis spricht man nach internationalem Gebrauch, wenn eine positive Syphilisserologie, eine lymphozytäre Pleozytose und Liquorproteinerhöhung und/oder ein positiver VDRL-Test im Liquor cerebrospinalis, aber keine klinischen Symptome vorliegen (Ali u. Roos 2002).

Die Klinik des syphilitischen ZNS-Befalls variiert entsprechend dem Krankheitsstadium. Im Sekundärstadium sind Meningitis, Polyradikulitis und selten vaskuläre Hirnstammsyndrome möglich. Die syphilitische Meningitis ist durch Meningismus, Kopfschmerz und Hirnnervenläsionen (fakultativ N. VIII, VII und III) gekennzeichnet.

Für das Tertiärstadium sind die nachfolgenden Manifestationsformen charakteristisch:

Epidemiologie

Die Inzidenz der Syphilis stabilisiert sich in Deutschland seit 2004. Während im Jahr 1990 für die alten Bundesländer 1,3 Erkrankte/100.000 Einwohner gemeldet wurden, lag die Zahl der gemeldeten Neuinfektionen im Jahr 2009 bei 2716 (entspricht 3,3/100.000). In den meisten anderen Ländern Westeuropas und Nordamerikas besteht eine ähnliche Tendenz, wobei die Risikogruppen bei Männern mit sexuellen Beziehungen zu Männern und heterosexuellen Bevölkerungskreisen variieren. Großstädte sind stärker betroffen als kleinstädtische und ländliche Regionen (RKI 2010). Dazu einige repräsentative Zahlen: Köln (2009) 19,7, München (2009) 11,6, Berlin (2009) 11,9, Frankfurt (2009) 11,6. Brandenburg hingegen hat eine Inzidenz < 2 (RKI 2010) und Murmansk (2003) von 132,1 Erkrankungen/100.000. Seit 2004 sind die Meldezahlen zumindest in Deutschland mit 3000–3500 stabil. Migranten und sozial schwächere Schichten scheinen zudem besonders gefährdet. Das typische Erkrankungsalter liegt zwischen 20 und 40 Jahren. Das männliche Geschlecht ist 2,2-mal häufiger betroffen als das weibliche.

Die Inzidenz der Neurosyphilis verläuft mit gewissem zeitlichem Versatz parallel zu den Neuinfektionen. Daten aus früheren Jahrzehnten lassen sich dahingehend interpretieren, dass die Inzidenz der Neurosyphilis etwa um den Faktor 0,07 niedriger liegt als die Inzidenz der Neuerkrankungen (Clark u. Danbolt 1955, Rockwell et al. 1964, Prange u. Ritter 1981). Zur tatsächlichen Inzidenz der Neurosyphilis gibt es keine aktuellen Daten.

Das Risiko, bereits vor Eintritt in das Tertiärstadium eine Neurosyphilis zu entwickeln, scheint bei gleichzeitiger Infektion mit HIV bei 1,7 % zu liegen (CDC Guidelines 2010).

Meldepflicht

In Deutschland ist die Meldepflicht seit 2001 durch das IfSG (Infektionsschutzgesetz) geregelt. Laborleiter, in deren Verantwortungsbereich eine akute TP-Infektion oder eine zuvor nicht erkannte, noch aktive Infektion in einem späteren Stadium festgestellt werden, sind auf der Grundlage des § 7 (3) IfSG zu einer nicht namentlichen Meldung direkt an das Robert-Koch-Institut verpflichtet. Der Meldebogen hat einen zweiten Teil, der für die Vervollständigung durch den einsendenden Arzt vorgesehen ist. Dieser ist laut IfSG verpflichtet, die Meldung des Labors durch demografische Angaben, Angaben zum klinischen Erscheinungsbild und zum wahrscheinlichen Übertragungsweg zu unterstützen.

In Österreich unterliegt die Syphilis einer beschränkten Meldepflicht nach dem Geschlechtskrankengesetz. Erkrankungen sind nur zu melden, wenn eine Weiterverbreitung zu befürchten ist, z. B. wenn sich ein Erkrankter der Behandlung entzieht.

In der Schweiz muss vom Arzt oder dem Laborleiter innerhalb einer Woche die bestätigte Diagnose an den kantonsärztlichen Dienst gemeldet werden. Es erfolgt gegebenenfalls die Einholung einer Ergänzungsmeldung. Die Anleitungen und Meldeformulare sind auf der Homepage des Bundesamtes für Gesundheit abrufbar (www.bag.admin.ch/k_m_meldesystem).

Spontanverlauf einer Syphilis­infektion

Nur bei einem Drittel der Exponierten kommt es zu einer Infektion, die sich mit einem Primäraffekt (Ulcus durum) nach einer Inkubationszeit von 10 Tagen bis 3 Monaten (durchschnittlich 21 Tage) manifestiert. Die Serokonversion findet 14–21 Tage nach Erregerkontakt (in Einzelfällen aber auch mit längerer zeitlicher Verzögerung) statt. Zunächst sind nur IgM-Antikörper, kurze Zeit später auch IgG-Antikörper nachweisbar.

Bei 10–40 % der Patienten im Primärstadium heilt die Krankheit auch ohne spezielle Therapie aus, ansonsten stellt sich 4–16 Wochen nach Erscheinen des Ulcus durum die Sekundärsyphilis als Zeichen einer Generalisierung ein. Am häufigsten sind jetzt Hautreaktionen (z. B. Kondylomata). Eine leichte Mitreaktion des ZNS soll häufiger sein als klinisch diagnostiziert wird. Untersuchungen von Lukehart et al. (1988) mit dem Rabbit-Inokulation-Test (RIT) erbrachten einen Erregernachweis im Liquor bei 30 % der Untersuchten im Sekundärstadium der Frühsyphilis; eine (zumeist symptomlose) Liquorpleozytose fand man in diesem Stadium bei 40 % der Untersuchten. Da im natürlichen Verlauf der Syphilis nur 5–10 % der Erkrankten Jahre bis Jahrzehnte später eine Neurosyphilis entwickeln (Clark u. Danbolt 1955, Rockwell et al. 1964), ist offensichtlich eine Selbstheilung im ZNS möglich. Es ist allerdings unbekannt, wie dieser „Klärungsprozess“ des ZNS zustande kommt. Sicher erscheint nur, dass sich bei Koinfektion mit HIV häufiger eine Neurosyphilis entwickelt und hier diese Elimination gestört zu sein scheint (Hook u. Marra 1992, Marra et al. 2004). Die Symptome des Sekundärstadiums bilden sich etwa nach 3–12 Wochen wieder zurück. Bei einem Viertel der Erkrankten kommt es in den folgenden 12 Monaten zu einem Rezidiv (wenn das Leiden nicht erkannt und behandelt wurde).

Diese als Frühlatenz bezeichnete Infektionsphase gilt als infektiös. Danach klingt die Infektiosität langsam ab. Man spricht jetzt von der Spätlatenz, in der die Patienten die Krankheit zumeist nicht mehr übertragen.

Das Tertiärstadium ist durch die späte Organmanifestation gekennzeichnet. Sie äußert sich bei ca. 15 % der Patienten als gummöse Syphilis an Knochen, Haut und inneren Organen, bei 10 % als kardiovaskuläre Syphilis (u. a. Aortenaneurysmen!) und bei 5–10 % als Neurosyphilis. Zwischen Primäraffekt und Tertiärsyphilis liegen 4–40 Jahre. Im Tertiärstadium erreicht man auch durch hochdosierte Antibiotikagaben zumeist nur Defektheilungen, denn einerseits bildet sich der über längere Zeiträume entstandene Entzündungsprozess nur langsam zurück, andererseits kommt es bei Patienten mit paralytischer und auch mit meningovaskulärer Neurosyphilis zu kleinfleckigen Demyelinisierungsherden und senilen Plaques, deren apoptosefördernde Wirkung unstrittig ist (Clark u. Danbolt 1955, Rockwell et al. 1964, Prange 1993, Brinar u. Habek 2006, Obi et al. 2007).

Diagnostik

Die Diagnose der Neurosyphilis basiert auf klinischen Befunden, serologischen Testergebnissen und der Liquor­analyse. Im angelsächsischen Schrifttum hat man die Liquor­kriterien von Bracero et al. (1979) und Burke und Schaberg (1985) festgeschrieben, wonach eine Neurosyphilis vorliegt, wenn ein reaktiver Liquor-VDRL-Test zusammen mit einer erhöhten Liquorleukozytenzahl  (> 5c/µl) und ein erhöhtes Liquorprotein (> 40 mg/dl) vorliegen (Stoner 2007, CDC Guidelines 2010). Der Liquor-VDRL-Test weist je nach Verlaufsform eine Sensitivität von lediglich 30–78 % auf (Singh et al. 1999). Bei Borreliose kann der TPHA-Test falsch positiv ausfallen.

Diagnosekriterien

Wegen dieser diagnostischen Unschärfe wurden im deutschsprachigen Raum etwas modifizierte Diagnose­kriterien für den syphilitischen ZNS-Prozess gewählt. Danach leidet ein Patient wahrscheinlich an einer Neurosyphilis, wenn mindestens 3 der nachfolgenden Punkte 1–3 und immer der Punkt 4 gegeben sind:

  1. chronisch-progredienter Verlauf einer neurologisch-psychiatrischen Symptomatik mit Phasen von Verschlechterung und Teilremission
  2. pathologische Liquorbefunde mit gemischtzelliger oder mononukleärer Pleozytose (> 4 c/µl), Blut-Liquor-Schrankenstörung (Gesamtprotein > 500 mg/l oder Albumin-Quotient > 7,8) oder IgG-dominante Immunreaktion im ZNS
  3. günstige Beeinflussung von Krankheitsverlauf und/oder Liquorbefunden (vor allem Pleozytose und Schrankenstörung) durch Antibiotika
  4. positiver Ausfall des TPHA- (oder TPPA-)Tests und des FTA-Abs-Tests im Serum.

Ein Patient leidet sicher an einer Neurosyphilis, wenn eine lokale treponemenspezifische Antikörperreaktion, messbar über einen spezifischen Antikörperindex (empfohlen: ITpA-Test oder TPHA-AI), vorliegt.

Spezielle Untersuchungen

Ein positiver Titer von > 1:32 im nicht treponemalen Serum-Rapid-Plasma-Reagin-(RPR-)Test soll eine hohe Aussagekraft als „Prädiktor" einer Neurosyphilis besitzen (Marra et al. 2004, Stoner 2007). Vorgenannte Autoren empfehlen in solchen Fällen die Liquorgewinnung und -untersuchung. Da der RPR-Test in Deutschland nicht routinemäßig durchgeführt wird und die Daten der Arbeitsgruppe Marra einer weiteren Evaluierung bedürfen, folgt das diagnostische Procedere beim Verdachtsfall auf Neurosyphilis den bekannten Vorgaben (AMWF-Leitlinie 2010):

Tab.-37.1

ITpA-Index = TPHA-Titer (Liquor) / Gesamt-IgG (Liquor) × Gesamt-IgG (Serum) / TPHA-Titer (Serum)

Bei fehlender Antikörperproduktion gegen TP im ZNS beträgt der ITpA-Index 1 (0,5–2,0). Ein Wert > 2,0 deutet auf eine spezifische Antikörpersynthese im ZNS hin, ein Wert > 3,0 beweist sie mit hoher Reliabilität (Sensitivität 84 %, Spezifität 100 %; Prange u. Bobis-Seidenschwanz 1995). Wird der ITpA nicht mittels ELISA, sondern mithilfe von Titerstufen berechnet, gilt aufgrund der höheren Ungenauigkeit erst ein Wert > 4 als Nachweis einer autochthonen erregerspezifischen Antikörperproduktion. Falsch-negative Befunde kommen bei ZNS-Befall im Sekundärstadium und vaskulitischer Neurosyphilis vor.

Cave

Da sich ITpA-Index und TPHA-AI (= modifizierter ITpA-Index nach Reiber) nach der Therapie erst im Verlauf von Jahren bis Jahrzehnten normalisieren, sind diese Antikörperspezifitätsindizes (ASI) nicht als Aktivitätsparameter geeignet.

Zusätzliche Untersuchungen:

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnostik richtet sich nach den Krankheitsstadien:

Therapie

Antibiotikatherapie

Die Therapie der ersten Wahl bei Neurosyphilis ist Penicillin G in kristalloider Lösung, intravenös verabreicht mit 18–24 Mio. IE/d (3–4 Mio. IE alle 4 Stunden) über 10–14 Tage (AWMF-Leitlinie 2010, CDC Guidelines 2010) (▶ Tab. 37.2).

Tab.-37.2

Dieses Schema wird bei symptomatischer und asymptomatischer Neurosyphilis sowie bei allen Formen der Syphilis mit HIV-Koinfektion angewendet. Als gleichwertig ist die i. v. Gabe von 3 × 10 oder 5 × 5 Mio. IE Penicillin G anzusehen (RKI 2002).

Die als zweite Therapiemöglichkeit in den CDC Guidelines vorgeschlagene Gabe von IE Procain-Penicillin G i. m. plus 4 × 500 mg Probenecid p. o. halten wir für nicht empfehlenswert, da nicht in jedem Fall treponemozide Penicillinspiegel im Liquor erreicht werden (Goh et al. 1984).

Ein alternatives Therapieschema für Patienten mit vermutetem oder gesichertem syphilitischem ZNS-Befall stellt die tägliche i. v. Verabfolgung von 2 g Ceftriaxon (Initialdosis 4 g) über 10–14 Tage dar (Marra et al. 2000, CDC Guidelines 2010).

Als Therapie der dritten Wahl wird von der Clinical Effectiveness Group (2002) Doxycyclin (2 × 200 mg für 28 Tage) empfohlen. Tetrazykline sind jedoch bei Schwangerschaft und Kindern bis zu 8 Jahren wegen Gelbfärbung der Zähne kontraindiziert.

Symptomatische Therapie

Epileptische Anfälle werden auch bei Neurosyphilispatienten entsprechend den Leitlinien für die antikonvulsive Therapie behandelt. Lanzinierende Schmerzen sind als neuropathische Schmerzen zumeist refraktär gegenüber üblichen Analgetika, deshalb bieten sich Therapieversuche mit Carbamazepin, Gabapentin, Pregabalin, Amitryptilin oder Flupirtin an. Der Hydrozephalus wird als seltene Spätkomplikation durch Shuntimplantation behandelt. Bei psychotischen Episoden und Verwirrtheitssyndromen kommen in erster Wahl Anxiolytika und/oder Neuroleptika infrage, wobei die Neigung zu Krampfanfällen, namentlich bei der paralytischen Neurosyphilis, beachtet werden soll. Die Verwendung von Kortikosteroiden (während der Antibiotikagabe) muss als experimentell betrachtet werden, weil keine Daten über deren Therapieeffekt vorliegen.

Therapiekomplikationen

An eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion muss gedacht werden, wenn 12–24 Stunden nach Beginn der antibiotischen Behandlung Allgemeinsymptome wie Fieber, Kopf- oder Muskelschmerz, Abgeschlagenheit, Tachykardie, Blutdruckanstieg oder -abfall, Leukozytose und relative Lymphopenie, außerdem Krampfanfälle und/oder eine Verschlechterung der neurologischen Ausfälle auftreten. Eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion ist im Sekundärstadium der Frühsyphilis häufig, bei Neurosyphilis aber nur in 1–2 % der Fälle zu beobachten. Betroffene Patienten sollen kardiovaskulär überwacht und symptomatisch mit nicht steroidalen Antiphlogistika behandelt werden (Clinical Effectiveness Group 2002). Die Antibiotikagabe darf nicht unterbrochen werden. Kortikosteroide reduzieren die Allgemeinsymptome, nicht aber mögliche neurologische Symptome oder Folgezustände; Meptazinol soll die Jarisch-Herxheimer-Reaktion abmildern (Silberstein et al. 2002).

Therapiekontrolle

Behandlungsbedürftigkeit einer Syphiliserkrankung liegt bei positivem Ausfall einer Lipoidantikörperreaktion (in der Regel VDRL-Test) und/oder Nachweis treponemenspezifischer IgM-Antikörper im Serum (TP-IgM-ELISA oder 19S-IgM-FTA-Abs-Test) vor (RKI 2002). Bei aktiver Neurosyphilis im späten Tertiärstadium können der VDRL-Test und selten auch einmal der IgM-Antikörpernachweis negativ ausfallen.

Eine erfolgreiche Behandlung syphilitischer ZNS-Komplikationen ist erkennbar an:

TPPA- und FTA-Abs-Test sind ebenso wie der ITpA-Index für die Therapiekontrolle ungeeignet. Liquorkontrollen werden so lange durchgeführt, bis die Pleozytose abgeklungen ist; ein langsamer Rückgang der intrathekalen IgG-Synthese ist zu erwarten. Gemeint ist hier das Gesamt-IgG, nicht aber das treponemenspezifische IgG, das im ITpA-Index gemessen wird.

Versorgungskoordination

Die Betreuung von Patienten mit Neurosyphilis erfolgt abhängig von Krankheitsstadium und -schwere im stationären und ambulanten Bereich.

Redaktionskomitee

PD Dr. Klemens Angstwurm, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinik Regensburg
PD Dr. Andreas Hufschmidt, Abteilung für Neurologie, St.-Elisabeth-Krankenhaus, Wittlich
Prof. Dr. Hilmar Prange, Neurologische Universitätsklinik Göttingen
Prof. Dr. Brigitte Wildemann, Neurologische Universitätsklinik Heidelberg

Für Österreich:
Prof. Dr. Jörg R. Weber, Neurologische Klinik, Klinikum Klagenfurt

Für die Schweiz:
Prof. Dr. Matthias Sturzenegger, Neurologische Klinik und Poliklinik, Inselspital Bern

Federführend: Prof. Dr. Jörg R. Weber, Neurologische Abteilung, Klinikum Klagenfurt, St. Veiterstraße 47, 9020 Klagenfurt, E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Finanzierung der Leitlinie

Diese Leitlinie entstand ohne Einflussnahme oder Unterstützung durch die Industrie und wurde von den Autoren unentgeltlich erstellt.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitlinienegruppe, Beteiligung von Interessensgruppen

Für die DGN: K. Angstwurm, A. Hufschmidt, H. Prange, B. Wildemann. Für Österreich: J.R. Weber. Für die Schweiz: M. Sturzenegger.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Literaturrecherchen in PubMed; S1 Leitlinie der Deutschen STD Gesellschaft sowie Epidemiologische Bulletins und Empfehlungen des Robet Koch Institutes und Therapieempfehlungen des Centers for Disease Control and Prevention, USA.

Verfahren zur Konsensfindung

Zur Konsensfindung wurde ein modifiziertes Delphi-Verfahren angewendet. Die Leitlinie von 2008 wurde in mehreren E-Mail Umläufen und persönlichen Diskussionen überarbeitet und ergänzt sowie durch die Kommission Leitlinien der DGN korrigiert.

Literatur

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012