Kapitel: Entzündliche und erregerbedingte Krankheiten

Botulismus

Entwicklungsstufe: S1
Stand: September 2012
Verlängert: Februar 2015
Gültig bis: 29. September 2017
Federführend
Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard, Innsbruck


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COI-Erklärung

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Botulismus wird durch Neurotoxine hervorgerufen, die von dem anaeroben sporenbildenden Bakterium Clostridium botulinum produziert werden. Botulinum-Toxine hemmen die Ausschüttung von Acetylcholin an den motorischen Endplatten, aber auch andere cholinerge Systeme sind betroffen. Die Hauptsymptomatik des Botulismus ist charakterisiert durch eine schlaffe symmetrische, meist absteigende Tetraparese mit „bulbärem“ Beginn (4 Ds: Diplopie, Dysarthrie, Dysphagie, Dysphonie) und Beteiligung des autonomen Nervensystems (anticholinerge Effekte wie Mydriasis, Mundtrockenheit).

Klassifikation

Botulinum-Toxine (BTX) können auf verschiedenen Wegen in den Körper gelangen und Botulismus verursachen: durch mit BTX verunreinigte Nahrungsmittel, heute meist Konserven und Geräuchertes (Nahrungsmittelbotulismus), durch eine Wundbesiedelung mit Clostridium botulinum (Wundbotulismus) oder durch eine Darmbesiedelung mit Clostridium botulinum, die in der Regel nur bei Neugeborenen vorkommt (Neugeborenenbotulismus), aber in Einzelfällen auch bei Erwachsenen (intestinaler Botulismus bei Erwachsenen) beschrieben wurde.

Ob das Krankheitsbild des chronischen Botulismus, das in der Veterinärmedizin seit über 10 Jahren diskutiert wird, auch bei Menschen, die in der Landwirtschaft mit engem Rinder-/Tierkontakt konfrontiert sind, tatsächlich existiert und/oder eine gesundheitspolitische Relevanz hat, ist derzeit noch unbekannt.

Epidemiologie

Botulismus kommt weltweit vor. Er tritt in der Regel in kleinen Epidemien (3–5 Fälle) oder in Einzelfällen auf. Er ist nicht übertragbar, Epidemien beruhen auf dem Genuss des gleichen kontaminierten Lebensmittels durch mehrere Personen (z. B. im Jahr 2010: Genuss von mariniertem Fisch).

Verdacht, Erkrankung und Tod sind in Deutschland nach § 6(1) IfsG meldepflichtig, ebenso in Österreich, wo es seit 2008 eine nationale Referenzzentrale für Botulismus gibt.

Inzidenzen:

Während in Deutschland fast ausschließlich Fälle von Nahrungsmittelbotulismus gemeldet wurden, ist in den USA (100–110 Fälle/Jahr) der Neugeborenenbotulismus (70 % der Fälle) am häufigsten, gefolgt von Nahrungsmittel- (25 %) und Wundbotulismus (5 %).

BTX kann als Aerosol über die Lungen absorbiert werden und zum Botulismus führen, was nur für den Einsatz als biologische Waffe (Bioterrorismus) von Interesse ist.

Pathophysiologie

Clostridien sind anaerobe, grampositive, sporenbildende Bakterien, die weltweit in der Erde vorkommen. Clostridium-botulinum-Sporen sind hitzeresistent und überleben alle Konservierungsmethoden, die üblicherweise nicht sporenbildende Organismen abtöten. Unter den anaeroben Bedingungen der konservierten Nahrungsmittel entwickeln sich die Sporen. Die Clostridien vermehren sich und produzieren letztlich das potente Neurotoxin, das im Gegensatz zu den Sporen hitzelabil ist. Die Vermehrung der Clostridien wird durch ein relativ gering saures Milieu (pH > 4,6) erleichtert, vor allem wenn große Teile der konservierten Nahrungsmittel solide sind.

Clostridium botulinum ist eine einzelne Bakterienspezies mit zumindest 3 genetisch unterscheidbaren Subspezies, die 7 biochemisch verschiedene Serotypen (A–G) von BTX produzieren. Beim Menschen sind vor allem die Clostridium-Spezies von Bedeutung, die die Serotypen A, B und E produzieren. Während in Deutschland typischerweise BTX-A und -E für die menschlichen Botulismusfälle verantwortlich sind, ist in Italien fast ausschließlich BTX-B für Nahrungsmittelbotulismus verantwortlich. Die beiden seltenen Clostridien-Spezies Clostridium baratii (BTX-F) und Clostridium butyricum (BTX-E) wurden ebenfalls als Ursache des Botulismus beim Menschen identifiziert.

Das BTX wird mit dem Blutstrom verteilt (ausgehend vom Magen-Darm-Trakt bzw. von den anaeroben Anteilen im Bereich der Verletzung) und nach Bindung an einen spezifischen Rezeptor im Bereich der präsynaptischen Terminalen peripherer cholinerger Neurone endoneuronal aufgenommen. Durch eine Konfigurationsänderung im sauren Milieu des Lysosoms wird BTX in die Nervenendigung freigesetzt und wirkt hier als Protease. BTX inaktiviert spezifisch und je nach Serotyp an unterschiedlichen Stellen den Proteinkomplex SNARE, der die Fusion der Transmittervesikel mit der präsynaptischen Membran bewirkt, sodass die Acetylcholin-Ausschüttung blockiert wird. Dadurch erklären sich die Hauptsymptome des Botulismus, die Muskelschwäche und andere anticholinerge Effekte mit autonomer Mitbeteiligung.

Der Effekt des Toxins wird zunächst durch Neubildung cholinerger Synapsen („sprouting“) überwunden (Dauer mindestens 2–3 Wochen). Im weiteren Verlauf wird durch Neusynthese des SNARE-Komplexes die Funktion der originären Synapsen wiederhergestellt (Dauer ca. 8–16 Wochen) und die „sprouts“ werden retrahiert.

Botulinum-Toxin ist das potenteste natürliche Gift. Etwa 100 ng sind bei oraler Einnahme für den Menschen tödlich. Dies bedeutet, dass nur 1 Gramm BTX für 10 Millionen Menschen letal wäre, und das entspricht der etwa 100.000-fachen Toxizität des Nervengiftes Sarin. In Soja-Milchprodukten, die aufgrund einer Warnung durch das „Rapid-Alert-System for Food and Feed“ (RASFF) vom 31.10.2010 (Alert Notification 2010-04-08 – „suspicion of clostridium botulinum sojadrink from Austria”) untersucht wurden, konnte Clostridium sporogenes nachgewiesen werden. Dieser Erreger ist zwar biochemisch identisch mit Clostridium botulinum, es fehlt ihm aber die Fähigkeit, Botulinum-Toxin zu bilden.

Klinik und Leitsymptome

Nahrungsmittelbotulismus

Nahrungsmittelbotulismus ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz die bei weitem häufigste Form, meist verursacht durch BTX der Serotypen A und E.

Die Erkrankung entsteht durch Ingestion eines toxinhaltigen Nahrungsmittels, das Toxin wird enteral resorbiert. Meist handelt es sich um hausgemachte Fleisch- und Gemüsekonserven, in sehr seltenen Fällen waren kommerzielle Produkte, nämlich konservierte, relativ wenig saure (pH > 4,6) Nahrungsmittel wie Gemüse, Fleisch, Fisch, Chilischoten, in Öl eingelegter Knoblauch, Käsesaucen, eingelegte Zwiebeln sowie Fisch und andere Meerestiere die Intoxikationsquelle.

Die Inkubationszeit ist kurz (meist 18–36 Stunden; Minimum 8 Stunden, Maximum 8 Tage) und steht in reziprokem Verhältnis zur Toxinmenge.

Wundbotulismus

Wundbotulismus ist eine Rarität und wird ähnlich wie Tetanus durch die Besiedelung von Wunden (inklusive Nadelstichverletzungen bei i. v. Drogenabhängigen) mit Clostridium botulinum verursacht, die lokal Toxin (meist Serotyp A) produzieren, das dann zu einer systemischen Intoxikation führt. Die Inkubationszeit beim Wundbotulismus beträgt typischerweise 7 Tage (4–14 Tage).

Neugeborenenbotulismus

Der Neugeborenenbotulismus ist weltweit die häufigste Form und tritt meist um den 2. Lebensmonat auf. Hierbei handelt es sich um eine enterale Kolonisierung mit Clostridium botulinum nach oraler Aufnahme der Sporen. Eine typische Quelle der Sporen ist Honig, der daher grundsätzlich nicht Kindern unter 2 Jahren gegeben werden sollte. In vielen Fällen lässt sich jedoch die Herkunft der Sporen nicht ermitteln. Die Klinik ist meist relativ blande, gekennzeichnet durch Ptose, Adynamie, muskuläre Hypotonie und Trinkschwäche.

Intestinaler Botulismus bei Erwachsenen

Gelegentlich wird noch eine vierte Form, nämlich die des intestinalen Botulismus bei Erwachsenen, unterschieden. Diese sehr seltene Form tritt nur nach vorausgehender breitbandantibiotischer Therapie mit Zerstörung der natürlichen gastrointestinalen Flora auf (eventuell bei vorbestehender gastrointestinaler Vorerkrankung, abdominaler Chirurgie oder ähnlichem).

Symptomatik

Alle 3 (4) Formen des Botulismus zeigen (mit Ausnahme der unterschiedlichen Inkubationszeiten) eine ähnliche neurologische und systemische Symptomatik. Der Nahrungsmittelbotulismus beginnt typischerweise mit gastrointestinalen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, abdominellen Krämpfen, Diarrhö), gleichzeitig oder im Gefolge treten okulomotorische und bulbäre Paresen (Ptose, Doppelbilder, Dysarthrie, Dysphagie) sowie autonome Symptome (Mydriasis, Mundtrockenheit) hinzu. In unterschiedlichem Ausmaß kommt es dann zu einer absteigenden Schwäche der Extremitäten sowie der Atemhilfsmuskulatur. Die Symptome sind typischerweise rein motorisch bzw. autonom, sensible Ausfälle kommen nicht vor, aber Parästhesien werden von einigen Patienten angegeben. Zu beachten ist zudem, dass bei bis zu 10 % der Patienten Vigilanzstörungen auftreten können, ob als Folge einer Hyperkapnie bei Hypoventilation oder aber durch eine zentrale anticholinerge Toxinwirkung, ist ungeklärt.

Die Auftretenshäufigkeit der wesentlichen Symptome ist in ▶ Tab. 39.1dargestellt. Zwei illustrative Fallbeispiele beschreibt das epidemiologische Bulletin (25.10.2010/Nr. 42 des Robert Koch Instituts; https://www.rki.de.

Tab.-39.1 thumb

Diagnostik

Botulismus wird häufig (zu) spät diagnostiziert, insbesondere bei sog. Indexpatienten (erster Patient eines Botulismusausbruchs bzw. einziger Botulismuspatient).

Die Diagnose ist in erster Linie anamnestisch (Verzehr von eingemachten, konservierten Produkten bzw. Auftreten einer ähnlichen Symptomatik in der Familie oder Umgebung) und klinisch (s. o.) zu stellen.

Bei Verdacht sollte unverzüglich versucht werden, das Botulinum-Toxin aus Stuhl und Serum (eventuell auch aus Mageninhalt bzw. asservierten Nahrungsmitteln) mittels Maus-Inokulationstest (Bio-Assay) nachzuweisen, vor allem um den Toxintyp zu differenzieren. Die Ausbeute ist aber gering – BTX wird im Serum oder im Stuhl von Patienten mit Nahrungsmittelbotulismus in weniger als 50 % der Fälle nachgewiesen! Das Ergebnis der Tests sollte nicht abgewartet werden, bei hinreichendem Verdacht ist die Therapie sofort einzuleiten, da insbesondere die Gabe von Antitoxin zeitkritisch ist (s. u.).

Methoden des In-vitro-Nachweises von Botulinum-Toxin mittels ELISA, PCR, Real-Time-PCR oder Massen-Spektrometrie (Endopep-MS) müssen derzeit noch als experimentell bezeichnet werden, wenngleich erste Schritte einer erfolgreichen internationalen Standardisierung erfolgreich verlaufen sind (europäischer Ringversuch; Fenicia et al. 2011).

Beim Wundbotulismus wird aus Wundmaterial eine anaerobe Kultur angelegt.

▶ Tab. 39.2 listet weitere zusatzdiagnostische Tests auf, die auch zur differenzialdiagnostischen Einordnung dienen.

Tab.-39.2 thumb

Differenzialdiagnose

Iatrogener Botulismus

BTX Typ A und B werden zunehmend häufig zur Therapie der muskulären Hyperaktivität eingesetzt. Insbesondere bei pharynxnaher Anwendung (Antecollis) oder hochdosierter Gabe (z. B. Behandlung der Spastik) kann es durch lokale Diffusion oder ungewollten systemischen Übertritt innerhalb von 2–14 Tagen zum Auftreten eines iatrogenen Botulismus kommen. Medikamentenanamnese!

Weitere wesentliche Differenzialdiagnosen zeigt ▶ Tab. 39.3.

Tab.-39.3

Therapie

Management des individuellen Patienten

Die Wirkung von BTX kann bis zu 12 Wochen anhalten, die Erholung von den Paresen (mit Atrophien!) kann in schweren Fällen Monate dauern. Daher ist in vielen Fällen eine langwierige symptomatische Behandlung erforderlich. Eine häufig subjektiv empfundene Beeinträchtigung des Befindens wird oft noch Jahre nach einem Botulismus berichtet (Gottlieb et al. 2007). Botulismus hinterlässt jedoch in der Regel keine bleibenden Schäden. Das Management beschränkt sich im Wesentlichen auf supportive Maßnahmen.

Supportive Maßnahmen

Überwachung/Behandlung auf Intensivstation: Patienten mit Botulismusverdacht müssen zumindest in den ersten Tagen intensivmedizinisch überwacht werden. Gründe dafür sind die bulbäre Symptomatik mit Gefahr der Aspiration und Atemlähmung sowie die autonomen Störungen. Die Intensivmedizin hat in den letzten 40 Jahren substanziell zur Reduktion der Botulismussterblichkeit beigetragen.

Wunddébridement (nur bei Wundbotulismus) und Antibiose: Bei Wundbotulismus muss ein ausgiebiges chirurgisches Débridement durchgeführt werden und eine antibiotische Therapie mit Penicillin G erfolgen.

Magenspülung: Nach Sicherung der Atmung und der Atemwege wird bei Patienten mit sehr kurzer Inkubationszeit (Stunden) eine Magenspülung durchgeführt, um eventuell noch kontaminierte Nahrungsreste zu entfernen.

Einläufe/properistaltische Behandlung: Obwohl immer wieder diskutiert, konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden, dass Einläufe oder properistaltisch wirksame Substanzen den Verlauf beeinflussen.

Cholinesterase-Hemmer: Eine symptomatische Therapie mit Cholinesterase-Hemmern (z. B. Neostigmin 2–6 mg/24 h i. v.) erscheint sinnvoll, ihre Auswirkung auf Intensivpflichtigkeit, Morbidität und Mortalität ist jedoch noch nie Gegenstand einer prospektiven Studie gewesen. Die Behandlung kann die intestinalen Krämpfe und Diarrhöen verstärken.

Magnesiumgabe kontraindiziert! Magnesium muss aufgrund der theoretischen Möglichkeit, dass hohe Magnesiumspiegel die Wirkung von Botulinum-Toxin erhöhen, vermieden werden.

Spezifische Maßnahmen

Botulinum-Antitoxin vom Pferd (nur innerhalb der ersten 24 Stunden wirksam!): Die Verabreichung von Botulinum-Antitoxin ist die einzige spezifische pharmakologische Maßnahme. Die intravenös verabreichten Antitoxine neutralisieren ausschließlich noch nicht an Nervenendigungen gebundene Toxinmoleküle und sind daher nur in den ersten 24 Stunden nach Einnahme des toxinhaltigen Nahrungsmittels sowie bei Wundbotulismus zu empfehlen (Chang u. Ganguly 2003). Das derzeit zugelassene Antitoxin stammt vom Pferd und ist trivalent, also gegen die Serotypen A, B und E wirksam. Die Dosis beträgt eine Ampulle (= 7500 I. E. Typ-A-, 5500 I. E. Typ-B- und 8500 I. E. Typ-E-Antitoxin). Die Antitoxine haben eine Halbwertszeit von 5–8 Tagen. In den USA ist seit 13. März 2010 ein heptavalentes Botulinum-Antitoxin (vom Pferd) für nicht infantilen Botulismus zugelassen.

  Cave

Hypersensitivitätsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie wurden bei bis zu 9 % der Patienten berichtet! Eine vorherige Intrakutantestung wird empfohlen.

Botulinum-Hyper-Immunglobulin: Möglicherweise ist beim kindlichen (Neugeborenen-) Botulismus die Verabreichung eines humanen Botulinum-Hyper-Immunglobulins günstiger in Bezug auf Dauer der Beatmungspflichtigkeit, Krankenhausaufenthalt, parenterale Ernährung und Nebenwirkungen (Chalk et al. 2011).

Management eines Botulismusausbruchs

Bei einem Botulismusausbruch müssen so rasch wie möglich die Gesundheitsbehörden verständigt werden, um die Quelle der Kontamination zu lokalisieren und entsprechende Maßnahmen einzuleiten.

Bei Exposition einer großen Zahl von Menschen gegenüber Botulinum-Toxin (via Aerosol – biologische Waffen!?) ist es entscheidend, rechtzeitig ausreichende intensivmedizinische Kapazitäten inklusive Beatmungsplätze zur Verfügung zu stellen. Daneben muss so schnell wie möglich (innerhalb von 24 Stunden) allen dem Aerosol exponierten Personen Antitoxin verabreicht werden. In einem Experiment der US-Armee mit Toxinexposition (via Aerosol) gegenüber Rhesusaffen war der entscheidende Faktor die rechtzeitige Verfügbarkeit einer mechanischen Ventilation, erst in zweiter Linie die frühzeitige Verabreichung von Antitoxin.

Nicht zugelassene Botulinum-Toxoid-Vakzine müssen Monate vor der Exposition verabreicht werden, sie verleihen nur eine relativ kurz dauernde Immunität und sind derzeit nur für Hochrisikopersonen in Einzelfällen in Anwendung. Das Center for Disease Control (CDC, Atlanta, USA) verfügt über eine pentavalente Botulinum-Toxoid-Vakzine, die als Investigational New Drug (IND) ebenso wie eine bivalente rekombinante Subunit-Vakzine derzeit in Phase-II-Studien evaluiert wird.

Wenn Botulismus als Epidemie auftritt, müssen alle potenziellen, asymptomatischen Kontaktpersonen sehr eng überwacht werden. Eine prophylaktische Gabe von Antitoxin ist nicht indiziert, sollte jedoch beim Auftreten der ersten Symptome nach stationärer Aufnahme unverzüglich erfolgen.

Versorgungskoordination

Die Aufnahme auf einer neurologischen Intensivstation ist unumgänglich.

Redaktionskomitee

Dr. K. R. Kessler, NeuroCentrum am Kreiskrankenhaus Grevenbroich
Prof. Dr. U. Meyding-Lamadé, Krankenhaus Nordwest, Frankfurt am Main
PD Dr. B. Pfausler, Neurologische Universitätsklinik Innsbruck
Prof. Dr. K. M. Rösler, Inselspital Bern
Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard, Neurologische Universitätsklinik Innsbruck

Federführend: Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard, Neurologische Universitätsklinik, Anichstraße 35, A- 6020 Innsbruck, Österreich, Fax: +43 512 504 24243, E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Interessenkonflikte

keine

Finanzierung der Leitlinie

Entstandene Kosten wurden durch die Autoren übernommen.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe

s. Redaktionskommittee. Es wurden keine weiteren Gruppen beteiligt.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Für Botulismus gibt es keine sonstige LL. Daher wurde die 2008 DGN-LL durch eine Literatur-Recherche (durchgeführt von Erich Schmutzhard) in Medline 2008 -2011 mit den Schlüsselwörtern Botulismus, Clostridium botulinum, therapy, prevention, intensive care, critical care ergänzt und einem update zugeführt.

Verfahren zur Konsensfindung

Die Konsensusbildung unter den Autoren dieses Kapitels erfolgte mittels eines modifizierten Delphi-Verfahrens.

Literatur

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012