Kapitel: Entzündliche und erregerbedingte Krankheiten

Diagnostik und Therapie HIV-1-assoziierter neurologischer Erkrankungen

Entwicklungsstufe: S1
Stand: September 2012
Verlängert: 21. August 2015
Gültig bis: September 2017
AWMF-Registernummer: 030/044
Federführend
Prof. Dr. Gabriele Arendt, Düsseldorf


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COI-Erklärung

Bitte beachten Sie die folgende Änderung:

in dieser Leitlinie war im Abschnitt „Therapie Toxoplasma gondii" " eine fehlerhafte Angabe für Cotrimoxazol-Monotherapie i. v. enthalten. Richtig ist: "..dann weiter 2880 mg = 3 × 2 Amp./d über 4–6 Wochen." Die Korrektur ist in dieser Online-Ausgabe durchgeführt.

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Einführung

Ziel dieser Leitlinie ist die Vermittlung von aktualisiertem Basiswissen über die neurologischen Systemmanifestationen der HIV-Infektion sowie über die mit der resultierenden Immunschwäche verbundenen opportunistischen Infektionen, die gängigen antiretroviralen Medikamente und ihre Anwendung bei neurologischen, virusassoziierten Erkrankungen und die Nebenwirkungsprofile der Therapie bzw. ihre Wechselwirkungen mit typischerweise durch den Neurologen angewendeter Begleitmedikation. Dargestellt werden folgende Krankheitsbilder:

Definition und Klassifikation

HIV-1-assoziierte Demenz und ihre Vorstufen

Bei der HIV-1-assozierten Demenz (HAD) handelt es sich um eine durch motorische (Störung der Feinmotorik), kognitive (Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Verlangsamung von Auffassung und Reagibilität) und emotionale (Verlust von Initiative und Antrieb, sozialer Rückzug mit Verlust sozialer Kompetenz, Depressivität und verminderte emotionale Schwingungsfähigkeit) Defizite gekennzeichnete, virusassoziierte Gehirnerkrankung, die zu einer schweren Demenz sowie schließlich zu einer spastischen Tetraparese mit Blasenstörungen und Mutismus führt (Eggers et al. 2000, Sporer u. Maschke 2003). Unter cART ist die Inzidenz dieser Erkrankung massiv zurückgegangen. Dieser Rückgang ist aber weniger ausgeprägt als bei anderen AIDS definierenden Erkrankungen (Dore 2003).

Deutlich zugenommen haben die Vorstufen der HIV-assoziierten Demenz; diese hat zudem ihr Erscheinungsbild gewandelt: sie präsentiert sich als Alzheimer-ähnliches Krankheitsbild (Cysique et al. 2004, Ances u. Ellis 2007).

Wegen der veränderten klinischen Erscheinungsform wurden die diagnostischen Kriterien der American Academy of Neurology (AAN) wie folgt geändert (Antinori et al. 2007):

  1. Erworbenes Defizit in kognitiven Leistungen (in der verbalen Flüssigkeit, den Exekutivfunktionen, in der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung, der Aufmerksamkeit, dem Arbeitsgedächtnis, in verbalem und visuellem Lernen sowie in der visuellen Informationsverarbeitung); die Ergebnisse von mindestens zwei standardisierten Tests müssen außerhalb der einfachen Standardabweichung liegen.
  2. Die Einbußen beeinträchtigen das Alltagsleben nicht.
  3. Die Dauer der Defizite beträgt mehr als einen Monat.
  4. Andere Gründe für ein ANPD müssen ausgeschlossen werden, das heißt, es dürfen keine schweren depressiven Episoden, keine Psychosen und kein chronischer Drogen- und/oder Alkoholgebrauch vorliegen.
  1. Die Ergebnisse von mindestens zwei standardisierten Tests müssen außerhalb der einfachen Standardabweichung liegen.
  2. Die kognitiven Einschränkungen machen sich im Alltag bemerkbar:
    1. Die Patienten klagen über reduzierte intellektuelle Präsenz, Ineffizienz im Beruf und eigenen Haushalt sowie Schwierigkeiten in der sozialen Interaktion.
    2. Die unter a. genannten Defizite müssen durch die Familie und/oder den Partner/die Partnerin eines Patienten primär erwähnt oder bestätigt werden.
  3. und 4. wie bei ANPD
  1. Erhebliche kognitive Beeinträchtigung in mindestens zwei psychometrischen Testverfahren in verschiedenen kognitiven Funktionsbereichen; die Testergebnisse liegen außerhalb der zweifachen Standardabweichung.
  2. Das Alltagsleben ist ohne fremde Hilfe nicht zu bewältigen.
  3. und 4. wie bei ANPD und MNCD

Treffen nach Diagnosestellung von ANPD oder MNCD bei einer Verlaufsuntersuchung die Kriterien nicht mehr zu, spricht man von ANPD/MNCD „in Remission". Die Diagnose „HAD" ist unumkehrbar.

Folgende interferierende Variablen sind zu beachten:

HIV-1-assoziierte Myelopathie

Langsam progrediente spinale Symptomatik mit beinbetonter Tetraparese und spastisch-ataktischem Gangbild, Hyperreflexie und positiven Pyramidenbahnzeichen, Sphinkterfunktionsstörungen sowie handschuh- und sockenförmigen sensiblen Störungen ohne Nachweis eines abgrenzbaren sensiblen Niveaus, die sich ohne die charakteristischen Zeichen der HIV-assoziierten Demenz als isolierte Rückenmarkserkrankung entwickelt und direkt HIV-1-assoziiert ist, obwohl der Nachweis viraler Produkte nur inkonstant gelingt. Allerdings treten bei 60 % der Patienten HIV-1-assoziierte Myelopathie und Demenz gleichzeitig auf (Arendt 2005).

Die HIV-1-assoziierte Myelopathie (HIVM) tritt überwiegend in den Spätstadien der Infektion auf. Häufigstes morphologisches Korrelat der HIVM ist die sog. vakuoläre Myelopathie (VM), deren Merkmale eine Vakuolisierung besonders des thorakalen und zervikalen Rückenmarks mit Betonung der Seitenstränge und das Auftreten lipidbeladener Makrophagen sind.

HIV-1-assoziierte Neuropathien

Systemische periphere Nervenaffektion im Rahmen der HIV-1-Infektion, die je nach Stadium der HIV-1-Infektion mit unterschiedlicher Inzidenz in unterschiedlichen klinischen Verlaufsformen auftreten kann (Hahn et al. 2010):

HIV-1-assoziierte Myopathien

Initial zunächst Myalgien, die häufig belastungsabhängig sind, und Erhöhung der CPK, zu der im weiteren Verlauf nach Monaten subakut bis chronisch progredient zunehmende Paresen und/oder Muskelatrophien, vor allem der proximalen Muskulatur, hinzutreten. Dabei bleibt trotz zum Teil ausgeprägter Atrophien die Parese zumeist gering- bis mäßiggradig. HIV-1-assoziierte Myopathien treten mit einer Inzidenz von ca. 1 % in jedem Stadium der HIV-1-Infektion auf.

Dabei werden primär durch HIV-1 ausgelöste Myopathien (Polymyositis, Nemalin-Myopathie, Einschlusskörperchenmyositis) von sekundär ausgelösten Myopathien unterschieden (opportunistische Infektionen, erregerbedingte Myositiden, Pyomyositis, Lymphominfiltration, durch Arzneimittel induzierte Rhabdomyolysen, AZT-vermittelte Myopathie). Die diagnostische Zuordnung erfolgt in der Regel nach histopathologischen Kriterien (Arendt für die DNAA 2000).

HIV-Infektion: opportunistische zerebrale Infektionen

Durch Parasiten (Toxoplasma gondii), Viren (JC-Virus, Zytomegalievirus [CMV]), Pilze (Cryptococcus neoformans) oder Bakterien (Mykobakterien) bei HIV-Infizierten oder sonstig immungeschwächten Patienten hervorgerufene zerebrale Infektionen. Die in Klammern gesetzten Erreger sind die bei HIV-positiven Patienten häufigsten; alle durch sie verursachte Infektionen stellen AIDS definierende Erkrankungen dar und treten bei CD4+-Zellzahlen
< 150/µl auf (Maschke et al. 2000, DNAA 2002, Maschke et al. 2004).

Primär zerebrales Lymphom

Das primär zerebrale Lymphom ist der häufigste zere­brale Tumor bei HIV-infizierten Patienten, meist bei < 100 CD4+-Zellen/µl, heute jedoch auch bei deutlich besserem Immunstatus, insgesamt in der Zunahme begriffen. Es handelt sich überwiegend um Non-Hodgkin-Lymphome vom B-Zell-Typ, zu 90 % Epstein-Barr-Virus-assoziiert. Die Prognose ist schlecht, die mediane Überlebenszeit ohne Therapie beträgt 1 Monat, mit Radiatio 4 Monate, deutliche Zunahme der Überlebenszeit unter cART (siehe Abschnitt Therapie) (Antinori et al. 1997, Bayraktar et al. 2011).

Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)

Eine neu erkannte und gefürchtete Komplikation der HIV-Infektion, die auch den Neurologen involvieren kann, ist das Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) (Shel­burne et al. 2005, Arendt u. Nolting 2010). Es tritt vor allem bei Patienten auf, die bei einer Viruslast im Plasma von > 100.000 Kopien/ml und einer CD4+-Zellzahl von ­< 50/µl – also sehr spät – mit der antiretroviralen Therapie beginnen. Die antiretrovirale Therapie führt durch Hemmung der viralen Replikation rasch zu einem Absinken der Plasmaviruslast, zu einer Veränderung des Zytokinmusters und innerhalb weniger Wochen zu einem Anstieg der CD4++-Zellzahl. Dies bewirkt eine Aktivierung von Entzündungszellen im Gewebe sowie auch im Gehirn. Diese Entzündungsreaktion kann eine subklinische opportunistische Krankheit (Infektion oder Tumor) demaskieren, also symptomatisch werden lassen. Andererseits können anbehandelte opportunistische Krankheiten aufflammen und sich wieder klinisch verschlechtern (Ringelstein et al. 2009). IRIS kann sich auch als Vaskulitis (im Kernspintomogramm häufig wie eine Leukenzephalopathie konfluierend), Optikusneuritis oder durch Verschärfung präexistenter Auto­immunphänomene manifestieren.

Diagnostik

HIV-1-assoziierte Demenz und ihre ­Vorstufen

Notwendige Untersuchungen:

Im Einzelfall erforderliche Untersuchungen:

Neuropathologische Befunde:

HIV-1-assoziierte Myelopathie

Notwendige Untersuchungen:

HIV-1-assoziierte Neuropathien

Notwendige Untersuchungen:

  • Anamnese unter besonderer Berücksichtigung nicht HIV-1-assoziierter Risikofaktoren einer Polyneuropathie
  • Medikamentenanamnese unter besonderer Berücksichtigung der Einnahmedauer und Dosierung der antiretroviralen Therapie
  • neurologischer Status
  • erweitertes Basislabor unter besonderer Berücksichtigung der Blutzuckeruntersuchungen (HbA1c), Vitamin-B12- und Folsäure-Spiegel, ggf. Vaskulitisparameter und Erregerserologie (CMV, VZV, EBV, HSV)
  • Elektroneurografie

Im Einzelfall erforderliche Untersuchungen:

  • Liquordiagnostik
  • Elektromyografie
  • SEP zur Abgrenzung einer HIV-1-assoziierten Myelopathie
  • Funktionstests des autonomen Nervensystems
  • Nervenbiopsie

HIV-1-assoziierte Myopathien

Notwendige Untersuchungen:

  • Elektromyografie zum Nachweis myopathischer Veränderungen
  • Laborbestimmung zum Nachweis einer CPK-Erhöhung
  • genaue Medikamentenanamnese unter besonderer Berücksichtigung der antiretroviralen Therapie (AZT)
  • Muskelbiopsie zum histopathologischen Nachweis

 Opportunistische zerebrale Infektionen

Notwendige Untersuchungen:

Im Einzelfall erforderliche Untersuchung

Primär zerebrales Lymphom

Notwendige Untersuchungen:

Im Einzelfall erforderliche Untersuchungen:

Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)

Notwendige Untersuchungen:

Therapie

HIV-1-assoziierte Demenz und ihre ­Vorstufen

Versorgungskoordination:

Empfehlungen

Hochaktive antiretrovirale Kombinationstherapie (cART)

Seit 1996 wird die hochaktive antiretrovirale Kombinationstherapie mit dem Ziel einer möglichst effektiven Suppression der Plasmaviruslast angewendet. Hierzu stehen verschiedene Substanzgruppen zur Verfügung, von denen mindestens 3 miteinander kombiniert werden müssen:

Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI):

Nicht-Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI):

Proteasehemmer (PI):

Fusionshemmer:

Integrase-Inhibitoren (INI):

CCR5-Inhibitoren:

Neue Medikamente werden derzeit in der Gruppe der NNRTIs und INIs (Elvitegravir = GS9137), entwickelt. Außerdem steht eine neue Boostermedikation vor der Markteinführung. Ganz neue pharmakologische Gruppen sind Maturationshemmer und nicht kompetitive Hemmer der reversen Transkriptase.

Liquorgängigkeit und Wirksamkeit: Zur Prophylaxe und Therapie eines zerebralen Befalls durch das HI-Virus sind Substanzen mit hoher Liquorgängigkeit und nachgewiesener klinischer Effektivität vorzuziehen, wie AZT und Nevirapin.

Indikationen: Die HIV-1-assoziierte Demenz ist die einzig gesicherte neurologische Indikation für den Einsatz antiretroviraler Substanzen. Die Vorstufen sind weiterhin eine relative Indikation.

Nebenwirkungen und Interaktionen: Alle antiretroviralen Substanzen haben das ZNS (NNRTI, seltener PI) oder PNS (NRTI) betreffende Nebenwirkungen, die PI der sog. 1. Generation interagieren mit nahezu allen Therapeutika, die in der Neurologie angewendet werden, negativ, das heißt, sie werden durch Induktion gemeinsam benutzter Abbausysteme in ihrer Wirkung gemindert bzw. sogar aufgehoben (Konsequenz: Ansteigen der Plasmaviruslast). PIs der 2. Generation werden nahezu immer mit RTV, einem Erstgeneration-Proteasehemmer, geboostert, also im Wirkspiegel angehoben. Dadurch wird das Cytochrom-P450-3A4-System nahezu vollständig gehemmt, was eine massive Anhebung der Wirkspiegel anderer, über dieses System metabolisierter Medikamente bewirkt.

Daher sollten sich Neurologen, die mit HIV-Trägern wegen infektionsunabhängiger oder komplizierender Beschwerden (z.B. Kopfschmerzen, Schwindel, ­Depressionen, Psychosen, Anfälle, Schmerzzustände, Vaskulitiden) konfrontiert sind, vor der Verordnung einer geeigneten symptomatischen Medikation auf den Webseiten der Deutschen Neuro AIDS Arbeitsgemeinschaft (DNAA) bzw. anderen, hierfür geeigneten und laufend aktualisierten Websites informieren:
www.dnaa.de bzw. www.hiv-druginteractions.org/

HIV-1-assoziierte Myelopathie

Eine spezifische Therapie ist nicht durch valide Studien gesichert (nur Kasuistiken). Eine cART sollte eingeleitet respektive intensiviert werden.

HIV-1-assoziierte Neuropathien

Die Therapie unterscheidet kausale und symptomatische Ansätze. Kausale Ansätze ergeben sich für die:

Daneben sollte eine symptomatische Therapie, vor allem schmerzhafter Dysästhesien, erfolgen (Hahn et al. 2004, Simpson et al. 2008, Husstedt et al. 2009):

Versorgungskoordination:

HIV-1-assoziierte Myopathien

Leichte Erkrankungen mit ausschließlichen Myalgien sind mit NSAID ausreichend behandelt. Eine HIV-assoziierte Polymyositis lässt sich meistens mit Prednison (100 mg/d für 3–4 Wochen, dann langsam ausschleichen) oder in Einzelfällen mit i. v. Immunglobulinen (0,4 g/kg KG tgl. über 5 Tage) gut behandeln, eine zusätzliche antiretrovirale Therapie ist meist indiziert.

Auch die Nemalin-Myopathie spricht gut auf die Gabe von Prednison (Dosierung s.o.) an.

Bei der AZT-Myopathie ist das Ab- bzw. Umsetzen des Medikaments Therapie der Wahl. Die Symptomrückbildung kann 4–6 Wochen dauern. Falls AZT in der antiretroviralen Therapie unverzichtbar ist, sollte es in reduzierter Dosis gegeben werden. Wenn der Auslassversuch nicht zu einer Besserung führt, ist ein Therapieversuch mit Prednison (s.o.), wie für die Polymyositis angegeben, sinnvoll.

Versorgungskoordination: Die Diagnose sollte mittels Muskelbiopsie gesichert werden; im Verlauf kann die Erkrankung ambulant behandelt werden.

Opportunistische zerebrale Infektionen

Infektion mit Toxoplasma gondii

Nach der initialen Therapie von ca. 6 Wochen ist eine Erhaltungstherapie, z.B. Sulfadiazin (2 × 1 g/d) und Pyrimethamin (25 mg/d) plus Folinsäure (7,5 mg/d) erforderlich. Diese Erhaltungstherapie kann bei optimalem Ansprechen auf die antiparasitäre Therapie und bei erfolgreicher antiretretroviraler Behandlung mit Immunrekonstitution (CD4 > 200 für > 3–6 Monate) unter klinischer Überwachung abgesetzt werden (Furrer 2002).

JC-Virus-Infektion (PML)

Zytomegalievirus-Infektion

Kryptokokkenmeningitis

Tuberkulose des zentralen Nervensystems

Die folgenden Ausführungen gelten nicht für atypische Mykobakterien, die allerdings nur sehr selten ZNS-Infektionen verursachen.

Cave

Interaktionen von Rifampicin mit der antiretroviralen Therapie (Proteaseinhibitoren, Nicht-Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer), ggf. Substitution von Rifampicin durch Rifabutin.

Neurolues

Bezüglich der Neurolues wird auf die entsprechende Leitlinie verwiesen. Die wesentliche Abweichung vom üblichen therapeutischen Vorgehen bei der Neuro-Lues des HIV-Patienten ist die geringere Zuverlässigkeit der VDRL-Reaktion als Marker für die Krankheitsaktivität, da das Immunsystem des HIV-Patienten nicht nur supprimiert, sondern auch moduliert sein kann und somit trotz negativer VDRL-Reaktion im Liquor ein aktives Krankheitsgeschehen vorliegen kann. Somit sollte bei klinischen Symptomen (länger anhaltenden Kopfschmerzen, Hirnnervenparesen, häufig sind die Hirnnerven VII und VIII betroffen), positiven Lues-Reaktionen im Serum, ggf. mit steigenden Titern bei Kontrolluntersuchungen sowie ein- oder ausschließlich einer positiven VDRL-Reaktion und einem entzündlichen Liquorsyndrom mit positivem TPPA und FTA-Abs konsequent mit 24–30 Mio. IE Penicillin G/d oder 2 g Rocephin bei Penicillin-Allergie intravenös behandelt werden (siehe auch Marra et al. 1996). Auch wird bei latenter Syphilis eine Lumbalpunktion empfohlen, selbst wenn keine neurologischen Symptome vorliegen.

Primär zerebrales Lymphom

Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)

Man begegnet dem IRIS am besten durch Fortführung der cART und Behandlung etwaiger Komplikationen (z.B. opportunistischer Infektionen als Folge der Immunrekonstitution). Strittig ist die Kortisongabe; sie kann lebensrettend sein, aber auch das Immunsystem erneut schwächen. Die bisherige Konvention sagt, dass Einzelfall­entscheidungen getroffen werden müssen (Shelburne et al. 2006).

Versorgungskoordination

Patienten mit direkt virusassoziierten Erkrankungen können bis auf wenige Ausnahmen ambulant, Patienten mit opportunistischen Infektionen und/oder IRIS müssen überwiegend stationär behandelt werden.

Redaktionskomitee

Prof. Dr. G. Arendt, Neurologische Universitätsklinik Düsseldorf (UKD)
PD Dr. Chr. Eggers, Neurologische Abteilung, Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Linz
Prof. Dr. H. Furrer, Universitätsklinik für Infektiologie, Inselspital, Bern
Prof. Dr. I. W. Husstedt, Klinik und Poliklinik für Neurologie UK Münster
Prof. Dr. M. Maschke, Neurologische Abteilung, Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Trier

Federführend: Prof. Dr. Gabriele Arendt, Neurologische Klinik des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD), Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf, Tel.: 0211/811-8981, Fax: 0211/81-09403, E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Finanzierung der Leitlinie

Diese Leitlinie entstand ohne Einflussnahme oder Unterstützung durch die Industrie.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Leitlinien werden von der Deutschen AIDS-Gesellschaft (DAIG) untersützt.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Basierend auf den aktuellen Leitlinien der Deutschen, Österreichischen und Schweizer AIDS-Gesellschaft erfolgte durch jeden Co-Autor eine PubMed-LiteraturRecherche für die Jahre 2009 bis 2011.

Verfahren zur Konsensfindung

Die Konsensusfindung erfolgte im modifizierten Delphi-Verfahren via E-Mails und Telefonkonferenzen.

Literatur

Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012