Kapitel: Hirntumoren

Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica

Entwicklungsstufe: S2k
Vollständig überarbeitet: 1. März 2014
Online seit: 23.Dezember 2014
Gültig bis: 31.Dezember 2017
AWMF-Registernummer: 030/060
Federführend
Prof. Dr. Michael Weller, Zürich


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Clinical Pathway
COI-Erklärung

Inhaltsverzeichnis


Was gibt es Neues?

 

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

 

Einführung: Geltungsbereich und Zweck der Leitlinie

 

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Mehr als 25% aller Patienten mit systemischen Malignomen entwickeln zerebrale Metastasen (Gavrilovic und Posner 2005, Barnholtz-Sloan et al. 2012). Die steigende Inzidenz wird auf das längere Überleben aufgrund besserer Kontrolle der Grunderkrankung und der extrakraniellen Metastasen sowie verbesserte diagnostische Maßnahmen (MRT) und deren größere Nutzung zurückgeführt. Aus der letzten Dekade gibt es jedoch keine zuverlässigen Daten zu Häufigkeiten und relativen Risiken. Das Risiko beträgt für Patienten mit malignem Melanom und kleinzelligem Bronchialkarzinom etwa 40%, mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom 30% und mit Mamma- und Nierenzellkarzinom 20%. Das Bronchialkarzinom als sehr häufiger Tumor ist für etwa 50% aller Hirnmetastasen verantwortlich, das Mammakarzinom für 15–20%, gastrointestinale Tumoren, Melanom und urogenitale Tumoren für etwa je 5–10% und unbekannte Primärtumoren für 10%. Bei malignen Lymphomen findet sich eine zentralnervöse Beteiligung in 2–5% der Patienten.

Hirnmetastasen manifestieren sich durch:

Als singulär bezeichnet man eine einzige Metastase im Gehirn bei gleichzeitig nachweisbaren Metastasen in anderen Organen, als solitär kennzeichnet man die singuläre zerebrale Metastase als einzige (nachgewiesene) Metastase im Organismus. Bei der Hälfte der Patienten mit Hirnmetastasen liegt nach klinischen und computertomografischen Kriterien nur eine Hirnmetastase vor. Diese Zahl dürfte mit Einsatz der Magnetresonanztomographie (MRT) geringer geworden sein. Autoptisch werden bei 75% der Patienten multiple Hirnmetastasen diagnostiziert. Die MRT des Schädels ohne und mit Kontrastmittel ist die wichtigste diagnostische Maßnahme. Ob die histologische Sicherung der Diagnose angestrebt wird, hängt von der klinischen Konstellation, dem Verlauf der Erkrankung und dem Therapieplan ab (s. u.). Bei unbekanntem Primärtumor ist die histologische Sicherung der Verdachtsdiagnose in aller Regel indiziert.

Prädiktoren für ein längeres Überleben sind:

Die Prognose ist mit einer medianen Überlebenszeit von 3–6 Monaten und einer 1-Jahres-Überlebensrate um 10% schlecht. Einzelne Patienten überleben 5 Jahre rezidivfrei. Insbesondere bei spät im Verlauf einer Tumorerkrankung isoliert auftretenden Hirnmetastasen sollte daher eher aggressiv behandelt werden. Mittels einer rekursiven Partitionsanalyse der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) der USA wurden nach einfachen prognostischen Kriterien 3 Prognoseklassen auf der Basis einer Ganzhirnbestrahlung als Therapiemassnahme definiert, die auch dazu dienen, Daten aus verschiedenen Publikationen miteinander zu vergleichen (Tabelle 1) (Gaspar et al. 1997).

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Aufgrund neuerer Daten (Andrews et al. 2004) und der Schwierigkeit, festzulegen, ob die systemische Erkrankung kontrolliert ist, wurde 2008 ein neuer Score, ein Graded Prognostic Assessment (GPA), vorgeschlagen (Tabelle 2) (Sperduto et al. 2008), erneut auf der Basis einer Ganzhirnbestrahlung als Therapiemaßnahme, und später durch Primär-tumor-spezifische Indices ergänzt (Sperduto et al. 2010, 2012). Für den Score der Tab. 2 betrugen die medianen Überlebenszeiten für GPA 0–1: 2,6 Monate, für GPA 1,5–2,5: 3,8 Monate; für GPA 3; 6,9 Monate; für GPA 3,5–4: 11,0 Monate.

030060 Tabelle2 t

Solide spinale Metastasen können mit fallender Häufigkeit 1. extradural, 2. intradural-extramedullär oder 3. intramedullär wachsen. Ihre Häufigkeit korreliert mit der Häufigkeit der Primärtumoren und steigt mit dem Lebensalter an. Eine Rückenmarkskompression durch spinale Metastasen kommt bei etwa 5–14% aller Tumorpatienten vor (Laufer et al. 2012). Häufigste Primärtumoren bei extraduralen Metastasen sind Bronchialkarzinome und Mammakarzinome in der Brustwirbelsäule und Prostatakarzinome in der Lendenwirbelsäule.

Klinisch führen progrediente Rückenschmerzen sowie Symptome und Zeichen des progredienten Querschnittsyndroms. Die Prognose bezüglich der neurologischen Funktion hängt wesentlich von der Dauer des Defizits und von den Interventionsmöglichkeiten (s. u.) ab. Die Prognose bezüglich der Überlebenszeit wird wesentlich durch die systemischen und ggf. zerebralen Tumormanifestationen bestimmt.

Die Meningeosis neoplastica beschreibt die diffuse metastatische Ausbreitung von Tumorzellen im Subarachnoidalraum. Einige Patienten entwickeln vorwiegend solide oder rasenförmig adhärente leptomeningeale Metastasen, andere eine diffuse Aussaat nichtadhärenter Zellen im Subarachnoidalraum. Oft liegt eine Kombination beider Wachstumsmuster vor. Die häufigsten Primärtumoren sind Mammakarzinome, Bronchialkarzinome, maligne Melanome sowie Lymphome und Leukämien. Die Meningeosis neoplastica kommt auch bei primären Hirntumoren vor, insbesondere bei Germinomen, Medulloblastomen und primitiven neuroektodermalen Tumoren, im Verlauf auch bei Ependymomen und seltener bei pilozytischen Astrozytomen und malignen Gliomen. Die Häufigkeit der Meningeosis neoplastica bei malignen Erkrankungen liegt im Verlauf bei etwa 10%. Sie ist Ausdruck der systemischen Disseminierung eines Tumorleidens, tritt meist in späteren Phasen der Erkrankung auf und weist bei den meisten soliden Tumoren auf eine infauste Prognose hin. Bei der Hälfte der Patienten werden zusätzlich solide Hirnmetastasen nachgewiesen. Zwei Drittel der Patienten haben zudem extrazerebrale Metastasen. Bei Keimzelltumoren des Zentralnervensystems, vor allem bei Germinomen, und bei Medulloblastomen ist eine Tumorzellaussaat im Liquor oft zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits vorhanden. Hier ist sie nicht als Zeichen der infausten Prognose zu werten, sondern es wird dennoch ein der Grunderkrankung entsprechender kurativer Therapieansatz verfolgt.

Klinisch im Vordergrund stehen Übelkeit und Erbrechen, Kopf-, Nacken- und Rückenschmerzen, Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks, in der Regel aufgrund eines malresorptiven Hydrocephalus, Hirnnervenparesen und neurologische Störungen aufgrund spinaler Läsionen wie radikuläre Schmerzen, Sensibilitätsstörungen und Paresen oder Blasen- und Mastdarmstörungen. Ohne Behandlung liegt die mediane Überlebenszeit bei Meningeosis solider Tumoren bei 6–8 Wochen, bei lymphohämatopoietischen Tumorerkrankungen ist sie länger. Die Therapie, meist in Form kombinierter medikamentöser Tumortherapie und Strahlentherapie, hebt das mediane Überleben auf 2–8 Monate an. Das 1-Jahres-Überleben beträgt 5–25%. Patienten mit Mammakarzinomen und lymphohämatopoietischen Neoplasien sprechen besser auf die Therapie an als Patienten mit Bronchialkarzinomen und malignen Melanomen. Zwei Drittel der Patienten, deren Meningeosis neoplastica spezifisch behandelt wird, sterben nicht an den Folgen der Meningeose, sondern an systemischer Tumorprogression. Als potenzielle negative prognostische Faktoren für die Überlebenszeit sind niedriger Karnofsky-Index, Hirnnervenparesen, hohes Alter, niedrige Glukose und hohes Protein im Liquor identifiziert worden (Herrlinger et al. 2004, Chamberlain 2005, Jaeckle 2006).

 

Klassifikation

Die über die oben genannte Einteilung hinausgehende Klassifikation der Metastasen ist pathologisch definiert, gemäß der Pathologie der Primärtumoren.

 

Aspekte, die diese Leitlinie nicht behandelt

Auf eine ausführliche Darstellung der Differentialdiagnosen sowie der neuropathologischen diagnostischen Kriterien wird ebenso verzichtet wie auf die ausführliche Darstellung von Nebenwirkungen der Therapie. Primäre zerebrale Lymphome werden in einer separaten Leitlinie dargestellt. Ergänzend wird auf die Leitlinien der pädiatrischen Onkologie verwiesen, in denen häufige Hirntumoren des Kindesalters mit Neigung zur Liquoraussaat sowie Leukämien behandelt werden.

 

Diagnostik

Untersuchungen bei Hirnmetastasen

Notwendig

Im Einzelfall erforderlich

 

Neuropathologische Diagnostik

Das operativ entnommene Tumorgewebe wird in üblicher Weise asserviert, wobei es sehr wichtig ist, dass repräsentative Anteile vitalen Tumorgewebes zur histologischen Untersuchung gelangen. In der Regel ist die Fixierung in 4% gepuffertem Formalin adäquat und ausreichend. Wenn möglich, sollte zusätzlich natives, tiefgefrorenes Tumorgewebe für eventuelle molekularbiologische Zusatzuntersuchungen asserviert werden. Die routinemäßige pathologisch-anatomische Untersuchung wird lichtmikroskopisch nach Formalinfixierung und Paraffineinbettung des Gewebes anhand von mit Hämatoxilin und Eosin (H&E) gefärbten Schnittpräparaten durchgeführt. Zum Nachweis einer Schleimbildung, z.B. bei Adenokarzinommetastasen, oder Glykogenspeicherung, z.B. bei klarzelligen Karzinommetastasen, dienen zusätzliche histochemische Färbungen wie Alzianblau und PAS. Weitere Spezialfärbungen, wie z.B. Versilberungstechniken zur Darstellung von Retikulinfasern, Melanin-Färbungen oder die Giemsa-Färbung, sind u.a. bei der Diagnostik von Sarkommetastasen, malignen Melanomen und malignen Lymphomen wichtig.

Bei Metastasen mit unbekanntem Primärtumor können immunhistochemische Analysen von Differenzierungsmarkern wertvolle Informationen zur Art und Lokalisation des Primärtumors liefern (Felsberg und Reifenberger 2000, Becher et al. 2006). So können Karzinommetastasen histologisch und immunhistochemisch in aller Regel von metastatischen Sarkomen, malignen Melanomen, malignen Lymphomen und malignen hirneigenen Tumoren abgegrenzt werden. Die epitheliale Natur einer Metastase lässt sich durch eine immunhistochemische Untersuchung mit Antikörpern gegen Gesamtzytokeratin (KL-1, MNF116, Lu-5) belegen. Die Bestimmung der Expression spezifischer Zytokeratinsubtypen erbringt zusätzliche Informationen bezüglich des Karzinomtyps, z.B. Adenokarzinom versus Plattenepithelkarzinom, und kann in bestimmten Fällen auch direkte Rückschlüsse auf den zugrundeliegenden Primärtumor erlauben (Becher et al. 2006). Zum Nachweis einer neuroendokrinen Differenzierung stehen Antikörper gegen Chromogranin A, Synaptophysin und CD56 (NCAM) zur Verfügung. Ein Großteil der Bronchialkarzinome, insbesondere die überwiegende Mehrheit der Adenokarzinome und der kleinzelligen Karzinome, sind positiv für thyroid transcription factor (TTF) 1. Metastasierende Prostatakarzinome können mit Antikörpern gegen das Prostata-spezifische-Antigen nachgewiesen werden, Schilddrüsenkarzinome über einen Nachweis von Thyreoglobulin und TTF-1. Bei der Identifizierung von Mammakarzinommetastasen ist der Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-Nachweis von Nutzen. Ein diagnostisch wertvoller Marker für die nur sehr selten im Zentralnervensystem vorkommenden Leberzellkarzinommetastasen ist das Antigen Hep-Par-1. Metastasen von kolorektalen Adenokarzinomen exprimieren in der Regel den Marker Cdx2, während Metastasen hellzelliger Nierenzellkarzinome neben Zytokeratin 8 und Vimentin typischerweise auch CD10 positiv sind. Für die Differentialdiagnose metastatischer Absiedlungen maligner Keimzelltumoren stehen verschiedene Keimzellmarker, darunter u.a. α-Fetoprotein (AFP), Plazenta-spezifische alkalische Phosphatase (PLAP), Oct4 und humanes Choriongonadotropin (β-HCG), zur Verfügung. Die Diagnose eines malignen Melanoms lässt sich auch bei amelanotischen Tumoren immunhistochemisch mit Hilfe von weitgehend spezifischen Melanommarkern (HMB45, Melan A) absichern. Melanommetastasen exprimieren zusätzlich konstant Vimentin und Protein S100, aber keine Zytokeratine. Die Bestimmung des BRAF-Status mittels mutationsspezifischer Antikörper gegen BRAF V600E in der Immunhistochemie oder - im negativen Fall - mittels Sequenzierung kann diagnostisch hilfreich sein, besitzt aber v.a. prädiktiven Wert für die Therapie mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib). Die im Vergleich zu Karzinom- und Melanommetastasen seltenen zerebralen Sarkommetastasen exprimieren Vimentin als wesentliches Intermediärfilamentprotein und können gegebenenfalls durch den immunhistochemischen Nachweis verschiedener Differenzierungsmarker, u.a. Desmin, MyoD1, glattmuskuläres Aktin, CD31, CD34, S100, und MIC2 weitergehend klassifiziert werden. Das Proliferationsverhalten von Metastasen lässt sich immunhistochemisch mit einem paraffingängigen Antikörper gegen das Proliferations-assoziierte Antigen Ki-67 (MIB-1) bestimmen. Trotz dieser vielfältigen Möglichkeiten wird man in manchen Fällen über eine histologisch-deskriptive Diagnose der Metastase (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, solides Karzinom, hellzelliges Karzinom, kleinzelliges Karzinom, entdifferenziertes Karzinom) nicht hinauskommen. Bei Metastasen einer zunehmenden Zahl von Entitäten ist zur Therapieplanung die Bestimmung prädiktiver molekularer Marker empfehlenswert, darunter die Amplifikation oder Überexpression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2/neu) bei Mammakarzinommetastasen, der Nachweis und die Differenzierung von Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und des EML4-ALK-Fusionsgens bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, sowie der Nachweis von BRAF-Mutationen bei malignen Melanomen (s.o.). Aufgrund aktueller Studien mit neuen zielgerichteten Substanzen ist davon auszugehen, dass insbesondere beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom die Anzahl prädiktiver Marker in den nächsten Jahren zunehmen wird. Da über 50% der Hirnmetastasen von Lungentumoren abstammen, wird die gezielte Diagnostik hier eine zunehmend wichtige Rolle für die Therapieplanung spielen und häufiger eine histologische Sicherung erforderlich machen.

Die definitive Diagnose einer Meningeosis neoplastica erfolgt durch den zytologischen Nachweis von Tumorzellen im Liquorsediment. Die Untersuchung einer hinreichend hohen Menge an Liquor (> 10 ml) und die unverzügliche Aufarbeitung des Liquors sind wichtig. Standardmäßig werden die Liquorsedimente nach Pappenheim zur zytopathologischen Analyse gefärbt. Weitere zytochemische und immunzytochemische Verfahren einschließlich der Durchflusszytometrie und ggfs. molekulargenetische PCR-Analysen, aber auch Tumormarkeruntersuchungen in Liquor und Serum zum Nachweis autochtoner Tumormarkerproduktion im Liquorkompartiment, erweitern die Sensitivität der Liquordiagnostik bei spezifischen Fragestellungen, sind aber in der Regel nur bei lymphohämatopoietischen Erkrankungen sinnvoll (Hegde et al. 2005). Nicht selten ist eine Wiederholung der Liquorpunktion notwendig, um die Diagnose zu sichern. Nach drei negativen Liquoruntersuchungen mit adäquater zytologischer Aufarbeitung ist der diagnostische Wert weiterer Liquoruntersuchungen gering. Sehr selten kann eine leptomeningeale Biopsie erforderlich sein, wenn Zweifel an der Diagnose einer leptomeningealen Tumoraussaat bestehen, wenn eine entzündliche Erkrankung differentialdiagnostisch möglich erscheint und wenn wiederholte Lumbalpunktionen keine Klärung erbracht haben.

 

Untersuchungen bei spinalen ­Metastasen

Notwendig

Im Einzelfall erforderlich

 

Untersuchungen bei Meningeosis ­neoplastica

Notwendig

Im Einzelfall erforderlich

 

Therapie

Therapie von Hirnmetastasen

Allgemeine Empfehlungen zur Therapie

Das mediane Überleben nach Diagnosestellung beträgt einen Monat ohne Therapie und 2 Monate bei symptomatischer Behandlung mit Steroiden. Die wesentlichen Therapiemodalitäten umfassen Resektion, Radiochirurgie, fraktionierte Strahlentherapie, z.B. als stereotaktisch geführte, lokale Strahlentherapie oder als Ganzhirnbestrahlung, und medikamentöse Tumortherapie. Bei der Beurteilung des Effekts lokaler Therapien in klinischen Studien ist zu beachten, dass die mediane Überlebenszeit nicht nur durch die Wirksamkeit der Behandlung der Hirnmetastasen beeinflusst wird. Mehr als die Hälfte der Patienten verstirbt nicht an den Hirnmetastasen, sondern an den Folgen der systemischen Tumorprogression (Soffietti et al. 2006). Bei Patienten mit ungünstigen prognostischen Faktoren und entsprechend kurzer Lebenserwartung ist es gerechtfertigt, die Therapie auf supportive Maßnahmen zu beschränken.

Operation

Die Operation hat einen sicheren Stellenwert in der Therapie von Hirnmetastasen (Kalkanis et al. 2010). Das mediane Überleben verbessert sich bei Resektion singulärer Metastasen und nachfolgender Ganzhirnbestrahlung um 6–9 Monate gegenüber alleiniger Ganzhirnbestrahlung. Bei symptomatischen großen Metastasen ist die palliative Wirkung der Resektion von Bedeutung. Zwei von 3 randomisierten Studien kamen zu dem Schluss, dass die Resektion singulärer oder solitärer Metastasen, gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung, der alleinigen Ganzhirnbestrahlung bezüglich der Überlebenszeit überlegen ist (Patchell et al. 1990, Vecht et al. 1993). Eine dritte Studie belegte den Wert der Operation nicht (Mintz et al. 1996). Diese Diskrepanz ist aber durch spätere Operationen im Strahlentherapiearm und ein insgesamt prognostisch ungünstiges Patientenkollektiv zu erklären. Zahlreiche retrospektive Analysen sprechen ebenfalls für die Resektion singulärer oder solitärer Metastasen (Rades et al. 2008). Allerdings sind die lokalen Rezidivraten nach alleiniger Resektion relativ hoch (Kocher et al. 2011). Lokale wie auch distante Rezidive werden reduziert, wenn an die Operation die Ganzhirnbestrahlung angeschlossen wird (s.u.) (Patchell et al. 1998, Kocher et al. 2011).

Infratentoriell lokalisierte Metastasen können rasch einen Verschlusshydrozephalus oder eine Hirnstammkompression mit entsprechender akuter neurologischer Verschlechterung hervorrufen und sollten daher primär reseziert werden. Patienten mit infratentoriellen Metastasen, die chirurgisch behandelt wurden, mit und ohne anschließende Bestrahlung, zeigten eine höhere Lebenserwartung als Patienten, die mit alleiniger Ganzhirnbestrahlung oder fokaler Strahlentherapie behandelt wurden (Yoshida und Takahashi 2009). Bei folgenden klinischen Konstellationen sollte somit die Operation in Betracht gezogen werden (Hart et al. 2004, Siu et al. 2011):


Auch bei Patienten mit 2 oder 3 Metastasen kann die Operation indiziert sein, wenn die Läsionen gut zugänglich sind und andere der oben angeführten Kriterien erfüllt sind (Schackert et al. 2013). Oft wird auch die Resektion einer großen Metastase mit der Radiochirurgie kleinerer Läsionen kombiniert. Selbst bei einer diffusen Metastasierung sollte insbesondere bei therapienaiven Patienten eine ausgeprägt symptomatische Metastase ggf. reseziert werden. Bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom, Germinom oder Lymphom sollte kein Versuch der Resektion unternommen werden, weil diese Tumoren in der Regel strahlen- und chemosensitiv sind und zu disseminierter Aussaat neigen. Ausnahmen sind auch bei diesen Tumoren ggf. infratentorielle Lokalisation oder neurologische Symptomatik aufgrund von Hirndruck. Bei einzelnen Patienten mit Hirnmetastasen kommt auch eine Rezidivoperation in Frage (s. u.). Eine weitere chirurgische Option besteht in der palliativen endoskopischen Ventrikulozisternostomie beim durch Metastasen im Bereich des Aquädukts oder des Hirnstamms hervorgerufenem akuten Hydrozephalus occlusus (Chen et al. 2011).

Radiochirurgie

Die perkutane stereotaktische Applikation einzelner hoher Strahlendosen (Radiochirurgie) z.B. mittels Linearbeschleuniger, Gamma-Knife oder Cyber-Knife ist eine Standardtherapie bei der Behandlung von Hirnmetastasen (Linskey et al. 2010, Suh 2010). Durch geeignete Immobilisierungsmaßnahmen kann eine Präzision von unter 1 mm erreicht werden. Die hohe Strahlendosis führt häufig zu einer guten Tumorkontrolle, während das umgebende gesunde Gewebe insbesondere bei kleinen Metastasen durch den steilen Dosisabfall zur Peripherie gut geschont werden kann. Die Radiochirurgie ist eine Alternative zur neurochirurgischen Resektion und wirkt sowohl bei radiosensitiven als auch bei radioresistenten Tumoren (Fuentes et al. 2006). Die maximal tolerierte Dosis bei Einzeitbestrahlung ist volumenabhängig und liegt bei 24 Gy, 18 Gy und 15 Gy bei Läsionen mit einer Größe von jeweils weniger als 20 mm, 21–30 mm und 31–40 mm (Shaw et al. 2000). Eine Randdosis von 20Gy sollte angestrebt werden, um eine ausreichende lokale Tumorkontrolle zu erreichen. Die Radiochirurgie wird derzeit meist als primäre Behandlung einzelner oder multipler Läsionen mit einem Durchmesser bis zu 30 mm bzw. einem Volumen bis zu 15 ml oder als Rezidivbehandlung bei Patienten eingesetzt, die ein Rezidiv in einer zuvor konvenzionell bestrahlten Region zeigen (s.u.). Die lokalen Kontrollraten liegen in einem Bereich von 73–94%. Bei folgenden klinischen Konstellationen sollte somit die Radiochirurgie in Betracht gezogen werden:


Retrospektive Kohortenstudien weisen auf eine Gleichwertigkeit von Radiochirurgie und neurochirurgischer Resektion hin (Garell et al. 1999, Schoggl et al. 2000). Hinreichend große vergleichende Studien zwischen Operation und Radiochirurgie wurden bisher nicht publiziert. Allerdings muss hervorgehoben werden, dass die lokale Kontrolle nach Radiochirurgie besser zu sein scheint. In der EORTC-Studie 22952-26001 betrug die kumulative Inzidenz der lokalen Progression 59% nach Resektion im Vergleich zu 31% nach Radiochirurgie (Kocher et al. 2011). Die Entscheidung für ein chirurgisches oder ein radiochirurgisches Vorgehen hängt von klinischen Gegebenheiten ab. Vorteile einer Resektion sind vor allem die histologische Diagnosesicherung und die rasche Besserung klinischer Symptome, die auf einem Masseneffekt beruhen. Die Chirurgie ist allerdings auf Läsionen begrenzt, die einer Resektion ohne schwerwiegende Funktionseinschränkungen durch die Operation zugänglich sind. Vorteile der Radiochirurgie sind ambulante Durchführbarkeit oder ggf. kurzer Krankenhausaufenthalt und Fehlen operativer Morbidität und Mortalität. Die Radiochirurgie kann in jeder Lokalisation und dadurch auch bei funktionell nicht resektablen Herden eingesetzt werden. Sie hat daher besonders bei kleinen, tief gelegenen Läsionen Vorteile. Die Radiochirurgie ist vermutlich die Therapie der Wahl für Metastasen des Hirnstamms (Yen et al. 2006, Hussain et al. 2007). Sie ist wenig invasiv und kann deshalb auch bei internistischer Komorbidität und ohne Mortalitätsrisiko durchgeführt werden. Das größte Risiko der Radiochirurgie ist das Auftreten einer klinisch symptomatischen Radionekrose, das nach 2 Jahren bis zu 11% beträgt. Die Abgrenzung zur lokalen Tumorprogression gelingt auch mit neueren kernspintomografischen und nuklearmedizinischen Verfahren nicht immer. In einer kleine retrospektiven Fallserie wurde in mehr als der Hälfte der Fälle nach Resektion einer symptomatischen Radionekrose ein Nebeneinander von vitalen Tumorzellen und Nekrosen beobachtet (Telera et al. 2013).

Eine wegen schlechter Rekrutierung frühzeitig abgebrochene randomisierte Studie zum Vergleich von Operation gefolgt von Ganzhirnbestrahlung versus Radiochirurgie allein bei singulären Metastasen ergab keinen Hinweis auf Unterschiede in der lokalen Kontrolle oder der Überlebenszeit, während distante Hirnmetastasen in der allein radiochirurgisch behandelten Gruppe häufiger waren (Muacevic et al. 2008).

Ein randomisierter Vergleich von Radiochirurgie plus Ganzhirnbestrahlung, verglichen mit Ganzhirnbestrahlung allein, zeigte, dass das Ansprechen auf die Ganzhirnbestrahlung bei multiplen Hirnmetastasen kürzer andauerte und dass die lokale Kontrolle bei zusätzlicher Radiochirurgie besser war (Kondziolka et al. 1999). Zudem verlängert die Kombination aus radiochirurgischem Boost im Anschluss an die Ganzhirnbestrahlung gegenüber der alleinigen Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit singulären Metastasen die Überlebenszeit (Andrews et al. 2004, Patil et al. 2012).

Angesichts der relativ hohen Rate an Lokalrezidiven nach alleiniger Resektion und des je nach Histologie mehr oder weniger infiltrativen Wachstums von Hirnmetastasen (Berghoff et al. 2013) ist auch die Kombination aus Resektion und anschließender lokaler fraktionierter Bestrahlung oder Radiochirurgie des Tumorbetts eine Option. Bisher liegen jedoch lediglich retrospektive Fallserien vor (Roberge et al. 2012). Eine prospektive multinationale Phase III-Studie soll diese Strategie absichern (NCCTG N107C/NCIC CEC.3).

Fraktionierte Ganzhirnbestrahlung

Die fraktionierte Strahlentherapie in Form der Ganzhirnbestrahlung wird beim Nachweis multipler Hirnmetastasen als alleinige Primärtherapie oder adjuvant nach lokaler Therapie (Resektion, Radiochirurgie) oder – beim kleinzelligen Bronchialkarzinom – prophylaktisch ohne Nachweis der Hirnmetastasierung eingesetzt.

Primäre Ganzhirnbestrahlung

Die alleinige Ganzhirnbestrahlung ist für Patienten mit multiplen zerebralen Metastasen die wichtigste therapeutische Maßnahme. Sie ist auch als Standardtherapie bei Patienten mit 1-4 zerebralen Metastasen anzusehen, die z.B. aufgrund negativer Prognosekriterien nicht für eine Operation oder Radiochirurgie in Frage kommen. Die Ganzhirnbestrahlung verbessert in diesen klinischen Konstellationen die mediane Überlebenszeit von 2 Monaten bei rein supportiver Therapie auf 3–6 Monate. Sie führt bei über 70% der Patienten zu einer Verbesserung der neurologischen Symptomatik und der Lebensqualität. Die Strahlensensitivität der Hirnmetastasen entspricht der des Primärtumors. Das zu bestrahlende Volumen umfasst das Ganzhirn unter Einschluss der Schädelbasis mit den basalen Zisternen und erfolgt in der Regel über lateral opponierende Stehfelder. Auf die Schonung von Augen und Pharynx muss geachtet werden. Die resultierende Feldform wird als 'Helmfeld' bezeichnet. Ein Einschluss von HWK 1-2 ist in dieser Situation nicht notwendig. Durch eine CT-gestützte, dreidimensionale Bestrahlungsplanung werden eine sichere Zielvolumenerfassung und homogene Dosisverteilung gewährleistet. Die Bestrahlung mit 30–36 Gy in 3-Gy-Einzelfraktionen bei 5 Fraktionen pro Woche ist ein verbreitetes Verfahren. Andere Fraktionierungsschemata haben sich dieser Therapie gegenüber nicht als überlegen erwiesen (Gaspar et al. 2010, Tsao et al. 2012). Höhere Einzelfraktionen sind wegen des Risikos der Neurotoxizität nicht zu empfehlen. Falls mehrere günstige prognostische Faktoren vorliegen (s.o.), sollte die Behandlung normofraktioniert mit 5 × 2-Gy-Fraktionen pro Woche bis zu einer Gesamtdosis von 36–44 Gy erfolgen, um neurotoxische Spätfolgen der Strahlentherapie zu vermeiden und eine Verlängerung der neurologischen Remissionszeit zu erzielen. Da der Hippokampus als sensible Region bezüglich des Auftretens von neurokognitiven Spätfolgen angesehen wird, wird aktuell untersucht, ob moderne Bestrahlungstechniken (Intensitätsmodulierte Radiotherapie, IMRT) eine beidseitige Schonung des Hippokampus („hippocampal sparing") gestatten, ohne die zerebrale Tumorkontrolle zu kompromittieren. Kriterien für die primäre Strahlentherapie in Form der Ganzhirnbestrahlung sind somit:


Der Stellenwert radiosensibilisierender Substanzen wie Efaproxiral, Motexafingadolinium oder Misonidazol in Kombination mit der Ganzhirnbestrahlung ist nicht gesichert (Mehta et al. 2003, 2009, Suh et al. 2006).

Adjuvante Ganzhirnbestrahlung

Da der Nachweis einer solitären oder singulären Hirnmetastase die grundsätzliche Fähigkeit eines Tumors zur Metastasierung in das Gehirn belegt, müssen weitere mikroskopische, bildgebend nicht nachweisbare Läsionen im Gehirn befürchtet werden. Mit dieser Rationale etablierte sich die Ganzhirnbestrahlung als adjuvante Therapie bei Patienten mit zerebralen Metastasen nach zuvor erfolgter lokaler Therapie. Sie verbessert gegenüber alleiniger Operation (Patchell et al. 1998) oder alleiniger Radiochirurgie (Aoyama et al. 2006) die lokale Tumorkontrolle im Gehirn, ohne das mediane Überleben zu beeinflussen. Eine Behandlung mit niedrigeren Einzeldosen (s.o.) kommt auch in der adjuvanten Konstellation nach Resektion oder Radiochirurgie einzelner Metastasen in einigen Zentren zum Einsatz.

Die Indikation zur Strahlentherapie nach Komplettresektion oder Radiochirurgie singulärer und solitärer Metastasen ist umstritten, da bei langen Überlebenszeiten das Risiko für neurotoxische Schäden steigt und da der Aufschub der Ganzhirnbestrahlung bis zum Rezidiv Vorteile sowohl bezüglich der Überlebenszeit als auch der therapieassoziierten Morbidität haben könnte (Chang et al. 2009). Unter den zahlreichen Strategien der Prävention der Neurotoxizität der Ganzhirnbestrahlung ist eine randomisierte Studie mit dem mutmasslich neuroprotektiven N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor Antagonisten Memantin erwähnenswert, in der es erste Hinweise auf Wirksamkeit gab (Brown et al. 2013).

Die EORTC-Studie 22952-26001 untersuchte randomisiert den Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung als konsolidierende Therapie nach Operation oder Radiochirurgie von 1–3 Hirnmetastasen. Bestrahlte Patienten zeigten weniger häufig intrakranielle Rezidive und starben seltener an den Hirnmetastasen, aber es gab keinen Einfluss auf die Zeit bis zum Verlust der Unabhängigkeit oder auf das Gesamtüberleben (Kocher et al. 2011). Zudem zeigte sich bei den mit Ganzhirnbestrahlung behandelten Patienten eine Einschränkung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Soffietti et al. 2013). Die Praxis, im Rahmen der Primärtherapie bei Patienten mit 1–3 Metastasen eine Ganzhirnbestrahlung an Operation oder Radiochirurgie anzuschließen, wird deshalb zunehmend in Frage gestellt. Wie oben beschrieben, stellt die lokale Bestrahlung des Tumorbetts möglicherweise eine Alternative dar. Auf die adjuvante Ganzhirnbestrahlung sollte aber nur verzichtet werden, wenn die Möglichkeit zur engmaschigen MRT-Verlaufskontrolle besteht und mögliche Salvage-Therapien, insbesondere die Radiochirurgie, zeitnah zur Verfügung stehen, wie im geografischen Gültigkeitsbereich der Leitlinie gegeben.

Prophylaktische Ganzhirnbestrahlung

Bei Patienten mit kleinzelligen Bronchialkarzinomen im Stadium „limited disease" sowie bei Patienten im Stadium „extensive disease", die auf die primäre Chemotherapie ansprechen, ist die Ganzhirnbestrahlung in biologischen Dosierungen von 25–39 Gy im Rahmen eines kurativen Therapieansatzes als prophylaktische Maßnahme indiziert (Slotman et al. 2007). Diese Therapie reduziert die Inzidenz späterer Hirnmetastasen und verlängert die Überlebenszeit. Für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom wurde in einer randomisierten Studie durch eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung eine Reduktion des Risikos für eine zerebrale Metastasierung nachgewiesen, nicht aber eine Verbesserung der Überlebenszeit (Pöttgen et al. 2007). Eine größere randomisierte Studie konnte durch die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung weder einen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens noch bezüglich des krankheitsfreien Überlebens nachweisen (Gore et al. 2011). Sie wird daher nicht generell empfohlen. Wir verweisen hier auch auf: Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft.

Medikamentöse Tumortherapie

Die medikamentöse Tumortherapie spielt in der Behandlung von Hirnmetastasen eine zunehmend wichtige Rolle. Grundsätzlich werden die gleichen Protokolle eingesetzt wie bei der Behandlung anderer Organmetastasen desselben Primärtumors. Die medikamentöse Tumortherapie kann in der Primärtherapie in Kombination mit der Strahlentherapie oder Radiochirurgie oder als alleinige Therapiemodalität eingesetzt werden (Mehta et al. 2010). Die Ansprechrate bei der alleinigen medikamentösen Tumortherapie von Hirnmetastasen kann die Ansprechrate bei anderen Organmetastasen erreichen und liegt beim Mammakarzinom bei bis zu 50%.

Von besonderem Interesse ist die Rolle der bei einer zunehmenden Zahl von Entitäten als Standard- oder Salvage-Therapie etablierten molekular zielgerichteten Substanzen bei Hirnmetastasen. Diese sind inzwischen bei manchen Tumortypen und Subtypen Therapien der ersten Wahl (u.a. Nierenzellkarzinom, kolorektales Karzinom, Leberzellkarzinom, HER2/neu-positives Mammakarzinom, nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome mit EGFR- oder EML4/ALK-Mutationen, maligne Melanome mit BRAF-Mutationen). Allerdings ist die Datenlage bei Hirnmetastasen häufig schlechter als beim Primarius ohne oder mit systemischen Metastasen, weil Patienten mit Hirnmetastasen aus vielen Studien ausgeschlossen wurden oder die Rolle der Systemtherapie wegen Strahlentherapie oder Radiochirurgie nicht beurteilbar war. Dennoch ist nach individueller Nutzen- und Risikoabwägung insbesondere bei Mammakarzinomen, Melanomen und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen nach molekularer Testung eine Therapie mit molekular zielgerechteten Substanzen häufig gerechtfertigt. Einige der bezüglich ihrer Wirksamkeit bei Hirnmetastasen am besten untersuchten Substanzen werden nachfolgend diskutiert.

Beim Mammakarzinom entwickelt ein Drittel der Patientinnen mit HER2/neu-positiven Tumoren nach Behandlung mit Trastuzumab, einem Antikörper gegen HER2/neu, Hirnmetastasen. Der Grund ist vermutlich, dass diese Tumoren präferenziell in das Gehirn metastasieren und dort durch die Bluthirnschranke vor der Wirkung von Trastuzumab geschützt sind. Der EGFR/HER2-Inhibitor Lapatinib ist wirksamer als Trastuzumab in der Therapie von Hirnmetastasen, hat jedoch in Monotherapie nur eine objektive Ansprechrate von 6% (Lin et al. 2009). In Kombination mit Capecitabin betragen die Ansprechraten bis zu 31,8% (Metro et al. 2011, Kaplan et al. 2013). Noch höhere Ansprechraten von über 60% wurden bei nicht vorbestrahlten Patientinnen berichtet, die mit Lapatinib und Capecitabin behandelt wurden (Bachelot et al. 2013). Trotz Auftreten von Hirnmetastasen kann eine Weiterführung der Therapie mit Trastuzumab zusätzlich zu Lapatinib (und Capecitabine) sinnvoll sein kann, um systemische Metastasen weiter unter Kontrolle zu halten (Bartsch et al. 2012).

Patienten mit einem kleinzelligen Lungenkarzinom mit Hirnmetastasen haben das Stadium extensive disease. Die Standardtherapie ist somit eine medikamentöse Systemtherapie mit lebensverlängernder Intention. Beim Vergleich einer Carboplatin-haltigen Therapie mit einem Cisplatin-haltigen Regime zeigte sich keine Unterlegenheit (Rossi et al. 2012).

Beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom ist bei 10–20% der Tumoren eine Mutation in der Tyrosinkinasedomäne des EGFR nachweisbar. Diese EGFR-Mutationen scheinen mit einem ZNS-Tropismus einherzugehen (Lee et al. 2009). Primarius und zerebrale Metastasen sind dabei meist hypersensibel auf die EGFR-Inhibitoren Gefitinib und Erlotinib (Ceresoli et al. 2004, Porta et al. 2011). Klare Algorithmen für die Abfolge oder Kombination von molekularer Therapie mit Bestrahlung oder Radiochirurgie sind bislang nicht etabliert. In einer Phase II-Studie der Kombination von Ganzhirnbestrahlung mit dem EGFR-Inhibitor Erlotinib bei 40 Patienten mit Bronchialkarzinom zeigten 11 Patienten eine komplette Remission und 20 eine partielle Remission. Das mediane Überleben lag bei 11,8 Monaten. Der EGFR-Status war bei 17 Patienten bekannt. Das mediane Überleben lag bei 9,3 Monaten ohne EGFR-Mutation und bei 19,1 Monaten mit EGFR-Mutation und ist damit besser als bei alleiniger Ganzhirnbestrahlung zu erwarten (Welsh et al. 2013). Bei Patienten mit Hirnmetastasen ohne molekulare Charakterisierung des EGFR-Mutationsstatus und ohne entsprechend zielgerichteter Therapie sind Erlotinib (und Temozolomid) zusätzlich zur Strahlentherapie dagegen nicht sinnvoll und möglicherweise sogar von Nachteil (Sperduto et al. 2013). Kommt es im Verlauf der Behandlung zu einer Resistenzentwicklung im Sinne einer Target-Mutation der Tumorzelle, kann die Therapie mit irreversiblen Inhibitoren der zweiten Generation wie Afatinib erfolgreich sein. Erfahrungen mit Patienten mit Hirnmetastasen fehlen jedoch. Interessanterweise scheint das Auftreten von Hirnmetastasen bei Patienten mit EGFR-mutanten Tumoren, die initial mit einem EGFR-Inhibitor behandelt wurden, signifikant seltener zu sein (21% versus 32% nach 24 Monaten Beobachtungszeit), so dass Gefitinib und Erlotinib möglicherweise auch zur Chemoprävention von Hirnmetastasen geeignet sein könnten (Heon et al. 2012). Entsprechende prospektive Studien fehlen jedoch.

Bei ca. 4% der Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom lässt sich die Aktivierung des Onkogens anaplastic lymphoma kinase (ALK) durch die EML4/ALK-Translokation nachweisen (Camidge et al. 2012). Mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Crizotinib, der auch die ebenfalls bei wenigen Patienten mit Bronchialkarzinomen mutierten oder amplifizierten Kinasen c-Met, ROS1 und RON blockiert, ist seit November 2012 eine wirksame Therapie verfügbar. Die Daten für Hirnmetastasen sind jedoch wie bei Afatinib, für das seit 2013 eine Zulassung für die Behandlung von EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor-naïven Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom mit aktivierenden EGFR Mutationen vorliegt, noch unzureichend.

Bei Patienten mit zerebral metastasierten malignen Melanomen liegen erste Erfahrungen mit den BRAF Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib vor. Es werden hohe radiologische Ansprechraten von 30-40%  – je nach Vortherapie – erzielt (Long et al. 2012). Jedoch ist die Remissionsdauer häufig kurz.

Im Unterschied zu den hirneigenen Tumoren war man bei der Erprobung antiangiogener Substanzen bei Patienten mit Hirnmetastasen wegen der mutmaßlichen Blutungsgefahr sehr zurückhaltend. Es zeigt sich aber, dass z.B. der VEGF-Antikörper Bevacizumab bei diesen Patienten mit einem nur gering erhöhten Blutungsrisiko eingesetzt werden kann (Socinski et al. 2009, Besse et al. 2010). Einzelne Patienten mit Hirnmetastasen solider Tumoren, für deren Therapie Bevacizumab zugelassen ist, zeigen auch ein Ansprechen der intrakraniellen Erkrankung, aber kontrollierte Studien fehlen.

Immuntherapeutische Ansätze haben in den letzten Jahren eindrückliche Erfolge bei einigen Tumorentitäten gezeigt. Beim malignen Melanom führt der immunstimulierende CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) Antikörper Ipilimumab zu einer erheblichen Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens. Dabei wurde bei manchen Patienten auch eine Wirkung im Bereich von Hirnmetastasen beobachtet (Margolin et al. 2012). Entzündliche Komplikationen (Hypophysitis, aseptische Meningitis) müssen beachtet werden. Auch Antikörper gegen den Rezeptor (programmed death (PD) 1 und den dazugehörigen Liganden, PD-L1, befinden sich in klinischer Testung bei verschiedenen Entitäten. Wirksamkeit und Sicherheit speziell auch für Patienten mit Hirnmetastasen können noch nicht beurteilt werden.

Patienten mit zentralnervösem Befall systemischer Lymphome, deren Prognose unter Strahlentherapie oder intrathekaler Chemotherapie allein sehr ungünstig ist, haben durch eine intensive Chemotherapie mit hirngängigen Substanzen einschließlich der Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation die Chance auf eine Langzeitkontrolle und möglicherweise sogar Heilung (Fischer et al. 2011, Korfel et al. 2013).

Patienten mit Hirnmetastasierung beim Keimzelltumor des Hodens können kurativ behandelt werden, vor allem wenn die Hirnmetastasierung bereits bei Diagnosestellung vorliegt. Durch Platin-haltige Chemotherapie plus Bestrahlung sind mehr als 50% der Patienten heilbar, beim Auftreten von Hirnmetastasen im Rezidiv ist die Prognose allerdings deutlich schlechter. In dieser Situation kann Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden (Kollmannsberger et al. 2000).

Metastasenbehandlung bei Progression oder Rezidiv nach Primärtherapie

Die Therapie zerebraler Metastasen bei Progression oder Rezidiv nach Primärtherapie wird individualisiert geplant und hängt wesentlich vom Allgemeinzustand und von der bereits erfolgten Primärtherapie ab. Eine erneute Resektion kommt vor allem bei metachronen solitären Metastasen radioresistenter Tumoren (Nierenzellkarzinome, gastrointestinale Tumoren) oder Metastasen mit Masseneffekt in Betracht. Ebenso kann eine Resektion manchmal bei raumfordernden Strahlennekrosen sinnvoll sein. Dadurch kann manchmal eine dauerhafte Steroidabhängigkeit vermieden werden. Alternativ kann bei gesicherter Strahlennekrose eine Therapie mit Bevacizumab erfolgen. In einer kleinen randomisierten Studie wurden nach 4 Infusionen sehr hohe Remissionsraten berichtet (Levin et al. 2011). Bei wenigen (3 bis maximal 5) neu aufgetretenen oder progredienten, nicht vorbestrahlten Läsionen mit einer Größe von < 3cm sollte die (ggf. erneute) Radiochirurgie in Erwägung gezogen werden. Dies ist auch nach bereits erfolgter Ganzhirnbestrahlung möglich. Erfolgte zuvor keine Ganzhirnbestrahlung, so sollte diese im Rezidiv in Betracht gezogen werden, wenn mehr als 3–5 Metastasen vorliegen, die eine Größe von mehr als 3 cm aufweisen oder eine meningeale Beteiligung vorliegt. Je nach Primärtumor und bereits verabreichter lokaler und systemischer Therapie kann eine medikamentöse Tumortherapie durchgeführt werden, insbesondere bei chemosensitiveren Tumoren (Ammirati et al. 2010).

 

Therapie bei spinalen Metastasen

Operation

Bei spinalen Metastasen sollte immer die Indikation zur operativen Dekompression geprüft werden (George et al. 2008). Dies gilt vor allem bei rascher Zunahme neurologischer Defizite und bei gegenüber Strahlentherapie und medikamentöser Tumortherapie resistenten Tumoren. Eine hochgradige Querschnittsymptomatik sollte umgehend abgeklärt und wenn möglich operativ entlastet werden. Nach 24 Stunden sind die neurologischen Ausfälle bei einer kompletten Querschnittsymptomatik in der Regel nicht mehr reversibel. Die Operation richtet sich nach der Lage der Metastase. Eine Laminektomie bringt im Notfall eine rasche Entlastung, sollte jedoch auf den Befall von Wirbelbögen und Dornfortsatz beschränkt bleiben, da bei ausgedehnterem Tumorbefall die Gefahr einer ungenügenden Entlastung und der Instabilität droht. Bei einer Wirbelkörpermetastasierung sind Wirbelkörperersatz und Stabilisierungsoperationen zu diskutieren. Die Indikationen richten sich nach dem Primärtumor, dem systemischen Metastasierungsstatus, der Anzahl der spinalen Metastasen, dem Karnofsky-Index, dem Operationsrisiko unter Berücksichtigung eventueller Gerinnungsstörungen und der Progredienz des Tumorleidens (Tokuhashi et al. 2005). Die Überlegenheit der Operation, gefolgt von Strahlentherapie gegenüber der alleinigen Strahlentherapie hinsichtlich Wiedererlangung und Dauer der Gehfähigkeit wurde bei Patienten mit Rückenmarkkompression mit hoher Signifikanz und Evidenz belegt (Patchell et al. 2005). In diese Studie wurden Patienten mit spinalen Metastasen maligner Lymphome, multipler Myelome und von Keimzelltumoren nicht eingeschlossen. In einer Serie von 140 Patienten mit Stabilisierungsoperationen bei spinalen Metastasen gaben 96% aller Patienten eine deutliche und lang anhaltende Schmerzreduktion sowie neurologische Besserung postoperativ an (Wang et al. 2004). Intradurale extramedulläre Metastasen sollten bei ausgeprägter Kompression des Myelons operativ entfernt werden. Bei starker Verwachsung mit den nervalen Struturen kann ein Rest belassen werden, der dann nachbestrahlt wird. Die operative Exstirpation intramedullärer Metastasen ist möglich, sollte jedoch auf Notfälle mit foudroyant verlaufender Querschnittsymptomatik beschränkt bleiben.

Eine Methode der Schmerzbehandlung bei metastatisch befallenen Wirbelkörpern ohne oder mit geringem retrovertebralem Weichteiltumor stellt die Vertebroplastie dar (Hentschel et al. 2005). Es handelt sich um eine minimal-invasive, perkutane Einbringung von Knochenzement über eine dicklumige Hohlnadel in den Wirbelkörper. Das Risiko eines Eintritts von Knochenzement in den Spinalkanal muss beachtet werden. Die Erfolgsquote bezüglich der Schmerzbesserung beträgt ca. 80%, und die Mobilität der Patienten wird in ca. 50% verbessert (Fourney et al. 2003). Die Vertebroplastie kann nach oder zusammen mit einer Strahlentherapie angewandt werden (Jang u. Lee 2005).

Strahlentherapie

Bei drohenden oder akut aufgetretenen neurologischen Funktionseinschränkungen durch Metastasen und fehlender Operationsindikation ist die alleinige Strahlentherapie indiziert, die bei akuter Symptomatik innerhalb von 24 Stunden beginnen sollte. Eine Bestrahlung ossärer Metastasen im Bereich der Wirbelsäule ist bei Schmerzen und Beeinträchtigung der Stabilität indiziert. Die Indikation für eine Bestrahlung besteht zudem nach operativer Intervention zur Vermeidung eines lokalen Rezidivs und der Lockerung des Osteosynthesematerials sowie mit dem Ziel einer Rekalzifikation, für die eine lokale Tumorkontrolle Voraussetzung ist. Das Zielvolumen schließt in der Regel den oder die befallenen Wirbelkörper sowie je einen nicht betroffenen Wirbelkörper kranial und kaudal der Läsion ein sowie – falls vorhanden – den Weichteilanteil der Metastase. Wird die Strahlentherapie nach einem operativen Eingriff durchgeführt, ist das Stabilisierungsmaterial in das Zielvolumen mit einzubeziehen, weil intraoperativ eine Tumorzellverschleppung nicht auszuschließen ist. Die angewandten Fraktionierungsschemata wie auch die Gesamtdosis variieren erheblich und liegen bezüglich der Einzeldosen zwischen 2 und 8 Gy und der Gesamtdosen zwischen 8 Gy und 50 Gy. Die am häufigsten angewandte Dosierung beträgt 30–36 Gy in einer Fraktionierung von 5 x 3 Gy/Woche bzw. 40–50 Gy zu 5 x 2 Gy/Woche. In der Regel werden bei Patienten mit schlechter Prognose hohe Einzeldosen und kurze Therapieschemata gewählt, bei längerer Lebenserwartung niedrigere Einzeldosen und längere Gesamtdauer. Die besseren Effekte insbesondere bezüglich der Rekalzifizierung von Knochenmetastasen und der Tumorkontrolle werden bei protrahierten Behandlungsschemata erreicht. Die Rationale eines hypofraktionierten Vorgehens z.B. mit 1–2 x 8 Gy bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand und geringer Lebenserwartung ist die rasche Wirkung insbesondere bezüglich der Analgesie. Eine randomisierte Studie zur Strahlentherapie spinaler Metastasen ergab bezüglich kurzfristiger Gehfähigkeit und Verträglichkeit keinen Unterschied zwischen je 8 Gy an 2 Tagen und einem protrahierten Regime von 3 × 5 Gy, gefolgt von nochmals 5 × 3 Gy (split course). Nach Strahlentherapie wurden 35% der Patienten wieder gehfähig, eine Schmerzreduktion wurde bei 57% der Patienten erreicht (Maranzano et al. 2005). Eine weitere randomisierte Studie legte nahe, dass ähnliche Ergebnisse auch mit der einmaligen Behandlung mit 8 Gy erreicht werden können (Maranzano et al. 2009). Bei fehlender Instabilität, Fraktur oder Myelonkompression erreichte auch die alleinige Strahlentherapie eine mittlere lokale Kontrollrate von 77% (Gerszten et al. 2009). Die Verfügbarkeit neuer Technologien erlaubt zunehmend den Einsatz radiochirurgischer Methoden und weiterer Methoden wie intensitätsmodulierter Strahlentherapie oder Tomotherapie zur Ausblendung des Rückenmarkes mit der Möglichkeit der Dosissteigerung im Bereich der Metastasen oder der Re-Bestrahlung. In einer großen Studie an 400 Patienten, bei der 70% der Patienten vorbestrahlt waren, wurde mittels Radiochirurgie bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten bei 85% der Patienten eine dauerhafte Schmerzreduktion und bei 90% eine lokale Tumorkontrolle erreicht (Gerszten et al. 2007). Randomisierte Studien zur Radiochirurgie fehlen bisher.

Bei ossärer Metastasierung der Wirbelsäule reduziert die Strahlentherapie besonders gut Schmerzen. Daher ist die alleinige Strahlentherapie weiterhin die Standardbehandlung in palliativer Intention von Patienten in schlechtem Allgemeinzustand mit fortgeschrittener Tumorerkrankung oder schwerwiegenden Nebendiagnosen und begrenzter Lebenserwartung. Bei 54–83% dieser Patienten kann eine Besserung der Schmerzen erreicht werden (Klimo et al. 2005). Die Strahlentherapie hat in dieser Indikation kaum kurzfristig auftretende schwerwiegende Nebenwirkungen.

Medikamentöse Tumortherapie

Die Indikation zur medikamentösen Tumortherapie orientiert sich an der Histologie des Primärtumors und folgt den Überlegungen zur Behandlung solider leptomeningealer Metastasen (s. u.). Zudem ist bei ossären Metastasen der Einsatz von Bisphosphonaten oder anti-RANK-Ligand-Antikörpern indiziert. Hier muss zuvor der Zahnstatus überprüft und insbesondere auf die Risikofaktoren für Osteonekrosen geachtet werden.

 

Therapie bei Meningeosis neoplastica

Allgemeine Empfehlungen zur Therapie

Die meisten hier formulierten Empfehlungen für die Meningeosis neoplastica beruhen nicht auf prospektiven randomisierten Studien, sondern auf klinischer Erfahrung und Konsensusbildung. Die Behandlung ist mit wenigen Ausnahmen palliativ. Deshalb ist die Abwägung von angestrebtem Nutzen durch die Behandlung – Lebenszeitverlängerung, Linderung neurologischer Symptome und von Schmerzen – und zu erwartender, therapieassoziierter Toxizität von besonderer Bedeutung. Die Wahl der Therapie sollte sich am Muster der durch MRT der Neuroachse und Liquoruntersuchung nachgewiesenen leptomeningealen Tumorausbreitung (knotig solide versus diffus und nichtadhärent, d. h. vorwiegend flächenhaftes Wachstum und abgelöste Zellen und Zellverbände im Liquor) sowie am Vorhandensein oder Fehlen zusätzlicher solider zerebraler und systemischer Metastasen orientieren. Häufig liegt eine Kombination knotig-soliden oder rasenartig-adhärenten und diffus-nichtadhärenten Tumorwachstums vor, die eine entsprechende Kombination der Therapiestrategien erforderlich macht.

Strahlentherapie

Die Bestrahlung des Gehirns und der zerebralen Liquorräume bei der Meningeosis neoplastica wird in Form eines Helmfelds durchgeführt. Das zu bestrahlende Volumen umfasst das Gehirn unter Einschluss der Lamina cribrosa, der Schädelbasis mit den basalen Zisternen sowie die Halswirbel 1 und 2. Fokale spinale Läsionen werden mit einem kraniokaudalen Sicherheitsabstand von einer Wirbelkörperhöhe bestrahlt. Die „Ganzhirnbestrahlung" (Helmfeldbestrahlung) wird z. B. in 3-Gy-Fraktionen bis zu einer Gesamtdosis von 30–36 Gy verabreicht. Bei Patienten mit günstigen prognostischen Faktoren können Fraktionen mit niedrigeren Einzeldosen (2 Gy) bis zu einer Gesamtdosis von 40 Gy zum Einsatz kommen. Fokale spinale Läsionen werden mit einem kraniokaudalen Sicherheitsabstand von einer Wirbelkörperhöhe in einer Fraktionierung von 5 x 2–3 Gy/Woche bis zu einer Gesamtdosis von 30–36 Gy behandelt. Die Neuroachsenbestrahlung (Liquorraumbestrahlung) wird in der Regel nur bei Patienten mit leptomeningealer Aussaat primärer Hirntumoren eingesetzt. Auf parallele systemische Chemotherapie wird bei der Neuroachsenbestrahlung meist, auf parallele intrathekale Chemotherapie wegen der erhöhten Nebenwirkungsrate immer verzichtet. Kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der Strahlentherapie bei Meningeosis neoplastica fehlen. Bei den Studien zur intrathekalen Chemotherapie (s. u.) wurde die Strahlentherapie individualisiert verabreicht und in ihrer Auswirkung auf das Therapieergebnis nicht systematisch erfasst. Eine neuere retrospektive Analyse zeigte keine Beeinflussung der Überlebenszeit von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom und Meningeosis neoplastica durch die Ganzhirnbestrahlung (Morris et al. 2012).

Systemische medikamentöse Tumortherapie

Solide leptomeningeale Metastasen mit Anschluss an die Blutzirkulation sprechen nicht schlechter auf systemische Therapie an als andere extrazerebrale Metastasen. Die systemische Chemotherapie bei der Meningeosis neoplastica wurde bisher kaum in größeren Studien untersucht (Bokstein et al. 1998, Glantz et al. 1998) und nicht systematisch mit einer intrathekalen bzw. intraventrikulären Chemotherapie verglichen. Die systemische medikamentöse Tumortherapie ist gemäß den Richtlinien für den jeweiligen Primärtumor entsprechend dem Behandlungspfad (siehe dort), der systemische Metastasierung, Vorliegen solider Hirnmetastasen und Ausbreitungsmuster im Liquorraum berücksichtigt, für viele Patienten eine sinnvolle Therapieoption, insbesondere für Patienten mit malignen Lymphomen. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die systemisch chemotherapiert werden, ist der Wert einer zusätzlichen intrathekalen Chemotherapie umstritten (Boogerd et al. 1991, 2004). Vermutlich hängt die Wirksamkeit systemischer Chemotherapie bei der Meningeosis neoplastica des non-adhärenten Typs wesentlich von der Blut-Liquor-Schrankengängigkeit der Pharmaka ab. Dementsprechend wurden vielversprechende Ergebnisse mit systemischer Hochdosis-Methotrexat-Therapie berichtet (Glantz et al. 1998), die aber einer unabhängigen Bestätigung bedürfen. Eine hormonantagonistische Therapie kann bei einzelnen Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom auch zur Regression einer Meningeosis neoplastica führen. Erwähnenswert sind Fallserien, die eine gegenüber der Standardddosierung überlegene Wirksamkeit des EGFR Inhibitors Erlotinib in einem wöchentlichen Pulsschema bei Patienten mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen nahelegen, durch das höhere Liquorspiegel erreicht werden (Grommes et al. 2011). Bereits gängige Dosierungen von Erlotinib können hohe liquorzytologische Remissionsraten erreichen, Erlotinib scheint hier wegen besserer Liquorgängigkeit gegenüber Gefitinib überlegen zu sein (Lee et al. 2013).

Intrathekale Chemotherapie

Die intrathekale Chemotherapie sollte nach Möglichkeit über ein intraventrikuläres Ommaya- oder Rickham-Reservoir und nicht über wiederholte Lumbalpunktionen erfolgen (Sandberg et al. 2000). Für die intrathekale Chemotherapie sind in Deutschland Methotrexat (MTX), Ara-C und Thiotriethylenephosphoramid (Thiotepa) zugelassen. Die Therapie sollte zweimal wöchentlich durchgeführt werden. Die Dosierungen betragen 12–15 mg für MTX, 40 mg für Ara-C und 10 mg für Thiotepa. MTX gilt als Mittel der Wahl. Zur Prävention systemischer Wirkungen von MTX wird oral Folinsäure, 15 mg, alle 6 h über 48 h, erstmals 6 h nach der MTX-Injektion, verabreicht (Leukovorin rescue). Alternativ kommen Ara-C, eher bei lymphohämatopoietischen Erkrankungen und Thiotepa eher bei soliden Tumoren, in Frage. Keines der Medikamente war in einer kontrollierten Studie einem anderen überlegen (Grossman et al. 1993).

Eine liposomale Depotform von Ara-C (DepoCyte), die in kontrollierten Studien Vorteile gegenüber konventioneller Ara-C-Therapie bei hämatologischen Neoplasien gezeigt hat und mit MTX bei Meningeosen solider Tumoren zumindest gleichwertig war (Glantz et al. 1999a und 1999b), ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz für die Behandlung der Meningeosis lymphomatosa zugelassen. DepoCyte weist den Vorteil auf, dass mit dieser liposomalen Formulierung ausreichende zytotoxische Liquorkonzentrationen von Ara-C über mindestens 14 Tage nach einmaliger lumbaler Gabe von 50 mg erzielt werden können und deshalb vermutlich auf die Anlage eines ventrikulären Reservoirs verzichtet werden kann (Phuphanich et al. 2007, Glantz et al. 2010). Vermutlich sind aufgrund einer wesentlich homogeneren Verteilung mittels dieser retardierten Form nach lumbaler Applikation auch effektivere ventrikuläre Konzentrationen zu erzielen. Bisher wurden unter DepoCyte keine Leukenzephalopathien, aber z.T. relevante sterile Radikulitiden berichtet. Ob damit DepoCyte simultan zur Strahlentherapie verabreicht werden kann, ohne das Risiko einer synergistischen Neurotoxizität deutlich zu erhöhen, wie bei MTX und Strahlentherapie, ist derzeit noch unklar. In Kombination mit hochdosierter systemischer MTX- und Ara-C-Therapie wurde bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie und mit primären ZNS Lymphomen über unerwartet hohe Neurotoxizität berichtet (Jabbour et al. 2007, Ostermann et al. 2011). Zur Verhinderung der am häufigsten unter DepoCyte berichteten Nebenwirkung, einer chemischen Arachnoiditis, wird empfohlen, prophylaktisch ab dem Tag der intrathekalen Gabe für 3–5 Tage Dexamethason (12 mg/d) per os zu verabreichen.

Kombinierte intrathekale Chemotherapie ist nicht indiziert (Giannone et al. 1986, Hitchins et al. 1987, Stewart et al. 1987). Weitere Pharmaka, die derzeit für die intrathekale Anwendung evaluiert werden, aber (noch) nicht zugelassen sind, sind Mafosfamid (Blaney et al. 2005), Topotecan (Gammon et al. 2006) und Etoposid (Chamberlain et al. 2006). Vergleichsweise gute Daten liegen für die intrathekale Anwendung von Trastuzumab bei HER2/neu-positiven Mammakarzinomen vor (Perissinotti et al. 2010).

Die Leukozytenwerte sollten vor Beginn der intrathekalen Chemotherapie über 3000/μl und die Thrombozytenwerte über 100000/μl liegen. Bei der MTX-Therapie sollte das Serumkreatinin unter 1,5 mg/dl liegen. Sind diese Bedingungen nicht erfüllt, so muss die Therapie engmaschiger überwacht werden. Die Applikation der für die intrathekale Behandlung zugelassenen Zytostatika erfolgt in der vom Hersteller gelieferten Trägerlösung unter sterilen Bedingungen, ohne Zusatz von Steroiden oder liquoranalogen Lösungen. Individuelle Dosisanpassungen, z. B. in Abhängigkeit von der Körperoberfläche, sind bei Erwachsenen nicht erforderlich.

Wenn die Therapiestrategie eine Strahlentherapie des Zerebrums vorsieht, kann z.B. 3 Wochen lang zweimal pro Woche die intrathekale Chemotherapie verabreicht werden, bevor die Helmfeldbestrahlung beginnt. Die Fortführung der intrathekalen Chemotherapie während der Strahlentherapie ist mit einmaligen wöchentlichen Applikationen vertretbar, wenn der Liquor bis zum Beginn der Strahlentherapie durch die bis dahin erfolgte intrathekale Chemotherapie nicht saniert wurde. Am Tag der intrathekalen Zytostatikagabe wird die Strahlentherapie meist pausiert. Höherfrequente Gaben sind mit einem erhöhten Risiko für neurotoxische Nebenwirkungen verbunden. Die Fortführung der intrathekalen Chemotherapie nach der Strahlentherapie des Zerebrums wird individualisiert geplant.

Verlauf der intrathekalen Chemotherapie

Mit der primären intrathekalen Chemotherapie wird eine Liquorsanierung innerhalb von 2 Wochen angestrebt. Der Abbruch oder die Umstellung der Therapie sind indiziert, wenn der Liquorbefund kontinuierlich schlechter wird (Anstieg von Zellzahl, Eiweiß und Laktat) oder wenn eine deutliche, auf die Meningeosis neoplastica zu beziehende klinische Verschlechterung eintritt. Dann empfiehlt sich umgehend die Helmfeldbestrahlung, ggf. kombiniert mit fokaler spinaler Bestrahlung. Die Beendigung der intrathekalen Chemotherapie ist sinnvoll, wenn in zwei aufeinander folgenden Liquorpunktionen zuvor nachgewiesene Tumorzellen nicht mehr nachweisbar sind. Eine Erhaltungschemotherapie wird wegen der kumulativen Toxizität in der Regel nicht empfohlen.

Die Liquorsanierung, definiert als fehlender Nachweis zuvor nachgewiesener Tumorzellen, ist theoretisch der beste Parameter zur Beurteilung der Wirksamkeit der intrathekalen Chemotherapie, weil klinische Befundänderungen durch viele andere Faktoren moduliert werden. Der Nachweis neoplastischer Zellen kann aber aufwändig sein und gelingt nicht immer. Zudem kann es auch nach erfolgter Liquorsanierung kurzfristig zu Rezidiven kommen, vermutlich weil die Tumorzellbelastung des Liquors nicht immer die Tumorlast im meningealen Kompartiment widerspiegelt. Deshalb sollte die intrathekale Chemotherapie gelegentlich auch allein nach klinischen Kriterien ausgesetzt oder wieder aufgenommen werden. Auch eine Verschlechterung des Liquorbefundes sollte nicht in jedem Fall zum Abbruch der Therapie führen, wenn klinisch Zeichen der Progredienz fehlen.

Im Rezidivfall sollte zunächst das Zytostatikum eingesetzt werden, mit dem zuvor eine Liquorsanierung erzielt wurde. Gelegentlich zeigt sich eine klinische Progredienz ohne Progredienz des Liquorbefundes. Auch diese Patienten sollten eine zweite Serie intrathekaler Chemotherapie erhalten.

 

Supportive Therapie

Die wichtigsten symptomatischen Behandlungsziele bei Patienten mit Hirnmetastasen sind die Kontrolle des erhöhten intrakraniellen Drucks durch Kortikosteroide (Ryken et al. 2010) sowie die Kontrolle symptomatischer epileptischer Anfälle durch Antikonvulsiva (Mikkelsen et al. 2010). Falls keine Operation geplant ist und kein ausgeprägter Hirndruck besteht, sollten Kortikosteroide zunächst in moderater Dosis (120–240 mg Hydrocortison-Äquivalent/d, entsprechend ca. 4–8 mg Dexamethason oder 25–50 mg Prednisolon; nach der Regel so viel wie nötig, so wenig wie möglich) eingesetzt, bei Bedarf gesteigert und bei erfolgreicher Behandlung ausschleichend wieder abgesetzt werden (Vecht et al. 1994). Die Tagesdosis von Dexamethason oder Prednisolon kann durch einmalige tägliche Gabe verabreicht werden.

Patienten mit symptomatischen epileptischen Krampfanfällen sollten mit Antikonvulsiva behandelt werden, oft für die gesamte Überlebenszeit, die meist nur Monate beträgt. Bei Anfallsfreiheit über mehrere Monate und Kontrolle der Metastasen durch die Therapie kann das Antikonvulsivum ausschleichend abgesetzt werden, sofern keine besondere Gefährdung der Patienten durch Krampfanfälle vorliegt, z.B. multiple Knochenmetastasen. Eine prophylaktische Antikonvulsivagabe wird oft durchgeführt, wenn ein neurochirurgischer Eingriff geplant ist. Der Stellenwert dieser Maßnahme ist nicht durch adäquate Studienergebnisse gesichert. Da Krampfanfälle bei erhöhtem intrakraniellen Druck lebensgefährlich sein können, kann die prophylaktische Behandlung mit Antikonvulsiva jedoch während der ersten Wochen der Strahlentherapie z.B. bei Patienten mit multiplen großen Metastasen in Betracht gezogen werden. Die generelle Behandlung aller Patienten mit Hirnmetastasen mit Antikonvulsiva wird jedoch nicht empfohlen. Phenytoin, Valproinsäure und Carbamazepin sind bezüglich der Kontrolle zerebralorganischer Anfälle bei Hirntumorpatienten vermutlich gleichwertig. Bei Carbamazepin fehlt eine intravenöse Darreichungsform. Alle genannten Pharmaka, vor allem Phenytoin, haben den Nachteil von Interaktionen mit anderen Pharmaka, z. B. während der medikamentösen Tumortherapie. Neuere Antikonvulsiva wie Levetiracetam, Lamotrigin und Gabapentin sind heute in der Regel als Substanzen der ersten Wahl in der Behandlung symptomatischer Epilepsien bei Hirntumorpatienten zu betrachen (Vecht und van Breemen 2006, De Groot et al. 2011, Weller et al. 2012). Präterminale Patienten können auch mit Benzodiazepinen behandelt werden, die oral, intravenös oder rektal verabreicht werden können.

Zur Prävention und Behandlung therapie-assoziierter Leukenzephalopathie und neurokognitiver Defizite liegen nur wenige Daten vor. Auch bei Patienten, die sich einer Ganzhirnbestrahlung unterziehen, stehen die tumor-bedingten Störungen gegenüber unerwünschten Therapiefolgen deutlich im Vordergrund (Aoyama et al. 2007, Li et al. 2007). Späte Neurotoxizität gewinnt jedoch zunehmend bei Tumorentitäten wie Keimzelltumoren und malignen Lymphomen an Bedeutung, bei denen häufiger Langzeitüberleben erreicht wird. Der Nachweis eines protektiven Effekts der hyperbaren Sauerstofftherapie steht aus (Ohguri et al. 2007).

Auch die meisten Patienten mit Meningeosis neoplastica profitieren klinisch von Steroiden in niedrigen Dosierungen, z. B. Dexamethason, 4 mg/d, auch wenn keine Strahlentherapie erfolgt. Bei fehlendem klinischem Ansprechen auf diese Dosierungen erfolgt eine Dosissteigerung. Die Anlage eines Shunts bei Patienten mit Liquorzirkulationsstörung kann auch schon vor der Terminalphase zu einer deutlichen Linderung der Symptome führen, mit sehr geringem Risiko einer Tumorzelldissemination (Omuro et al. 2005). Eine prophylaktische Behandlung mit Antikonvulsiva ist nicht indiziert, auch nicht nach Anlage eines Reservoirs für die intrathekale Chemotherapie. Nach dem ersten Krampfanfall wird jedoch eine Behandlung mit retardiertem Valproat oder neueren Antikonvulsiva, die weniger Pharmakainteraktionen zeigen, über mindestens 3 Monate empfohlen.

 

Nachsorge

MRT- oder CT-Untersuchungen erfolgen individualisiert nach Klinik oder alle 3 Monate. Die Indikation zur Steroid- und Antikonvulsivabehandlung wird regelmäßig geprüft. Nach Strahlentherapie des Gehirns muss auf Zeichen der hypophysären und hypothalamischen Insuffizienz geachtet werden. Regelmäßige endokrinologische Kontrolluntersuchungen sind bei entsprechenden Bestrahlungsfeldern indiziert. Eine eindeutige Aufgabenverteilung zwischen den einzelnen Fachdisziplinen sowie die Definition des zentralen Ansprechpartners für Patienten und Angehörige im weiteren Verlauf der Erkrankung sind empfehlenswert. Der Bedarf für Rehabilitation, psychoonkologische Betreuung und Hilfsmittel sollte möglichst früh geprüft werden. Der Schweregrad der Erkrankung erfordert in der Regel psychosoziale und ggf. neuropsychologische und psychiatrische Diagnostik bei Diagnosestellung sowie bei Veränderung im Verlauf. Bei Feststellung behandlungsbedürftiger psychischer Komorbidität ist eine qualifizierte und angemessene psychotherapeutische und ggf. medikamentöse anxiolytische und antidepressive Behandlung indiziert. Während und vor allem nach Abschluss der tumorspezifischen Therapie ist die Indikation zu einer Rehabilitation zu prüfen. Art und Ausmaß der Rehabilitationsmaßnahmen hängen nicht nur vom neurologischen Zustand, sondern auch von Alter und Lebenssituation des Patienten und dem zu erwartenden biologischen Verhalten des Tumors ab. Je nach Rehabilitationsbedürftigkeit kommt eine stationäre, teilstationäre oder ambulante Rehabilitation im Anschluss an die Primärbehandlung in Frage. Dabei stehen zunächst Rehabilitationsmaßnahmen im Vordergrund, die auf die Verbesserung der neurologischen und neuropsychologischen Defizite abzielen. Insbesondere in der Rezidiv-Situation sollte die Anbindung an eine palliative Versorgungsstruktur gedacht werden. Insbesondere bei Lungenkrebspatienten wirkt sich eine frühe Vorstellung bei und Einbindung eines palliativmedizinischen Kollegens vermutlich positiv auf den Verlauf der Erkrankung aus (Temel et al. 2010).

 

Besonderheiten für die Schweiz und Österreich

In den meisten österreichischen Zentren wird zur Verringerung der Gefahr potenzieller neurotoxischer Nebenwirkungen der Ganzhirnbestrahlung in Einzelfraktionen von 2 Gy und 40 Gy Gesamtdosis gegenüber dem Regime 30 Gy in 3-Gy-Einzelfraktionen der Vorzug gegeben.

Die radiochirurgische Behandlung von Hirnmetastasen wird in der Schweiz grundsätzlich nur für Linearbeschleuniger vergütet, während für die Gamma Knife-Therapie ein gesonderter Antrag zu stellen ist.

In Österreich sind für die intrathekale Therapie folgende Chemotherapeutika zugelassen:

In der Schweiz sind für die intrathekale Therapie folgende Chemotherapeutika zugelassen:

 

Versorgungskoordination

Die therapeutische Strategie für Patienten mit Hirnmetastasen, spinalen Metastasen und Meningeosis neoplastica sollte grundsätzlich von der ersten therapeutischen Maßnahme an interdisziplinär festgelegt werden, wann immer möglich im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz. Im Rahmen der Definition des individuellen Diagnose- und Therapiekonzeptes wird auch geplant, welche Maßnahmen stationär und ambulant sowie im Rahmen der hausärztlichen Betreuung erfolgen können. Im Idealfall erfolgt die Betreuung gemeinschaftlich durch eine Spezialsprechstunde am Zentrum sowie hausärztlich in enger Abstimmung.

 

Redaktionskomitee

Prof. Dr. A. von Deimling, Neuropathologie, Heidelberg, D
PD Dr. E. Hattingen, Neuroradiologie, Frankfurt, D
Prof. Dr. P. Hau, Neurologie, Regensburg, D
Prof. Dr. U. Herrlinger, Neurologie, Bonn, D
Dr. T. Hundsberger, Neurologie und Onkologie, St. Gallen, CH
Prof. Dr. M. Karthaus, Internistische Onkologie, München, D
Prof. Dr. M. Kocher, Radioonkologie, Köln, D
Prof. Dr. F. Payer, Neurologie, Graz, A
PD Dr. T. Pukrop, Internistische Onkologie, Göttingen, D
Prof. Dr. G. Reifenberger, Neuropathologie, Düsseldorf, D
Prof. Dr. G. Schackert, Neurochirurgie, Dresden, D
Prof. Dr. U. Schlegel, Neurologie, Bochum, D
Prof. Dr. J. Steinbach, Neurologie, Frankfurt, D
Prof. Dr. M. Warmuth-Metz, Neuroradiologie, Würzburg, D
Prof. Dr. M. Weller, Neurologie, Zürich, CH
Prof. Dr. M. Westphal, Neurochirurgie, Hamburg, D
Prof. Dr. W. Wick, Neurologie, Heidelberg, D
Prof. Dr. F. Winkler, Neurologie, Heidelberg, D
PD Dr. A. Wittig, Radioonkologie, Marburg, D


Federführend: Prof. Dr. Michael Weller, Klinik für Neurologie, Universitätsspital Zürich, Frauenklinikstrasse 26, CH-8091 Zürich, Tel. 0041 44 255 5500

E-Mail:

Diese Leitlinie wurde unter Koordination der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) mit einem offiziellen Mandat der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC), der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO), der Deutschen Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR), der Deutschen Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie (DGNN), der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) und der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) erarbeitet. Die Vertreter der Schweiz und Österreich wurden auf Anfrage der DGN von den dortigen Fachgesellschaften der Neurologie vorgeschlagen.

 

Finanzierung der Leitlinie

Die Mitglieder der Arbeitsgruppe haben ehrenamtlich an der Verfassung dieser Leitlinie mitgewirkt. Es gab keine finanzielle Unterstützung direkter oder indirekter Art.

 

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe

Der federführende Autor M. Weller schlug der Deutschen Gesellschaft für Neurologie Mitglieder aus der eigenen Gesellschaft vor und kontaktierte die Vorstände der beteiligten Fachgesellschaften mit der Bitte um Nominierung von Vertretung für die Erstellung dieser Leitlinie. Die Vertreter aus Österreich und der Schweiz wurden der Deutschen Gesellschaft für Neurologie von den Ansprechpartnern der entsprechenden Fachgesellschaften für Neurologie vorgeschlagen. Die Leitliniengruppe wurde demnach wie folgt zusammengesetzt:

Fachgesellschaft/Organisation und Vertreter (Mandatsträger):
Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)
Prof. Dr. P. Hau
Prof. Dr. U. Herrlinger
Prof. Dr. U. Schlegel
Prof. Dr. J. Steinbach
Prof. Dr. M. Weller
Prof. Dr. W. Wick
Prof. Dr. F. Winkler

Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC):
Prof. Dr. G. Schackert
Prof. Dr. M. Westphal

Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie (DGNN):
Prof. Dr. A. v. Deimling
Prof. Dr. G. Reifenberger

Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR):
PD Dr. E. Hattingen
Prof. Dr. M. Warmuth-Metz

Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO):
Prof. Dr. M. Kocher
PD Dr. A. Wittig

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO):
Prof. Dr. M. Karthaus
PD Dr. T. Pukrop

Deutsche Krebsgesellschaft
PD Dr. E. Hattingen
Prof. Dr. G. Reifenberger
Prof. Dr. U. Schlegel
Prof. Dr. J. Steinbach
Prof. Dr. W. Wick

Österreich:
Prof. Dr. F. Payer

Schweiz:
Dr. T. Hundsberger

 

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Es handelt sich um die Weiterentwicklung einer Leitlinie, die bereits eine hohe Akzeptanz im deutschen Sprachraum genoss. Die Autorengruppe ist an zahlreichen nationalen und internationalen Studienaktivitäten beteiligt und deshalb generell gut über aktuelle Entwicklungen informiert. Zusätzlich wurden seitens des federführenden Autors die Empfehlungen der Cochrane Library berücksichtigt und eine systematische Literaturrecherche in Medline unter den Stichworten der jeweiligen Tumorentitäten kombiniert mit den Stichworten „metastases" und jeweils „brain", „spinal" und „leptomeningeal" sowie „neoplastic" oder „leptomeningeal meninigitis" durch.

 

Verfahren zur Konsensfindung

Die Konsensusfindung erfolgte durch eine Abstimmung der Leitlinie in 3 verschiedenen Versionen, die durch M. Weller koordinierend schrittweise weiterentwickelt und primär auf Basis der Leitlinie aus dem Jahr 2010 erstellt wurden. Zudem erfolgten zahlreiche Telefonate und kleinere Treffen auf den gängigen Kongressen, an denen die Vertreter der Neuroonkologie in Deutschland teilnehmen. Die Konsensusfindung erfolgte abschließend in einem modifizierten DELPHI-Verfahren. Nach der dritten Revision wurden alle Mitautoren durch M. Weller gebeten, dezidiert schriftlich bzw. per Email zu den Kernaussagen der Leitlinie Stellung zu beziehen und eventuelle Interessenkonflikte im Zusammenhang mit einer der Kernaussagen zu deklarieren. Alle Kernaussagen wurden einstimmig angenommen. Es wurden keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit den Kernaussagen genannt. Die Leitlinie wurde von zwei anonymen Gutachtern im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Neurologie begutachtet und von den Vorständen der Fachgesellschaften (DGN, DEGRO, DGNC, DGNN, DGNR, DGHO) gemäß der obigen Aufstellung verabschiedet.

 

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Abkürzungen

AFP, α-Fetoprotein; ALK, anaplastic lymphoma kinase; CT, Computertomografie; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; DPTA, Diethylentriaminpentaessigsäure; EGFR, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; FDG, Fluorodeoxyglukose; FISH, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung; GPA, Graded Prognostic Assessment; β-HCG, humanes Choriongonadotropin; HER2/neu, humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; MRT, Magnetresonanztomographie; MTX, Methotrexat; PLAP, Plazenta-spezifische alkalische Phosphatase; PSA, Prostata-spezifisches Antigen; RPA, Rekursive Partitionsanalyse; RTOG, Radiation Therapy Oncology Group; TTF, thyroid transcription factor ; ZNS, Zentralnervensystem.