Kapitel: Verschiedenes

Interdisziplinäre Leitlinie für die Diagnose und Therapie des Morbus Fabry

Entwicklungsstufe: S2k
Stand: Juni 2013
Verlängert: 2. Juli 2016
Gültig bis: 31. März 2017
AWMF-Registernummer: 030/134
Federführend:
Prof. Dr. med. Arndt Rolfs, Rostock


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COI-Erklärung
Leitlinien-Report


Inhaltsverzeichnis

 

Was gibt es Neues?

 

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

 

Einführung

Der M. (Anderson-)Fabry ist eine lysosomale Speicherkrankheit und wird X-chromosomal vererbt. Das Leiden wird durch den Mangel des Enzyms α-Galaktosidase A (AGLA) gekennzeichnet, der im typischen Fall zur Akkumulation des Sphingolipids Globotriaosylzeramid (Gb3) in zahlreichen Organen des Körpers führt. Die Patienten werden sowohl mit Einzelsymptomen (z. B. nur Schmerzen oder nur zerebrovaskuläre Störungen) oder auch mit mehreren Symptomen vorstellig, die dann meist unterschiedlich stark ausgeprägt sind. Hierzu gehören v. a. Schmerzen (Akroparästhesien), Schweißsekretionsstörungen, Herzrhythmusstörungen, Dyspnoe, weiterhin auch gastrointestinale Beschwerden und Hörminderung. Wichtige Befunde sind Nephropathie, Kardiomyopathie, Schlaganfall und Angiokeratome. Unbehandelt beeinträchtigt der M. Fabry nicht nur die Lebensqualität der Patienten, auch die Lebenserwartung wird stark reduziert. Hauptursachen für die Morbidität und Mortalität sind renale, kardiale und zerebrovaskuläre Beteiligungen, die zu einem frühen Schlaganfall, zu Nieren- und zu Herzversagen führen. Der M. Fabry weist eine hohe klinische Variabilität auf. Die Diagnose wird oft erst nach gezielter Suche und in Zusammenarbeit mit verschiedenen Fachärzten gestellt. Gerade bei Kindern kommt es häufig vor, dass Hinweise auf einen M. Fabry nicht erkannt oder anderen Störungen zugeordnet werden.

 

Ziele und Anwendungsbereich

Die vorliegende Leitlinie fasst die klinische Vielfalt des M. Fabry nach dem aktuellen Kenntnisstand zusammen und gibt eine Anleitung zur kooperativ-interdisziplinären Diagnostik und Therapie der Erkrankung. Im Mittelpunkt steht das Ziel, folgende Informationen und Handlungsrichtlinien verfügbar zu machen:

Diese Leitlinie ist fachübergreifend angelegt. Sie richtet sich in erster Linie an klinisch tätige Ärzte und Patientenorganisationen.

 

Klassifikation und Epidemiologie

Der M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit (LSD). Untersuchungen zur Häufigkeit zeigten Prävalenzen von 1:40.000 bis 1:117.000 Lebendgeburten (Meikle et al., 1999; Desnick et al., 2001), die Angaben aus verschiedenen Ländern schwanken dabei erheblich. Es gibt jedoch Hinweise, dass die Erkrankung häufiger auftritt als bisher angenommen: Bei einem Screening von etwa 37.000 männlichen Neugeborenen betrug die Inzidenz des α-Galaktosidase A Mangels, der dem M. Fabry zugrunde liegt, rund 1:3.100 (Spada et al., 2006).

Der M. Fabry betrifft besonders Männer.
Frauen können jedoch ebenfalls erkranken, wobei der Verlauf milder und die Prognose besser sein kann.

Das mittlere Manifestationsalter liegt bei männlichen Patienten zwischen 3 und 10 Jahren, bei weiblichen Betroffenen zwischen 6 und 15 Jahren (MacDermot et al., 2001 [b]; Ramaswami et al., 2006; Ries et al., 2003). Bei unbehandelter Erkrankung schränken Niereninsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankungen und Kardiomyopathie die Lebenserwartung der Betroffenen ein – um etwa 20 Jahre bei Männern und 10 Jahre bei Frauen (Germain, 2010; MacDermot et al., 2001 [a]; MacDermot et al., 2001 [b]).

 

Pathophysiologie

Dem M. Fabry liegt eine Mutation im GLA-Gen zugrunde, welches das lysosomale Enzym α-Galaktosidase A (AGLA) kodiert. Im GLA-Gen wurden bisher mehrere hundert Mutationen identifiziert (Gal et al., 2010).

Durch den Mangel oder das Fehlen von AGLA werden Glykosphingolipide – vor allem Globotriaosylzeramid (Gb3) – unzureichend metabolisiert und akkumulieren innerhalb der Lysosomen. Die durch Glykosphingolipid-Ablagerungen geschädigten Zellen finden sich unter anderem in:

Da die fortschreitende Akkumulation der Glykosphingolipide zahlreiche Organe und Gewebe betrifft, werden die Patienten oft mit einer ganzen Reihe von Merkmalen und Symptomen vorstellig, die unterschiedlich stark ausgeprägt sein können (Peters et al., 2001).

 

Verlauf der Erkrankung

Die Symptome des M. Fabry verändern sich in den verschiedenen Altersstufen (siehe Tabelle 1), und nicht selten stehen einzelne Organmanifestationen im Vordergrund. Insgesamt nimmt die Anzahl der involvierten Organsysteme und der Schweregrad der Symptome mit dem Alter der Patienten zu (Mehta et al., 2004).

Die Variabilität der klinischen Manifestation ist bei Frauen größer als bei Männern, (Deegan et al., 2006; Wang et al., 2007; Whybra et al., 2001; Wilcox et al., 2008).

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Schmerzen

Neuropathische Schmerzen sind eines der häufigsten Symptome des M. Fabry (Evidenzgrad I b).

Kommentar: Die Angaben zur Prävalenz der Schmerzen schwanken für Männer zwischen 33% (Üceyler et al., 2011) und bis zu 80% (Hoffmann et al., 2005; MacDermot et al., 2001). Auch bei Frauen reichen die Angaben zur Prävalenz von Schmerzen von 25% (Üceyler et al., 2011) bis hin zu 70% (Hoffmann et al., 2005; MacDermot et al., 2001 [b]).

Typischerweise treten die Beschwerden als Akroparästhesien mit Brennen, Kribbeln oder Taubheit an den Extremitäten auf. Es werden aber auch anfallsartige stechende bzw. brennende Schmerzen in Form sog. Schmerzkrisen berichtet (Hughes et al., 2005). Prinzipiell kann auch jede andere Körperregion betroffen sein (z. B. Nacken- bzw. Kopfschmerzen; Hoffmann et al., 2007 [a]). Auslöser von Schmerzkrisen sind oftmals körperliche Aktivität, Temperaturänderungen, psychischer Stress und/oder interkurrente Erkrankungen (Burlina et al., 2011).

Neuropathische Schmerzen können bereits im Kindesalter erhebliche Beschwerden verursachen (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Übereinstimmend mit den Prävalenzdaten bei Erwachsenen wird die Häufigkeit von Schmerzattacken bei Kindern mit mehr als 60% für beide Geschlechter angegeben. Chronische Schmerzen hingegen berichteten nur ca. 1/3 der Kinder (Ramaswami et al., 2006).
In einer retrospektiven Analyse fanden sich akute Schmerzen bei männlichen Patienten durchschnittlich ab dem 14. Lebensjahr, bei Frauen etwa ab dem 19. Lebensjahr (Hoffmann et al., 2007 [a]). Daten des Fabry-Registers ergaben einen noch früheren Symptombeginn (9 Jahre bei Jungen, 10 Jahre bei Mädchen) (Eng et al., 2007).

Ursache für die Schmerzen ist eine Schädigung der peripheren Nerven durch die Ablagerung von Gb3 (Evidenzgrad II b).

Kommentar: Histopathologische Untersuchungen haben eine Beteiligung der Ganglien an den dorsalen Rückenmarkswurzeln  und eine axonale Degeneration kleiner unmyelinisierter Nervenfasern, die für die Schmerzvermittlung verantwortlich sind, nachweisen können (Kahn, 1973; Dütsch et al., 2002). Möglicherweise schützen die Myelinscheiden die Nervenfasern vor der schädigenden Gb3-Ablagerung (Dütsch et al., 2002). Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Nervenschädigung auf der einen und der Nierenfunktion auf der anderen Seite (Schiffmann et al., 2006; Üceyler et al., 2011).

 

Haut

Angiokeratome

Diagnostisch hinweisend aber nicht beweisend für den M. Fabry sind Angiokeratome, kleine Gefäßerweiterungen, die stammnahe meist in Gruppen auftreten. Ihre Ausdehnung korreliert mit der allgemeinen Schwere der Erkrankung (Evidenzgrad IV).

Kommentar: Charakteristisch für den M. Fabry sind Angiokeratome. Damit werden kleine, in Gruppen auftretende, teilweise hyperkeratotische, rötlich-bräunliche Gefäßerweiterungen bezeichnet, die sich vor allem gluteal, periumbilikal, skrotal und an den Oberschenkeln zeigen. Weitere Manifestationsstellen für die Effloreszenzen sind die Hände, die Füße und die Schleimhäute (z.B. Mundschleimhaut). Sie können jedoch letztlich in allen Hautbezirken auftreten. Die ersten Angiokeratome lassen sich im Kindesalter nachweisen und nehmen dann im Laufe des Lebens an Zahl zu. Frauen zeigen im Allgemeinen weniger Angiokeratome. In einer Analyse der Hautmanifestation bei 714 Patienten fanden sich Angiokeratome bei 66% der Männer und 36% der Frauen (Orteu et al,. 2007). Neben Angiokeratomen werden auch unspezifische Teleangiektasien beobachtet.

Dyshidrose

Viele Patienten mit M. Fabry leiden unter einer verminderten Schweiß-Sekretion, was in warmer Umgebung und bei körperlicher Anstrengung zu Fieber mit vegetativen Symptomen wie Schwindel und Erbrechen führen kann (Evidenzgrad IV).

Kommentar: Die Hypo- bzw. in manchen Fällen Anhidrose erklärt sich einerseits aus einer Dysfunktion des vegetativen Nervensystems, andererseits wird die Akkumulation von Gb3 direkt in den Schweißdrüsen als pathogenetische Ursache diskutiert. In wenigen Fällen findet sich keine Hypo- bzw. Anhidrose, sondern im Gegenteil eine Hyperhidrose, die ebenfalls als unangenehm empfunden wird (Lidove et al., 2006).

Lymphödeme

Als weiteres Symptom werden bei manchen Patienten Lymphödeme festgestellt, die vor allem an den unteren Extremitäten auftreten. Dies ist etwa bei 25% der Männer und 17% der Frauen nachweisbar (Orteu et al., 2007).

Gastrointestinaltrakt

Etwa die Hälfte aller Patienten mit M. Fabry klagt im Verlauf über mindestens ein gastrointestinales Symptom (Evidenzgrad II b).

Kommentar: Zahlreiche Fallberichte haben gastrointestinale Beschwerden bei Patienten mit M. Fabry beschrieben (Anderson, 1898; Fabry, 1898; van Wayjen, 1958; Flynn et al., 1972; Rowe et al., 1974; Bryan et al., 1977; Sheth et al., 1981; O´Brien et al., 1982; Cable et al., 1982; Friedman et al., 1984; Nelis und Jacobs, 1989; Argoff et al., 1998; Hoffmann et al., 2004). MacDermot et al. berichteten erstmals über die Symptomatik einer größeren Kohorte von Männern mit M. Fabry. In diesem Kollektiv fand sich eine Gesamtprävalenz von 69% für gastroenterologische Beschwerden (MacDermot et al., 2001). Die Mehrheit der Patienten klagte über Völlegefühl, Verdauungsstörungen und Bauchkrämpfe. Ein wechselhaftes Bild von Diarrhö und Konstipation wurde von 40% der Patienten berichtet, und auch Erbrechen war möglich. Angaben zur Häufigkeit einzelner Symptome wurden nicht gemacht.

Die Auswertung der Informationen zu gastroenterologischen Beschwerden von 342 Patienten aus dem Fabry Outcome Survey (FOS) ergab eine Prävalenz von 52% (Hoffmann et al., 2007). Unabhängig von Alter und Geschlecht wurden am häufigsten gastrointestinale Schmerzen beschrieben (32,5%), gefolgt von Diarrhö (20,5%), Konstipation (13,5%), Übelkeit (12,3%) und Erbrechen (6,7%). Kombinationen solcher Beschwerden können u. U. ein sog. irritable bowel syndrome imitieren. Gelegentlich schilderten die Patienten auch Unverträglichkeiten verschiedener Lebensmittel (Hoffmann et al., 2004; Banikazemi et al., 2005).

Unter Umständen sind gastrointestinale Beschwerden die einzige oder den Patienten am stärksten beeinträchtigende Manifestation des M. Fabry (Flynn et al., 1972; Rowe et al., 1972; Hoffmann et al., 2004).
Alle bislang verfügbaren Daten bzgl. gastroenterologischer Beschwerden bei Patienten mit M. Fabry, die über den Einzelfall oder Fallserien hinausgehen, werden in ihrer Aussagekraft dadurch eingeschränkt, dass sie retrospektiv erhoben wurden. Teilweise beruhen die Informationen auf Angaben der betroffenen Patienten und wurden nicht durch entsprechende Labor-, Röntgen oder endoskopische Untersuchungen bestätigt. Einzelfallberichte und Fallserien können diese Informationen dahingehend sinnvoll ergänzen, dass sie auch seltenere und evtl. erst im Verlauf mit dem M. Fabry in Verbindung stehende Manifestationen beschreiben können.

Frauen können z. T. häufiger von gastrointestinalen Beschwerden betroffen sein als Männer (Evidenzgrad II b).

Kommentar: Obwohl es keinen Fallbericht in der Literatur gibt, der gastrointestinale Beschwerden bei einer Frau als führendes Symptom beschreibt, fanden MacDermot et al. eine Gesamtprävalenz für gastroenterologische Symptome bei Frauen mit M. Fabry von 60% (MacDermot et al., 2001).

Gastrointestinale Beschwerden bei M. Fabry können bereits in früher Kindheit beginnen und u. U. erstes oder alleiniges Symptom der Erkrankung sein (Evidenzgrad II b).

Kommentar: Dass Kinder z. T. in erheblichem Ausmaß und bereits frühzeitig von gastrointestinalen Beschwerden im Rahmen eines M. Fabry betroffen sein können, wird von verschiedenen Autoren anekdotisch geschildert (Sheth et al., 1981; Ries et al., 2003; Ries et al., 2005). Tatsächlich zeigten retrospektive Analysen größerer Kohorten eine Prävalenz für gastrointestinale Symptome von 60,8% bei Kindern (Erwachsene: 48.9%). Der Beschwerdebeginn wird mit ca. 12 Jahren angegeben (Hoffmann et al., 2007).

Obwohl die Mehrheit der Patienten mit M. Fabry unter gastrointestinalen Beschwerden mit teils erheblichem Beschwerdebild leidet, zeigen Patienten mit M. Fabry in aller Regel keine Zeichen der Mangelernährung (Evidenzgrad II b).

Kommentar: Der BMI von Kindern lag in der Kohorte des Fabry Outcome Surveys zwischen der 50. und der 75. Perzentile (Hoffmann et al., 2007), und es gab keine BMI-Unterschiede zwischen Kindern mit und ohne gastrointestinale Beschwerden. Der mittlere BMI erwachsener Patienten mit gastrointestinalen Beschwerden lag sogar etwas höher als der von Erwachsenen ohne solche Symptome (24,7 vs. 23,9 kg/m²) (Hoffmann et al., 2007).

 

Niere

Der Stellenwert eines Nierenbiopsie-Befundes hinsichtlich therapeutischer Konsequenzen ist bisher unzureichend untersucht. Prinzipiell kann die Nierenbiopsie zur Diagnosesicherung herangezogen werden; sie liefert aber keine klinisch relevanten Zusatzinformationen, wenn die Diagnose eines M. Fabry laborchemisch, molekulargenetisch und/oder klinisch anhand anderer typischer Manifestationen gesichert ist. Die Diagnose einer Fabry-Nephropathie erfolgt in der Regel lichtmikroskopisch, am besten mittels einer Toluidinblau-Färbung. Eine immunhistologische oder elektronenmikroskopische Untersuchung zeigt die meist zwiebelschalenförmigen Ceramid-Ablagerungen. Bei fortgeschrittener Schädigung des Nierenparenchyms und der damit einhergehenden Funktionsverschlechterung entstehen interstititielle Fibrose und fokale Sklerose der Glomerula mit unterschiedlichem Ausprägungsgrad.
Anhand von Nierenbiopsien von 59 Fabry Patienten aus 11 Zentren wurde ein standardisierter Algorithmus, sowohl von Fabry-spezifischen als auch allgemeinen Veränderungen entwickelt, aus dem sich der histologische Schweregrad der Fabry-Nephropathie abschätzen lässt. (Fogo et al., 2010). Eine klinische Prognoseabschätzung lässt sich hieraus noch nicht ableiten und bleibt weiterführenden Untersuchungen vorbehalten.

Patienten mit unklarer Mikroalbuminurie oder Proteinurie sollten auf das Vorliegen eines M. Fabry abgeklärt werden (Evidenzgrad III).

Kommentar: Die chronische Nierenerkrankung mit einem progressiven Verlust der Nierenfunktion, oft in Kombination mit einer Proteinurie, ist ein Kardinalsymptom des M. Fabry (Ortiz et al., 2008). Die Fabry-Nephropathie ist sowohl ein morphologischer als auch ein klinisch-funktionaler Begriff. Sie lässt sich hinsichtlich Diagnose und Verlauf bioptisch und durch laborchemische Parameter der Nierenfunktion charakterisieren. Die unzureichende Metabolisierung von Gb3 führt zu Ablagerungen in verschiedenen Zellen des Nierengewebes. Hieraus kann eine Glomerulosklerose und interstitieller Fibrose mit Proteinurie und Niereninsuffizienz resultieren. Im nephrologischen Patientenkollektiv von Dialysepatienten wurde ein M. Fabry in den USA bei 42 von 250.352 Patienten, d. h. 0,16 ‰, festgestellt (Thadhani et al., 2002). Im Vergleich mit Screeningstudien unter Dialysepatienten ist diese Prävalenzangabe möglicherweise zu niedrig (Linthorst et al., 2010).

Patienten mit  unklarer Einschränkung  der  Nierenfunktion (GFR  <  60  ml/min/1,73 m2) sollten auf das Vorliegen eines M. Fabry abgeklärt werden (Evidenzgrad III).

Kommentar: Für Männer zeigt eine Erhebung anhand von 105 Betroffenen, dass die Nephropathie in der Regel mit einer Proteinurie beginnt und nach Manifestation einer Hypertonie und einer chronischen Niereninsuffizienz zur Dialysepflichtigkeit führt (Branton et al., 2002). Im Mittel werden erste klinische Zeichen der Nephropathie mit 20 Jahren beobachtet, eine terminale Niereninsuffizienz tritt durchschnittlich mit 38 Jahren ein. (Eng et al., 2007; Ortiz et al., 2010). Die altersbezogene Variabilität ist hoch, und initiale Zeichen einer Fabry-Nephropathie sind schon bei Kindern und Jugendlichen beschrieben (Tondel et al., 2008). Eine Untersuchung von Wanner und Mitarbeitern hat bei 71% der Männer und 39% der Frauen mit M. Fabry eine jährliche eGFR- Abnahme von mehr als 1 ml/min*1,73m2 beobachtet (Wanner et al., 2010).

In einer retrospektiven Analyse lag das mittlere Alter von Männern mit chronischer Nierenerkrankung (GFR< 60 ml/min*1,73m2) bei 42 Jahren, männliche Patienten mit einer GFR über 60 ml/min*1,73m2 hatten ein mittleres Alter von 27 Jahren. Der jährliche GFR-Verlust war in der ersten Gruppe doppelt so hoch wie in der Gruppe mit initial normaler Nierenfunktion (-3,0 und -6,8 ml/min*Jahr) (Schiffmann, 2009).

Bei weiblichen Patienten tritt eine Nierenbeteiligung in der Regel später auf und hat einen milderen Verlauf (Ortiz et al., 2008). Trotzdem ist das Risiko für eine Fabry-Nephropathie auch bei Frauen erheblich (Schiffmann, 2009).

Das früheste Zeichen einer klinisch relevanten Nierenbeteiligung bei M. Fabry ist die Proteinurie, die sich bei 10% aller Kinder mit M. Fabry unter 18 Jahren nachweisen lässt (Evidenzgrad II a).

Kommentar: In Einzelfällen kann sie auch schon im Alter von 2 Jahren auftreten (Tondel et al., 2008). Ursächlich liegt der Niereninsuffizienz bei M. Fabry eine glomeruläre Schädigung zugrunde (Tondel et al., 2008; Branton et al., 2002). Nierenbiopsien bei Kindern haben Glykosphingolipid-Ablagerungen in    Podozyten sowie glomeruläre, tubulointerstitielle und/oder vaskuläre Veränderungen gezeigt, die offenbar frühzeitig und bereits vor einer klinischen Nierenfunktionseinschränkung auftreten (Tondel et al., 2008).
Auch beim Erwachsenen lassen sich schon im frühen Stadium einer Nierenerkrankung histologische Veränderungen nachweisen. Der Schweregrad einer Nierenfunktionseinschränkung korreliert dabei mit dem Ausmaß und der arteriolären und glomerulären Sklerose (Fogo et al., 2010).

 

Herz

Etwas mehr als die Hälfte aller Patienten mit M. Fabry entwickelt im Verlauf eine typische Kardiomyopathie (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Prinzipiell kann die metabolische Konsequenz der alpha-Galaktosidase-Defizienz alle kardialen Strukturen in Mitleidenschaft ziehen, einschließlich Myokard, Reizleitungssystem und Herzklappen (Frustaci et al., 2007; Linhart et al., 2007; Mehta A et al. 2004; Weidemann et al., 2009). In einer Untersuchung von Linhart und Mitarbeitern zeigten mehr als 50% aller Patienten mit M. Fabry bereits im Alter von durchschnittlich 36 Jahren eine kardiale Beteiligung (Linhart et al., 2007).

Typische kardiale Befunde bei M. Fabry sind:

Auch Kinder und  Jugendliche können bereits von kardialen Symptomen betroffen sein (Evidenzgrad II a).

Kommentar: In einer Untersuchung bei 20 pädiatrischen Fabry-Patienten fanden Kampmann und Mitarbeiter bei allen Betroffenen einen erhöhten linksventrikulären Massenindex (linksventrikuläre Herzmasse über der 75. Perzentile) und eine reduzierte Herzfrequenzvariabilität (Kampmann et al., 2008).

In einer Studie zur kardialen Manifestation bei 8 Jungen und 12 Mädchen wiesen alle Kinder in der echokardiographischen Untersuchung eine linksventrikuläre Herzmasse über der 75. Perzentile auf.
35% der Kinder mit M. Fabry zeigten eine klassische linksventrikuläre Hypertrophie (Kampmann et al., 2008; Hopkin et al., 2008; Linhart et al., 2007). Die Herzvergrößerung ging nicht mit einer systolischen oder diastolischen Dysfunktion einher. Im Langzeit-EKG wurde bei Jungen eine Einschränkung der Herzfrequenz-Variabilität als mögliches erstes Zeichen einer kardialen Funktionsstörung beobachtet.

Die linksventrikuläre Hypertrophie ist der führende Befund im Rahmen der Fabry- Kardiomyopathie (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Bei mehr als 50% der Männer und bei rund 33% der Frauen mit M. Fabry wird eine linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) beobachtet (Linhart et al., 2007, Weidemann et al., 2005). Männer entwickeln früher eine LVH als Frauen (Niemann et al., 2011). Für die linksventrikuläre Hypertrophie besteht eine positive Korrelation mit der Arrhythmie-Frequenz und  mit Erkrankungen der Mitral- bzw. Aortenklappe (Linhart et al., 2007). Unbehandelt verläuft die linksventrikuläre Hypertrophie progredient. Eine Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn wird im Rahmen der Hypertrophie nur extrem selten gesehen. Bei den meisten Patienten handelt es sich um eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie (Linhart et al., 2007, Weidemann et al., 2005). Nur bei fortgeschrittenen Kardiomyopathien kann es aufgrund der Ausdünnung in der posterolateralen Wand zu einer asymmetrischen septumbetonten Hypertrophie kommen (Weidemann et al., 2005; Moon et al., 2003; Weidemann et al., 2009; Weidemann et al., 2011, Niemann et al., 2011).

Typisch für die fortgeschrittene Kardiomyopathie ist eine intramyokardiale Fibrosebildung (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Die myokardiale Fibrose zeigt sich im fortgeschrittenen Stadium der Kardiomyopathie typischerweise in den basalen posterolateralen Segmenten (Weidemann et al., 2005; Moon et al., 2003; Weidemann et al., 2009; Weidemann et al., 2011, Niemann et al., 2011). Diese kann mittels „late enhancement imaging“ während einer Kernspintomographie nachgewiesen werden. Im Endstadium zeigt sich dann auch eine Ausdünnung dieser Wandabschnitte mir regionalen Wandbewegungsstörungen, die leicht mit einem abgelaufen Myokardinfarkt verwechselt werden kann. Diese sogenannte Replacementfibrose hat einen negativen Einfluss auf die Prognose (Weidemann et al., 2009).

Komplikationen im Rahmen der kardialen Manifestation zählen zu den Haupttodesursachen beim M. Fabry (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Patel und Mitarbeiter analysierten bei 2.869 Fabry-Betroffenen den natürlichen Krankheitsverlauf hinsichtlich der kardiovaskulären Ereignisse Myokardinfarkt, Herzversagen oder kardial bedingter Tod. Insgesamt 5,8% der Männer und 3,7% der Frauen hatten im Alter von durchschnittlich 45 bzw. 54 Jahren ein kardiovaskuläres Ereignis erlitten. Am häufigsten wurde das Herzversagen dokumentiert (3,5% der Männer und 2,3% der Frauen). Eine ventrikuläre Hypertrophie erwies sich als stärkster Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse (Schwellenwerte: Frauen Septum enddiastolisch >10, Männer Septum enddiastolisch >11mm) (Patel et al., 2011). Maligne Herzrhythmusstörungen scheinen bei vielen Fabry Patienten für den plötzlichen Herztod verantwortlich zu sein (Shah et al., 2005).

 

Zentralnervensystem

Die transiente ischämische Attacke (TIA) oder der Schlaganfall sind ein häufige Ereignisse bei Patienten mit M. Fabry (Evidenzgrad II a).

Kommentar: In einer Auswertung der Daten von 366 Fabry-Patienten, die im Fabry Outcome Survey (FOS) registriert waren, berichteten Mehta und Mitarbeiter (2004) über eine höhere Schlaganfallprävalenz bei Frauen gegenüber Männern (27% vs. 12% ). In einer Übersichtsarbeit von 2011 wird die Bedeutung des Schlaganfalls für die Morbidität und Mortalität von Patienten mit M. Fabry unterstrichen (Feldt-Rasmussen, 2011). In einer Auswertung von Buechner und Mitarbeitern erlitten fast 25% der Patienten im Verlauf ihrer Fabry-Erkrankung ein zerebrovaskuläres Ereignis.
Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der TIA oder des Schlaganfalls betrug bei Männern 34 Jahre und bei Frauen 54 Jahre (Buechner et al., 2008; Sims et al., 2009). Andere Untersuchungen bestätigen, dass Männer im Durchschnitt früher betroffen sind als Frauen, und es wurden auch TIA-Ereignisse bei Kindern berichtet (Mehta et al., 2004; Ramaswami et al., 2006; Pintos-Morell und Beck, 2009). Auch Patienten, die bisher nicht durch eine TIA oder einen Schlaganfall auffällig wurden, können eine sog. „small vessel disease“ in den Basalganglien, dem Thalamus und Hirnstamm sowie in der periventrikulären Region aufweisen, wie Reisin und Mitarbeiter an 16 von 36 erwachsenen, symptomatischen Patienten mit M. Fabry zeigen konnten (Reisin et al., 2011).

Schlaganfall- bzw. TIA-Rezidive können im Einzelfall die Erstmanifestation der Erkrankung sein (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Die zerebrovaskuläre Störung kann gemeinsam mit renalen und kardialen Manifestationen auftreten (Mehta et al., 2005; Schiffmann et al., 2009). Eine Untersuchung von Sims und Mitarbeitern zeigt allerdings, dass vor dem ersten Schlaganfall bei fast 71% der männlichen und 77% der weiblichen Fabry-Patienten keine renale oder kardiale Erkrankung diagnostiziert war. 50% der männlichen und 38% der weiblichen Patienten erlitten ihren ersten Schlaganfall vor Diagnosestellung des M. Fabry (Sims et al., 2009). Insgesamt sind Schlaganfall- und TIA-Rezidive häufig und mit einer schlechteren Krankheitsprognose assoziiert (Mitsias et al.,
1996; Grewal., 1994; Burlina et al., 2011).

Bei jungen Patienten mit einem Schlaganfall ungeklärter Ursache sollte stets ein M. Fabry ausgeschlossen werden, insbesondere bei Zusatzsymptomen wie einer Ektasie der Arteria basilaris (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Die Prävalenz des M. Fabry ist in bestimmten Populationen wie jungen Schlaganfallpatienten (18. – 55. Lebensjahr) erhöht und ist bei mindestens 1% dieser Patienten als pathogenetisch für den Schlaganfall anzunehmen (Brouns et al., 2010). Durch Fellgiebel und Kollegen (2011) wurde die Ektasie der A. basilaris als potentielles Screening-Instrument für den M. Fabry vorgestellt. Daher sollte bei jungen Schlaganfallpatienten (18. – 55. Lebensjahr) beiderlei Geschlechtes mit einer Basilarisektasie ein M. Fabry ausgeschlossen werden (s. unten). Rolfs und Mitarbeiter analysierten das GLA-Gen bei 721 Erwachsenen mit kryptogenem Schlaganfall (18. – 55. Lebensjahr). Insgesamt 4,9% der Männer und 2,4% der Frauen Schlaganfall zeigten eine Mutation im GLA-Gen. Diese hatten vor allem ischämische Schlaganfälle im vertebrobasilären Stromgebiet entwickelt (Rolfs et al., 2005).

In MRT-Untersuchungen wurden folgende ZNS-Veränderungen bei Patienten mit M. Fabry beobachtet:

 

Sinnesorgane

Augen

Die Mehrzahl aller Patienten mit M. Fabry weisen Augenveränderungen auf, die nicht-invasiv diagnostiziert werden können (Evidenzgrad II b).

Kommentar: Ophthalmologische Veränderungen bei M. Fabry betreffen die Hornhaut, die Linse und die Gefäße von Konjunktiva und Retina. Entsprechende ophthalmologische Befunde finden sich bereits bei rund 60-70% der Kinder mit M. Fabry (Ramaswami et al., 2006; Pintos-Morell und Beck, 2009). In der Regel führen diese Veränderungen nicht zur Einschränkung des Sehvermögens (Nguyen et al., 2005).

Das häufigste spezifische Augenmerkmal ist die Cornea verticillata (CV, wirbelförmige, unterhalb des Hornhautzentrums lokalisierte oberflächliche Trübung der Hornhaut), die bei 40-90% der Patienten beobachtet  wird  (Nguyen et al., 2005;  Sodi et al.,  2007, Samiy, 2008). Die Veränderungen der Kornea lassen sich in der Regel mittels Spaltlampe in der ophthalmologischen Untersuchung erkennen. Histopathologisch konnten Veränderungen im Sinne einer Cornea verticillata bereits bei einem Fötus der 22. Gestationswoche nachgewiesen werden (Tsutsumi et al., 1984), andererseits können bei Kindern in der ersten Dekade okuläre Veränderungen auch völlig fehlen (Samiy, 2008).
Neben einer Therapie mit Amiodaron, seltener Chloroquin bzw. anderen amphiphilen Pharmaka ist der M. Fabry die häufigste Ursache für diese Hornhauttrübung. Während eine medikamentös induzierte  CV  nach Absetzen der entsprechenden  Therapie reversibel ist, persistiert sie bei Patienten mit M. Fabry auch unter ERT in aller Regel (Falke et al., 2008; Wasielica-Poslednik et al., 2011). Schlechter charakterisiert ist eine andere Hornhauttrübung, der sog. „haze“, als diffuse Trübung des Hornhautsttromas. Diese Veränderung scheint deutlich seltener zu sein als die CV, ggf. wird sie auch bei diskreter Ausprägung übersehen.

Weitere mögliche Auffälligkeiten sind geschlängelte Gefäße (Tortuositas vasorum) der Retina und Konjunktiva. Allerdings sind diese Gefäßveränderungen nicht pathognomonisch; im Bereich der Bindehaut werden außerdem aneurysmatische Aussackungen der Gefäße beobachtet. Das Vorhandensein vermehrt geschlängelter Gefäße wurde in einer Studie als möglicher Indikator für einen ungünstigeren kardialen und renalen Krankheitsverlauf beschrieben (Sodi et al., 2007).  Zwei unterschiedliche Linsentrübungen werden dem Krankheitsbild zugeordnet: die anteriore sowie posteriore subkapsuläre, sog. Fabry-Katarakt (Sher et al., 1979). Letztere gilt zwar als erkrankungsspezifisch, wird aber auch bei anderen lysosomalen Speichererkrankungen wie der Mannosidose beobachtet. Beide Kataraktformen können nur bei medikamentös erweiterter Pupille suffizient beurteilt werden (weshalb die Prävalenzdaten der Literatur vermutlich zu niedrig sind). Während die CV bei Männern nur geringfügig häufiger ist als bei Frauen, treten die anderen okulären Veränderungen bei Männern mindestens doppelt so häufig auf (Sodi et al., 2007; Samiy, 2008).

In der älteren Literatur findet sich eine Reihe von Fallberichten über vaskuläre retinale Komplikationen (für eine Übersicht siehe Samiy, 2008); interessanterweise fehlen solche Berichte in aktuellen Publikationen, obwohl mittlerweile durch die Existenz der großen Datenbanken zu erwarten wäre, dass solche Komplikationen häufiger berichtet werden.

Ca. 30% der Patienten mit M. Fabry leiden an einer subklinischen Optikusneuropathie mit diskreten und subjektiv nicht bemerkten Gesichtsfeldausfällen (Orssaud et al., 2003; Pitz et al., 2009).

Die spaltlampenmikroskopische Diagnose der häufigsten Augenveränderung, der Cornea verticillata, ist weniger untersucherabhängig, als die der Tortuositas vasorum bzw. der „Fabry- Katarakt“.

Ohren

Bei Patienten mit M. Fabry tritt häufig ein sensorineuraler Hörverlust, vor allem der hohen Frequenzen, und ein Tinnitus auf (Evidenzgrad I b). 

Kommentar: Untersuchungen in kleineren (Germain et al., 2002) und größeren Kohorten ergaben, dass die Hörminderung in der Regel ein fortschreitender Prozess (Hegemann et al., 2006; Ries et al., 2007) ist. Es handelt sich meist um einen überwiegend cochleären Hörverlust (Ries et al, 2007).

Von 5-30% der Patienten wird außerdem ein akuter, sich über wenige Stunden bis Tage entwickelnder Hörverlust berichtet (Hegemann et al., 2006; Ries et al., 2007).

Ein Tinnitus kann schon von Kindern beklagt und scheint mit dem Schweregrad des Krankheitsverlaufs zu korrelieren (Hegemann et al., 2006; Keilmann et al., 2009).

Unabhängig von Hörverlust und Tinnitus ist bei vielen Patienten mit M. Fabry auch das Vestibularorgan geschädigt (Palla et al., 2007; Sergi et al., 2010).

 

Lebensqualität

Die Lebensqualität nicht kausal behandelter Patienten mit M. Fabry ist signifikant schlechter als die der Normalbevölkerung. Dies gilt sowohl für Männer (Evidenzgrad IIb) als auch für Frauen (Evidenzgrad I b).

Kommentar: Untersuchungen zur Lebensqualität bei naiven Patienten mit M. Fabry (also ohne ERT) liegen für Männer aus Großbritannien (Miners et al., 2002) und den USA (Gold et al., 2002) vor. Eine Phase-III-B-Studie zeigte, dass auch unbehandelte Frauen mit M. Fabry im Vergleich zur Normalbevölkerung eine deutlich niedrigere Lebensqualität berichteten (Baehner et al., 2003).

In einer retrospektiven Analyse an 120 Männern und Frauen mit M. Fabry aus dem Fabry Outcome Survey war die Lebensqualität gegenüber alters- und geschlechts-gematchten Personen einer Normpopulation aus Großbritannien ebenfalls signifikant reduziert (Hoffmann et al., 2005).
Dass diese Beeinträchtigung schon im Kindesalter relevant sein kann, haben verschiedene Autoren inzwischen eindeutig belegt (Ries et al., 2005; Ramaswami et al., 2006; Hopkin et al., 2008).

 

Andere Manifestationen des M. Fabry

Magage und Mitarbeiter (2007) fanden bei 61% der Männer und 26% der Frauen mit M. Fabry eine obstruktive Atemwegsstörung.
Bei Patienten mit M. Fabry wurde gehäuft eine Osteopenie im Bereich von Lendenwirbelsäule und Oberschenkelhals beobachtet (Germain et al., 2005).

Kleinert und Mitarbeiter untersuchten die Prävalenz einer Anämie bei 345 Patienten mit M. Fabry: 47% der Männer und 20% der Frauen wiesen Hämoglobinspiegel <13 g/dl (Männer) bzw. <12 g/dl (Frauen)  auf. Das   Vorhandensein einer Anämie ging in den meisten Fällen mit einer Einschränkung der Nierenfunktion, einer Herzinsuffizienz und/oder Hinweisen auf inflammatorische Prozesse (erhöhte CRP-Spiegel) einher (Kleinert et al., 2005).

 

Diagnostik bei Verdacht auf M. Fabry

Bei Verdacht auf einen M. Fabry wird die Diagnose anhand einer enzymatischen und/oder molekulargenetischen Untersuchung gestellt. Patienten mit einem bestätigten M. Fabry sollten an ein Zentrum überwiesen werden, das Erfahrungen mit der Befunderhebung und Therapie bei lysosomalen Speicherkrankheiten hat.

 

Bestimmung der AGLA (α-Galaktosidase A)-Aktivität

Kosten ca. 60 Euro, Verfügbarkeit der Ergebnisse innerhalb von 1–2 Wochen

Bestimmung der AGLA-Aktivität bei Männern

Bei  männlichen  Personen  ist  die  Bestimmung  der  Aktivität  der  α-Galaktosidase  A  in Blutleukozyten die Methode der Wahl zur Sicherung der Diagnose (Evidenzgrad IV).

Kommentar: Als Einsendematerial ist verwendbar: Liqueminblut, EDTA-Blut. Transport bei Raumtemperatur, längstens 2 Tage. Die Enzymaktivitätsbestimmung kann auch an Trockenblut auf Filterpapier durchgeführt werden. Bei niedrigen Aktivitäten wird dann eine zweite Untersuchung in einem anderen Material (z. B. EDTA-Blut) empfohlen. Eine pathologisch niedrige AGLA- Aktivität zeigt in der Regel das Vorliegen eines M. Fabry an. Die Enzymaktivität liegt bei allen Männern mit einem klinisch apparenten, aber auch bei einem milden („oligosymptomatischen“) oder (noch) symptomfreien M. Fabry deutlich unterhalb (0-24%) des Normalbereiches. Männer mit einer Enzymaktivität von 11-24% des Normalwertes zeigen häufig einen leichteren Phänotyp.

Wenn der AGLA-Wert im Normalbereich liegt, ist bei Männern nach derzeitigem Wissensstand ein M. Fabry ausgeschlossen (Evidenzgrad IV b).

Bestimmung der AGLA-Aktivität bei Frauen

Die Bestimmung der AGLA-Aktivität bei Frauen hat keine Aussagekraft (Evidenzgrad IV b).

Kommentar: Überträgerinnen für M. Fabry haben ein krankheitsverursachendes (mutiertes) und ein intaktes GLA-Allel. Hierdurch erklärt sich, dass ein Anteil der Überträgerinnen Enzymaktivitäten im Normalbereich aufweist. Die gemessene Enzymaktivität wird durch verschiedene genetische und nicht genetische Faktoren beeinflusst und der AGLA-Wert liegt nur bei etwa 10% der Überträgerinnen im pathologischen Bereich (≤ 24% des Normalwertes). Bei Frauen lässt sich kein Zusammenhang zwischen der Höhe der Enzymaktivität und der klinischen Symptomatik beobachten. Bis auf die Fälle genetisch gesicherter Überträgerinnen ist bei Frauen zur Diagnosestellung der Nachweis einer höchstwahrscheinlich krankheitsverursachenden Mutation des GLA-Gens erforderlich.

 

Molekulargenetische Untersuchung

Mutationen im GLA-Gen sind meist „private“, familienspezifische Mutationen (Evidenzgrad IV).

Kommentar:  Dem M. Fabry liegt eine Mutation im GLA-Gen zugrunde, das für die α- Galaktosidase A (AGLA) kodiert und auf dem langen Arm des X-Chromosoms in der Bande q22 lokalisiert ist. Das AGLA-Vorläuferprotein umfasst 429 Aminosäuren einschließlich des N-terminalen Signalpeptids von 31 Basen. Der proteinkodierende Anteil (1290 Basenpaare) des Gens ist in 7 Exons unterteilt, die wiederum durch die 6 Introns voneinander getrennt sind.

Eine große Anzahl von unterschiedlichen GLA-Mutationen ist bekannt (für Übersicht s. Gal, 2010). Die meisten Patienten/Familien (~90%) tragen ihre familienspezifische („private“) Mutationen. Diese lässt sich – entsprechend dem Erbgang – bei Angehörigen des Indexfalles nachweisen. Ein M. Fabry kann auch durch eine Neumutation bedingt sein.

Krankheitsverursachende Mutationen

Die pathogenetische Bedeutung einzelner GLA-Mutationen kann anhand von drei Kategorien beurteilt werden (Gal et al., 2011). Die folgende Einteilung spiegelt Analyse-Ergebnisse von über 500 verschiedenen GLA-Mutationen bei einigen tausend Patienten mit M. Fabry wider.

Kategorie 1: Höchstwahrscheinlich krankheitsverursachende Mutationen

(A) Aus der Gruppe der Punktmutationen

(B) Rearrangements

Zu dieser Gruppe der Mutationen gehören  Veränderungen, die entweder die Anzahl der Nukleotidbasen ändern oder zwei oder mehr aneinander folgende Nukleotidbasen betreffen. Hierzu zählen die Deletionen (Fehlen von Nukleotiden), Duplikationen und Insertionen (Überzahl von Nukleotiden), Inversionen (umgekehrte Reihenfolge von Nukleotiden) und die Kombinationen der genannten Veränderungen. Auch wenn von den hier benannten mutierten GLA-Allelen ein stabiles Protein synthetisiert werden sollte, entsteht ein funktionsuntüchtiges AGLA. Diese Gruppe macht etwa 29% aller GLA-Mutationen aus.

Kategorie 2: Möglicherweise krankheitsverursachende Mutationen

Kategorie 3: Höchstwahrscheinlich nicht krankheitsverursachende Mutationen

GLA-Mutationen, die bei Männern mit normaler oder nur grenzwertig erniedrigter AGLA-Aktivität einhergehen, werden als nicht krankheitsrelevant betrachtet. Man muss allerdings darauf achten, dass Männer mit enzymatisch gesichertem M. Fabry selten zwei verschiedene GLA- Sequenzveränderungen, eine krankheitsverursachende und eine nicht pathogene Veränderung tragen können. Hier ist insbesondere die wohl nicht pathogene Variante p.Asp313Tyr zu erwähnen, die bei einer AGLA-Aktivitätsbestimmung im Serum (nicht aber in Leukozyten) aufgrund einer Pseudodefizienz erniedrigte Werte wie bei klassischem M. Fabry bedingt.

Mutationsanalyse zur Diagnosesicherung bei Männern

Bei Männern wird die genetische Analyse durchgeführt, wenn die AGLA-Enzymaktivität pathologisch ist (Evidenzgrad IV).

Kommentar: Bei Männern mit einer pathologischen Aktivität der AGLA wird zur Bestätigung des Enzymbefundes und für die nachfolgende Typisierung von interessierten Familienangehörigen der Nachweis einer krankheitsrelevanten Mutation im GLA-Gen empfohlen. Bei einem enzymatisch gesicherten Befund und fehlender krankheitsrelevanter GLA-Mutation in der molekulargenetischen Routinediagnostik ist weiterhin von einem M. Fabry auszugehen.

Mutationsanalyse zur Diagnosestellung bei Frauen

Bei Frauen muss immer eine molekulargenetische Untersuchung des GLA-Gens zum Nachweis der Erkrankung erfolgen (Evidenzgrad III).

Kommentar: Obwohl Frauen in vielfältiger Weise von der Krankheit betroffen sind, findet sich nicht selten eine normale Aktivität der α-Galaktosidase A. Zur Diagnosestellung ist daher immer eine molekulargenetische Untersuchung erforderlich. Bei bekannter Mutation in der Familie lässt sich die Diagnose durch eine gezielte Mutationsanalyse einfach bestätigen. Ist die Familienanamnese negativ, muss zur Diagnosestellung eine molekulargenetische Analyse des GLA-Gens durchgeführt werden.

 

Familienuntersuchung und humangenetische Beratung

Patienten soll der DNA-Befund im Rahmen einer humangenetischen Beratung erläutert werden (Evidenzgrad IV).

Kommentar: Voraussetzung einer molekulargenetischen Analyse ist eine entsprechende Aufklärung und die schriftlich dokumentierte Zustimmung des Patienten. Unabhängig vom Geschlecht der Patienten ist Patienten gemäß Gendiagnostikgesetz bei einer positiven Enzymdiagnostik bzw. einem positiven DNA-Befund eine humangenetische Beratung anzubieten. Bei asymptomatischen Risikopersonen muss eine genetische Beratung durch einen dafür qualifizierten Arzt vor der genetischen Analyse und zu deren Ergebnismitteilung zumindest angeboten und eine angemessene Bedenkzeit zwischen der ersten humangenetischen Beratung und der Blutentnahme eingehalten werden. Ziel ist es, Patienten und ihre Familienangehörigen bei weiterführenden Fragen (z. B. X-chromosomaler Erbgang, Beurteilung der DNA-Befunde, vorgeburtliche Diagnostik) umfassend zu informieren. Bei Verwendung der Befunde von Familienangehörigen sind die entsprechenden Datenschutzbestimmungen zu beachten.
Eine Stammbaumanalyse ist immer angeraten. Die ausführliche Familienanamnese gehört obligat zur Diagnostik bei Verdacht auf M. Fabry (Gal et al., 2012).

 

Bestimmung von Gb3 und lyso-Gb3

Die Bestimmung von Gb3 im Urin oder in Gewebebiopsien kann prinzipiell Hinweise auf das Vorliegen eines M. Fabry liefern. Für eine sichere Diagnose anhand von Gb3 gibt es bisher jedoch keine ausreichende Evidenz. Ein neuer Biomarker, lyso-Gb3, kann zur Verbesserung der Diagnosestellung und vor allem dem Monitoring beitragen (Aerts et al., 2008).

 

Differenzialdiagnose

Das Spektrum möglicher Differenzialdiagnosen bei M. Fabry ist breit und muss in Zusammenhang mit der führenden klinischen Symptomatik betrachtet werden (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Häufige Fehldiagnosen sind z. B. Wachstumsschmerzen, Reizdarm-Syndrom, M. Menière, M. Osler, Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis, Multiple Sklerose, kryptogener Schlaganfall oder neuropsychologische Störungen (Mehta A et al., 2004).

 

Diagnostik bei bestätigtem M. Fabry

Nach Diagnose eines M. Fabry sollte eine Eingangsuntersuchung der typischerweise betroffenen Organe und Organsysteme durchgeführt werden. Dazu gehören obligat Haut, Gastrointestinaltrakt, Augen, Ohren, Gehirn, Nervensystem (einschließlich Schmerzen und Lebensqualität), Herz und Nieren (siehe  Abbildung 1.)

Kommentar:

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Nieren

Eingangsuntersuchung

Für die frühe Diagnose des M. Fabry und zum rechtzeitigen Erkennen der prognostisch ungünstigen Fabry-Nephropathie sollte bei jedem Patienten eine ausgedehnte Diagnostik erfolgen.

Kommentar: Kinder und Erwachsene mit M. Fabry sollten bei der Eingangsuntersuchung auf eine renale Manifestation (reduzierte glomeruläre Filtrationsrate, Fabry-Nephropathie) hin untersucht werden. Dazu sollten die folgenden Untersuchungen durchgeführt werden:

Kreatinin, Kreatinin-Clearance, Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) mittels MDRD-Formel oder Schwartz-Formel (Abschätzung der GFR bei Kindern, Schwartz et al., 2009)

Eiweißausscheidung im Urin

Bei gesichertem M. Fabry und Verdacht auf eine Zweiterkrankung kann eine Nieren-Histologie (Biopsie) zur Differenzialdiagnostik sinnvoll/notwendig sein.

Für die Diagnosesicherung und Verlaufskontrolle wird die Nierenbiopsie außerhalb von kontrollierten Studien (Ethikvotum) nicht empfohlen.

Follow-up

Unabhängig vom Vorliegen nephrologischer Symptome sollten alle 12 Monate Follow-up Analysen erfolgen.

Kommentar: Folgende Untersuchungen sollten bei Kindern und Erwachsenen erfolgen:

Ultraschall ist nur bei Bedarf erforderlich (keine Fabry-spezifischen Befunde). Eine Nierenbiopsie (Histologie) sollte nur im Falle einer Progredienz der Erkrankung trotz ERT (aus prognostischen Gründen) erwogen werden.

 

Herz

Eingangsuntersuchung

Eine umfangreiche kardiale Diagnostik sollte bei jedem Patienten mit neu diagnostizierter Fabry-Erkrankung durchgeführt werden.

Kommentar: Bei jedem Patienten mit M. Fabry sollte bei der Erstvorstellung zum einen nach einer kardialen Beteiligung gesucht und zum anderen eine Evaluierung der potentiellen Kardiomyopathie durchgeführt werden. Diesbezüglich sollte folgende Diagnostik veranlasst werden:

Diese Empfehlungen gelten für Kinder und Erwachsene. Im Rahmen der EKG-Diagnostik wird insbesondere nach Repolarisationsstörungen, Hypertrophiezeichen und verkürztem PQ-Intervall (Ruhe-EKG) und malignen Herzrhythmusstörungen (24-Stunden-EKG) gesucht. Im Rahmen der Echokardiographie sollte ein Standarddatensatz erhoben und dabei insbesondere die enddiastolischen Wandstärken des Septums und der posterioren Wand sowie die systolische und diastolische Funktion quantifiziert werden. Nach einer potentiellen Replacementfibrose sollte mit Hilfe der Kernspintomographie gesucht werden.
Eine Koronarangiographie und Myokardbiopsie sollte nur bei sehr speziellen Indikationen durchgeführt werden: Die Myokardbiopsie erlaubt eine diagnostische Klärung, ob eine kardiale Beteiligung vorliegt. Sie ist jedoch nach derzeitigem Wissen nicht indiziert, wenn ein Mutationsnachweis gegeben ist oder bei männlichen Patienten mit eindeutig reduzierter Enzymaktivität.

Follow-Up

Bei Vorhandensein von kardiologischen Befunden oder Symptomen sollte eine Follow-up Untersuchung alle 12 Monate durchgeführt werden. Bei Fehlen kardiologischer Symptome bzw. Befunden sind Verlaufsuntersuchungen alle 24 Monate ausreichend. Grundsätzlich sollten die gleichen Untersuchungen wie bei der Eingangsuntersuchung durchgeführt werden.

 

Nervensystem

Die Beurteilung der organspezifischen neurologischen Manifestationen bei M. Fabry erfolgt grundsätzlich im Kontext zur Gesamtmanifestation und zum Grad der Mitbeteiligung anderer Organe (insbesondere Herz und Nieren).

Eingangsuntersuchung

Bei der Evaluation der neurologischen Symptomatik des M. Fabry sollten klinische Untersuchungen mit dem Fokus auf vaskuläre Symptome und die Involvierung des autonomen Nervensystems erfolgen.

Kommentar: Die folgenden Untersuchungen sollten bei Kindern und Erwachsenen durchgeführt werden:

Follow-Up

Bei Vorhandensein neurologischer (insbesondere vaskulärer) Symptome sollten Follow-up Analysen alle 12 Monate erfolgen. Bei Fehlen neurologischer Symptome sind Follow-up Analysen alle 24 Monate sinnvoll.

Kommentar: Folgende Untersuchungen werden für Kinder und Erwachsene empfohlen:

Bei klinischem Progress oder Neuauftreten von Symptomen trotz ERT:

 

Gastrointestinaltrakt

Die gastrointestinale Diagnostik folgt im Wesentlichen dem generellen Vorgehen bei abdominellen Beschwerden  und  wird  routinemäßig  einen  transabdominellen Ultraschall, eine Gastroskopie (ÖGD mit Biopsien) sowie eine Koloskopie (mit Biopsien) umfassen. Weiterführend können ggf. ein H2-Atemtest und eine Kapselvideoendoskopie in Frage kommen.

Kommentar: Es ist zu beachten, dass trotz ausgeprägtem gastrointestinalen Beschwerdebild alle apparativen und laborchemischen Untersuchungen ergebnislos bleiben können (MacDermot et al., 2001).

 

Ohren

Eingangsuntersuchung

Bei allen Fabry-Patienten sollten bei der Eingangsuntersuchung eine HNO-ärztliche Vorstellung erfolgen, insbesondere dann wenn eine Hörminderung, Tinnitus oder eine Gleichgewichtsstörung bereits vorliegt.

Kommentar: Folgende Untersuchungen werden für Kinder und Erwachsene empfohlen:

Follow-Up

Bei bereits vorliegender Hörminderung, Tinnitus oder Gleichgewichtsstöungen sollten Follow-up Analysen alle 12 Monate erfolgen, andernfalls sind Follow-up Analysen alle 24 Monate sinnvoll.

Kommentar: Folgende Untersuchungen werden für Kinder und Erwachsene empfohlen:

 

Depressionen und Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität sollte bei Kindern und Erwachsenen als ergänzendes Monitoring-Instrument regelmäßig erfasst werden.

Kommentar: Eine multisystemische Krankheit, die durch chronische Beschwerden (v. a. Schmerzen), eine lange Diagnosedauer und eine verkürzten Lebenserwartung charakterisiert ist, legt ein erhöhtes Risiko für affektive Störungen nahe: In einer Untersuchung von Cole und Mitarbeitern litt fast die Hälfte der befragten Fabry-Patienten unter einer klinisch manifesten Depression (Cole et al., 2007).

Untersuchungen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (körperliches, psychisches und soziales Befinden sowie Funktionsfähigkeit) zeigten ebenfalls entsprechende Einschränkungen. Eine Erhebung aus Großbritannien bei 38 Männern mit M. Fabry (SF-36 und EQ-5D-Fragebogen) ergab in allen Testdimensionen eine signifikant verminderte Lebensqualität im Vergleich zur Normalbevölkerung (Miners et al., 2002). Eine ähnliche Untersuchung bei US-amerikanischen Männern mit M. Fabry bestätigte diese Erkenntnisse (Gold et al., 2002). Eine Phase-III-B-Studie aus Deutschland zeigte für Frauen mit M. Fabry in allen Dimensionen des SF-36 eine reduzierte Lebensqualität im Vergleich zur Normalbevölkerung (Baehner et al., 2003). Andere Studien bei heterozygoten Frauen haben ebenfalls wesentliche Einschränkungen der Lebensqualität nachgewiesen (Street et al., 2006; Wang et al., 2007). Eine weitere Untersuchung von Hoffmann und Mitarbeitern bestätigte die signifikant niedrigere Lebensqualität (EQ-5D-Fragebogen) bei 120 Männern und Frauen (Hoffmann et al., 2005).

Auch bei Kindern mit M. Fabry wurde bereits eine reduzierte Lebensqualität in einigen Dimensionen der HRQOL im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen festgestellt (Hopkin et al., 2008; Ries et al., 2005).

 

Therapie und Betreuung

Die Therapie des M. Fabry erfordert eine enge Zusammenarbeit verschiedener medizinischer Fachdisziplinen. Dazu gehören in erster Linie hausärztliche Internisten, Pädiater, Nephrologen, Kardiologen, Neurologen, Gastroenterologen, Dermatologen, Ophthalmologen, HNO- Ärzte/Pädaudiologen und Humangenetiker. Eine psychiatrische bzw. psychosomatische Mitbetreuung ist in Abhängigkeit vom individuellen Krankheitsstatus erforderlich.

Nach bestätigter Diagnose sollte der Patient zur Eingangsuntersuchung und Therapieplanung an ein in der Diagnose und Therapie der Erkrankung erfahrenes Zentrum überwiesen werden.

Kommentar: Folgende Therapieziele werden angestrebt:

Das derzeit verfügbare Behandlungskonzept bei M. Fabry umfasst die ERT sowie Begleittherapien der Organmanifestationen und Symptome.

Patienten mit M. Fabry benötigen meist eine besonders intensive, aufwändige und multimodale Betreuung.

Enzymersatztherapie

Seit 2001 ist mit der ERT eine kausale Behandlungsoption verfügbar, um den Mangel bzw. Funktionsverlust der α -Galaktosidase A (AGLA) zu kompensieren. Das bei der ERT gentechnologisch hergestellte AGLA Enzym wird alle 14 Tage intravenös infundiert. Die Therapie erfolgt lebenslang. Es sind zwei Enzymersatzpräparate zugelassen:

Ziel der ERT ist es, eine normale Organfunktion aufrechtzuerhalten oder eine im Idealfall vorliegende Organmanifestation rückgängig zu machen. Die ERT ist derzeit die einzige Möglichkeit, die Krankheitsprogression zu verlangsamen und ihren Folgen vorzubeugen (Mehta et al., 2010).

Datenlage zur Wirksamkeit

Klinisch wirksam ist die Enzymersatztherapie insbesondere im Hinblick auf die Verbesserung der Lebensqualität, Schmerzen, Nieren- und Herzfunktion (Evidenzgrad Ib).

Kommentar: Für die ERT mit Agalsidase alfa oder Agalsidase beta liegt nur eine begrenzte Zahl randomisierter, kontrollierter klinischer Studien vor (Eng et al., 2001, Schiffmann et al., 2001; Hajioff et al., 2003; Banikazemi et al., 2007; Hughes et al., 2008). Nach Zulassung der beiden Enzymersatzpräparate im Jahr 2001 wurden diagnostizierte Patienten in der Regel einer ERT zugeführt.  Die  verfügbaren Daten zur langfristigen  Behandlung mit Agalsidase  alfa  oder Agalsidase beta sind in der Regel aus offenen Verlängerungsstudien der Phase-III-Untersuchungen oder aus den beiden Patientenregistern „Fabry Outcome Survey (FOS)“ und „Fabry Registry“ (siehe Abschnitt 8 „Internationale Patientenregister“) generiert. Es wurden Langzeitdaten mit einer Beobachtungsdauer von bis zu 5 Jahren publiziert.

Therapiestudien mit Agalsidase alfa und Agalsidase beta haben die Abnahme von Gb3 im Urin und Plasma sowie eine Reduktion der mikrovaskulären endothelialen Gb3-Ablagerungen in Niere, Herz und Haut nachgewiesen (Eng et al., 2001; Schiffmann et al., 2001; Baehner et al., 2003; Wilcox et al., 2004; Eto et al., 2005; Ries et al., 2006; Germain et al., 2007; Hughes et al., 2008; Wraith et al., 2008; Whybra et al., 2009).  Das Absinken der Plasma-Gb3-Spiegel konnte bereits nach drei Therapiemonaten gezeigt werden (van Bremen et al., 2011).

In einer Untersuchung von Banikazemi und Mitarbeitern bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionseinschränkung verzögerte eine ERT im Vergleich zu Placebo die Zeit bis zum ersten klinischen Ereignis (renal, kardial, zerebrovaskulär oder Tod) signifikant. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug in dieser Studie 18,5 Monate (Banikazemi et al., 2007). Andere Studien zur ERT bestätigen die klinische Wirksamkeit insbesondere im Hinblick auf Schmerzen, Lebensqualität und die lebensbegrenzenden Organmanifestationen an Nieren und Herz (siehe Tabelle 2).

Die Wirksamkeit der ERT wurde auch bei Kindern nachgewiesen (siehe Tabelle 2).

Beide zur Verfügung stehenden Substanzen weisen Abweichungen im Glykosylierungsmuster auf (Lee et al., 2003). Aus der bisher verfügbaren Datenlage ergeben sich keine Hinweise für klinisch relevante Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit. Eine unabhängige Studie in Kanada untersucht derzeit Agalsidase alfa 0,2 mg/kg und Agalsidase beta 1,0 mg/kg im direkten Vergleich – weitere Ergebnisse aus dieser Studie werden in naher Zukunft erwartet (Sirrs et al., 2010).

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Die ERT kann eine Linderung der neuropathischen Schmerzen bewirken (Evidenzgrad I b).

Kommentar: In einer Phase I/II-Studie hat die Infusion von 5 Dosen Agalsidase beta (0,3-3,0 mg/kg  alle  zwei  Wochen) im Vergleich zum Untersuchungsbeginn eine Verbesserung des Gesamtschmerzempfindens und der aktuellen Schmerzintensität  bewirkt (Eng et al., 2001). Auch in der doppelblind randomisierten, kontrollierten Studie für Agalsidase alfa berichteten die Patienten über signifikant weniger Schmerzen unter ERT, während dies in der Placebo-Gruppe nicht berichtet wurde (Schiffmann et al., 2001). Eine Nachbeobachtung dieser Patienten über 3 Jahre hinweg bestätigte diese Ergebnisse (Schiffmann et al., 2003).

Die doppel-blind randomisierte, kontrollierte Studie für Agalsidase beta hat zwar nach 20 Wochen ERT ebenfalls eine signifikante Verbesserung des Schmerzempfindens im Vergleich zum Untersuchungsbeginn gezeigt, jedoch war dies auch in der Placebo-Gruppe der Fall (Eng et al., 2001).

Auch die langfristige, retrospektive Auswertung größerer Patientengruppen lässt keine einheitliche Bewertung der Effektivität der ERT auf die Schmerzen zu. Eine retrospektive Analyse von 752 Patienten mit M. Fabry (393 Frauen, 353 Männer) aus der FOS-Datenbank hat eine Verbesserung der Schmerzen nach 24 und 36 Monaten gezeigt (Hoffmann et al., 2007 [b]).
Eine andere Auswertung der FOS-Datenbank, die nur die Frauen betrachtete, konnte diese Ergebnisse nicht bestätigen (Hughes et al., 2011). Die Autoren schlossen, dass eine Verbesserung der Schmerzen möglicherweise insbesondere in einem frühen Therapiestadium zu erreichen sei, langfristig jedoch weniger ausgeprägt sei. Dies steht im Widerspruch zu Mehta et al., die nach fünf Jahren ERT über eine signifikante Verbesserung der Schmerzen bei 181 Erwachsenen (davon 126 Männer) berichteten (Mehta et al., 2010).

Erfahrungen der ERT bei Kindern mit M. Fabry sind hinsichtlich der Schmerzverbesserung ebenfalls heterogen. Ergebnisse einer prospektiven, offenen Studie zur Sicherheit und Effektivität der ERT bei Kindern ergaben eine anhaltende signifikante Verbesserung der Schmerzintensität im Vergleich zum Untersuchungsbeginn (Schiffman et al., 2010).
Ramaswami et al. konnten bei einer retrospektiven FOS-Analyse der Daten von 98 Kindern für die Gesamtpopulation hingegen keine signifikante Reduktion der Schmerzprävalenz nach bis zu zwei Jahren finden (Ramaswami et al., 2011). Die Patienten, die jedoch zum Untersuchungsbeginn bereits über Schmerzattacken oder chronische Schmerzen geklagt hatten, berichteten nach zwei Jahren eine Verbesserung dieser Beschwerden.

Die verschiedenen Studienansätze und die Wahl teils sehr unterschiedlicher Instrumente zur Erfassung der Schmerzen müssen bei der Beurteilung dieser Ergebnisse sicher berücksichtigt werden. Generell scheint die ERT bei Patienten mit M. Fabry jedoch die Regeneration von Nervenfasern in proximalen Hautgebieten bewirken zu können (Üceyler et al., 2011). Die Tatsache, dass nicht alle Patienten eine Verbesserung der Schmerzen berichteten, könnte ursächlich mit einer bereits irreversiblen Schädigung der Nervenfasern in Zusammenhang stehen und für den frühzeitigen Beginn der ERT bei M. Fabry sprechen (Hilz et al., 2004).

Bei Schmerzen, die durch übliche Analgetika nicht zu beherrschen sind und auch auf eine ERT nicht ansprechen, kann der Einsatz von Gabapentin (Ries et al., 2003) und Carbamazepin (Filling- Katz et al., 1989) sinnvoll sein.

Indikation und Therapiebeginn

Bei M. Fabry ist eine ERT die einzige Möglichkeit, der Krankheitsprogression und ihren Folgen vorzubeugen (Evidenzgrad I b).

Kommentar: Um die primären Gb3-Ablagerungen und daraus resultierende klinische Manifestationen zu verhindern, sollte die ERT nach gesicherter Diagnose eines M. Fabry und entsprechender Dokumentation des klinischen Schweregrades bzw. der Progredienz von Symptomen möglichst frühzeitig eingesetzt werden.

Empfehlung für männliche und weibliche Patienten:

Verträglichkeit

Die ERT ist insgesamt ohne Unterschiede zwischen Männern und Frauen oder Kindern und Erwachsenen gut verträglich (Evidenzgrad II b).

Kommentar: Als häufigstes unerwünschtes Ereignis einer ERT können Infusionsreaktionen auftreten. Diese umfassen vor allem Kopfschmerzen, Parästhesien, Rötungen, Hitzewallungen, Fieber, Schüttelfrost, Kältegefühl, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit (Fachinformation Fabrazyme® 2010, Fachinformation Replagal® 2010). Die meisten Infusionsreaktionen waren in den Therapiestudien leicht bis moderat. Sie treten in der Regel während der ersten drei Monate nach Therapiebeginn auf und nahmen in der Frequenz mit der Dauer der ERT wieder ab. Nach primärer Behandlung der Beschwerden (Reduktion der Infusionsrate, Verabreichung von nicht- steroidalen Antiphlogistika, Antihistaminika und/oder Glukokortikoiden) kann die Infusion erfahrungsgemäß nach wenigen Wochen/Monaten wieder ohne diese Begleitmaßnahmen fortgeführt werden.

Antikörperbildung

Wenn die Effektivität der ERT abnimmt, sollte eine Antikörper-Bestimmung erfolgen. Bei einem positiven Befund kann ein Präparatewechsel in Erwägung gezogen werden (Evidenzgrad IV).

Kommentar: Eine mögliche Ursache für Infusionsreaktionen ist die Serokonversion mit Bildung von Antikörpern (Ak) gegen Humanproteine. In klinischen Studien entwickelte unter Agalsidase beta die Mehrzahl (> 80%) der behandelten Patienten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate IgG-Ak (Fachinformation Fabrazyme®  2010), unter Agalsidase alfa waren es in der Gruppe der männlichen Patienten etwa 24%, bei weiblichen Patienten ließen sich keine Antikörper nachweisen (Fachinformation Replagal® 2010). Es ist bisher unklar, welchen Einfluss die Ak-Bildung auf die Wirksamkeit der Behandlung hat. Nach der Infusion von Agalsidase beta wurden bei einer begrenzten Patientenzahl auch IgE-Antikörper nachgewiesen (Fachinformation Fabrazyme® 2010).

Besonderheiten der Therapie bei Frauen

Es besteht keine Indikation, während einer Schwangerschaft die ERT zu unterbrechen (Evidenzgrad III).

Kommentar: Die Indikation zur ERT sollte bei heterozygoten Frauen anhand der gleichen Kriterien gestellt werden wie bei hemizygoten Männern (Baehner et al., 2003, Mehta et al., 2004). Eine ERT ist bei Frauen insbesondere angezeigt, wenn folgende Symptome bzw. Organmanifestationen vorliegen: Proteinurie, Niereninsuffizienz, Kardiomyopathie oder/und Akroparästhesien, die nicht nur vorübergehend auftreten und nicht oder nicht ausreichend auf Analgetika ansprechen (Weidemann et al., 2011).

Auch in der Schwangerschaft soll die ERT weitergeführt werden, da schädliche Einflüsse auf Mutter oder Kind durch die Enzymgabe in mehreren Fallstudien bisher nicht beobachtet wurden (Wendt et al., 2005; Germain et al., 2010; Politei et al., 2010), andererseits eine Progression der Erkrankung ohne ERT belegt ist.

Besonderheiten der Therapie bei Kindern

Verschiedene Studien haben die Effektivität der ERT auch bei Kindern belegt (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Unter der Behandlung zeigte sich ein Rückgang der Akroparästhesien (Ries et al., 2006; Ramaswami et al., 2007; Schiffmann et al., 2010) und der abdominellen Beschwerden (Hoffmann et al., 2007 [b]; Wraith et al., 2008). Ebenso wurden eine Normalisierung der Herzfrequenzvariabilität des Herzens (Ries et al., 2006; Schiffmann et al., 2010) und eine Verbesserung der gestörten Schweißproduktion beobachtet (Ries et al., 2006). In allen Studien konnte ein Rückgang der Gb3-Konzentrationen in Serum und Urin nachgewiesen werden (siehe Tabelle 4).

Lebensqualität

Unter ERT lässt sich für einen großen Teil der männlichen und weiblichen Patienten mit M. Fabry, unabhängig davon welches Präparat eingesetzt wird, eine Verbesserung der Lebensqualität erreichen (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Aus den doppelblind randomisierten Studien zur ERT bei M. Fabry sowohl mit Agalsidase alfa wie auch mit Agalsidase beta ließ sich eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität  zunächst  nicht  sicher  ableiten.  Schiffmann et  al. haben die mit Schmerzen verbundene Lebensqualität vor und während ERT bei Männern mit M. Fabry zwar erfasst, doch handelt es sich bei diesem Parameter nicht um eine Dimension eines Lebensqualitätsinstruments, sondern um eine Dimension des Brief-Pain-Inventory-Schmerzfragebogens (Schiffmann et al., 2001). Dennoch zeigte sich bei den 24 Wochen mit Agalsidase alfa behandelten Männern eine signifikante Verbesserung der schmerzbezogenen Lebensqualität im Vergleich zu Placebo (Evidenz Ib). Unter Therapie mit Agalsidase beta konnte in der doppelblind-randomisierten kontrollierten Studie von Eng et al. zwar eine Verbesserung in zwei Dimensionen des SF-36 beobachtet werden (körperliche und emotionale  Funktionen), doch berichteten auch die mit Placebo behandelten Männer mit M. Fabry nach 6 Monaten eine Verbesserung von körperlichen Funktionen und Körperschmerz (Eng et al., 2001). Inzwischen haben zahlreiche Arbeiten die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit M. Fabry unter der Therapie sowohl mit Agalsidase alfa wie auch mit Agalsidase beta und sowohl für Frauen als auch für Männer deutlich gezeigt (Baehner et al., 2003; Hoffmann et al., 2005; Eto et al., 2005; Watt et al., 2010).
Eine Vier-Jahres-Auswertung des Fabry-Outcome-Surveys erbrachte lediglich eine Tendenz zur verbesserten Lebensqualität bei Männern und Frauen unter ERT (Hughes et al., 2011). Hierbei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Populationsgröße wahrscheinlich zu gering war, um einen Effekt sicher aufzuzeigen. In einer Fünf-Jahres-Analyse der gleichen Datenbank konnte eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität nachgewiesen werden (Mehta et al., 2009).
Auch bei Kindern konnte – schon nach einer Interventionszeit von 12 bis 23 Wochen – eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität nach Beginn der ERT beobachtet werden (Ramaswami et al., 2007).

Eine regelmäßige Erhebung der Lebensqualität bei Patienten mit M. Fabry unter ERT ist wünschenswert und sinnvoll (Evidenzgrad I b).

Kommentar: Zwar ersetzt der Gebrauch eines standardisierten Fragebogens nicht das ärztliche Erkunden nach dem Wohlbefinden des Patienten und einer sorgfältigen Therapieüberwachung. Der Einsatz eines standardisierten, validierten, altersgerechten Fragebogens zur Erfassung der Lebensqualität kann jedoch dazu beitragen, Veränderungen unter der Therapie objektivierbar zu machen.

Heiminfusionstherapie

Wenn der Patient etwa 6 ERT-Behandlungen in der Klinik bzw. Praxis erhalten hat und keine Infusionsreaktionen aufgetreten sind, kann eine Verlagerung der Infusionen in die häusliche Umgebung des Patienten erfolgen (Evidenzgrad II b).

Kommentar: Eine Verlagerung der Infusionen in das häusliche Umfeld erleichtert meist den Umgang mit der Erkrankung und verbessert die Compliance. Erfahrungen mit der Heiminfusionstherapie bei M. Fabry liegen mittlerweile aus verschiedenen Ländern vor (Milligan et al., 2006; Linthorst et al., 2006; Schiffmann et al., 2006; Cousins et al., 2008; Guest et al.; 2010). Folgende Voraussetzungen sind für die Etablierung einer Heimbehandlung obligat:

 

Begleittherapien

Neben der ERT können in Abhängigkeit von Symptomen und Organmanifestationen weitere Behandlungsmaßnahmen erforderlich sein bzw. in Erwägung gezogen werden (siehe Tabelle 3).

030134 morbus fabry tab3 t 

Nephrologische Zusatztherapie

Bei Vorliegen einer Proteinurie und/oder Hypertonie sollte eine Zusatztherapie erfolgen, wie sie auch bei anderen chronischen Nierenerkrankungen zur Progressionsverzögerung angewandt wird (Evidenzgrad III).

Kommentar: Die konsequente Anwendung der ACE-Hemmer oder AT-2-Blocker (Sartane) in Verbindung mit einer ERT ist bei M. Fabry bisher nur in nicht-kontrollierten Fallserien untersucht (Tahir et al., 2007). Problematisch kann in dieser Hinsicht ein relativ niedriger Blutdruck sein, der die Compliance bei der Medikamenteneinnahme beeinträchtigt. Die genannte Begleittherapie bei M. Fabry zielt allerdings nicht primär auf die Blutdrucksenkung bis zum Erreichen eines vorbestimmten Zielwerts. Vielmehr wird sie in erster Linie zur Stabilisierung der Nierenfunktion und zur Reduktion der Proteinurie auf ein Minimum eingesetzt.

Eine terminale Niereninsuffizienz wird genauso behandelt wie bei Patienten ohne M. Fabry (Evidenzgrad III).

Kommentar: Bei terminal niereninsuffizienten Patienten ist die Durchführung einer Hämo- oder einer Peritonealdialyse indiziert. Es besteht keine Kontraindikation für eine Nierentransplantation. Nach Nierentransplantation wurde ein Rezidiv im Transplantat aufgrund der normalen Funktion der α-Galaktosidase im transplantierten Organ noch nie beschrieben. Wegen der weiterhin bestehenden pathologischen Stoffwechselsituation sollte die ERT zur Verhinderung extrarenaler Schäden unverändert fortgeführt werden. Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit einer ERT bei nierentransplantierten Patienten sind publiziert (Ojo et al., 2000; Pastores et al., 2007; Mignani et al., 2008; Cybulla et al., 2009).

Kardiologische Zusaththerapie

Eine kardiologische Zusatztherapie sollte bei jedem Patienten mit M. Fabry und Kardiomyopathie durchgeführt werden (Evidenzgrad III).

Kommentar: Insbesondere bei fortgeschrittener Kardiomyopathie ist eine Zusatztherapie notwendig. Eine zentrale Rolle spielen in diesem Zusammenhang ACE-Hemmer, die sich positiv auf die Regression der  Hypertrophie auswirken können. Hierbei ist aber zu beachten, dass insbesondere Patienten mit M. Fabry zur Hypotension neigen. Deshalb ist nach Einleitung einer ACE-Hemmertherapie ein gutes Blutdruckmonitoring notwendig (Weidemann et al., 2010). Weiterhin sollten alle Patienten mit tachykarden Rhythmusstörungen einen ß-Blocker erhalten. Dieser ist gleichzeitig gegen ventrikuläre Rhythmusstörungen protektiv wirksam. Da aber viele Fabry-Patienten auch unter Bradykardien leiden (Shah et al., 2005), sollte insbesondere bei einer typischen Symptomatik wie Schwindel bzw. Synkopen eine solche mittels 24-Stunden-EKG vorher ausgeschlossen werden.
Im Rahmen der antiarrhythmischen Therapie ist zu beachten, dass bei Patienten mit M. Fabry eine Wechselwirkung zwischen Amiodaron und dem zu substituierenden Enzym beschrieben worden ist (Whitley et al., 1983). Daher sollte eine Amiodarontherapie nur nach sehr sorgfältiger Abwägung eingeleitet werden.
Patienten mit fortgeschrittener Kardiomyopathie leiden häufig unter symptomatischen Bradykardien. Daher ist bei diesen Patienten eine Schrittmachertherapie indiziert. Vor der Implantation ist es wichtig, maligne ventrikuläre Rhythmusstörungen auszuschließen, die typischerweise bei  der  Endstage-Kardiomyopathie auftreten. Ein Defibrillator (ICD) sollte in diesem Fall implantiert werden „entsprechend der allgemeinen Richtlinien  für die ICD Implantation bei maligen Rhythmusstörungen (ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias, Weidemann et al., 2010).
Häufig bestehen bei Patienten mit einer kardialen Beteiligung pektanginöse Beschwerden, die in der Regel nicht auf eine primäre koronare Herzerkrankung zurückzuführen sind, sondern auf eine small vessel disease. Hier können nach Ausschluss einer KHK Nitropräparate oder niedrig dosierte Calciumantagonisten in Erwägung gezogen werden.

Neurologische Zusaththerapie

Rekurrierende TIAs/Schlaganfälle treten bei ca. 25% aller Fabry-Patienten auf (Evidenzgrad II a).

Kommentar: Patienten mit M. Fabry haben ein erhöhtes Risiko eine TIA oder einen Schlaganfall zu erleiden (Feldt-Rasmussen, 2011). Bei diesen Patienten treten TIAs und Schlaganfälle häufig früher als bei anderen Patienten auf und das Wiederholungsrisiko ist größer (Mehta et al., 2010; Viana-Baptista, 2011). Daher sind eine konsequente Schlaganfallprophylaxe (Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS 75-100 mg bzw. 75 mg Clopidogrel sowie Behandlung der arteriellen Hypertonie) und sekundär präventive Maßnahmen (Nikotinabstinenz, körperliche Aktivität, Behandlung mit Statinen, Einstellung der Stoffwechsellage bei Diabetes mellitus) analog zur AWMF-Leitlinie „Schlaganfall“ (Registernummer 053-011) notwendig.

 

Selbsthilfeorganisation

M. Fabry Selbsthilfegruppe in Deutschland: MFSH – M. Fabry Selbsthilfegruppe e.V.
Guilleaumestr. 13
51065 Köln
E-Mail:
Internet: http://www.fabry-selbsthilfegruppe.de

 

Redaktionskomitee

Prof. Dr. med. Michael Beck, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin Mainz
Dr. med. Frank Breunig, KfH Nierenzentrum Ochsenfurt
Prof. Dr. med. Andreas Gal, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Hamburg
Dr. med. Björn Hoffmann, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin, Hückeswagen
Prof. Dr. med. Christoph Kampmann, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin Mainz
Prof. Dr. med. Annerose Keilmann, Universitätsklinik für HNO und Kommunikationsstörungen, Universitätsmedizin Mainz
Prof. Dr. med. Matthias Löhr, Abteilung Gastroenterologie, Karolinska Institut Stockholm
Prof. Dr. Dr. med. h.c. Hartmut Neumann, Abteilung Innere Medizin, Universitätsklinikum Freiburg
Prof. Dr. med. Susanne Pitz, Funktionsbereich Kinder- und Neuroophthalmologie, Strabologie, Augenklinik, Universitätsmedizin Mainz
Prof. Dr. med. Arndt Rolfs, Albrecht-Kossel-Institut für Neuroregeneration, Universitätsmedizin Rostock
Prof. Dr. med. Frank Weidemann, Med. Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinik Würzburg

Federführend:
Prof. Dr. med. Arndt Rolfs, Albrecht-Kossel-Institut für Neuroregeneration, Zentrum für Nervenheilkunde Universität Rostock Gehlsheimer Str. 20, 18147 Rostock, E-Mail:

 

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