Kapitel: Anfälle und Bewusstseinsstörungen

Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter

Entwicklungsstufe: S1
Stand: 30. April 2017
Gültig bis: 29. April 2022
AWMF-Registernummer: 030/041
Federführend:  
Prof. Dr. Christian E. Elger, Bonn

Dr. Ralf Berkenfeld, Neunkirchen-Vluyn


PDF-Download der Leitlinie
Clinical Pathway

Zitierhinweis:
Elger C. E., Berkenfeld R. (geteilte Erstautorenschaft) et al. S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. 2017. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am TT.MM.JJJJ)

13.09.2017 – Bitte beachten Sie folgende Änderung
In Tabelle 1 – Neue Klassifikation von Epilepsien  – waren in der Spalte ILAE 2017 die Begriffe „genetisch“ und „strukturell“ vertauscht und wurden angepasst.

28.06.2017 – Bitte bachten Sie folgende Änderung
In Tabelle 1 und Tabelle 2 wurde die neueste Version der Klassifikation der Anfälle und der Epilepsien noch mit aufgenommen, die in der ILAE seit Jahren diskutiert und kurz vor Fertigstellung der Leitlinie publiziert wurden.
In Tabelle 5 (Medikamente zur Anfallskontrolle) wurde die im Mai 2017 erfolgte Zulassung von Eslicarbazepin als Monotherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie und  fokalen epileptischen Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung sowie die Erweiterung der Zulassung von Perampanel zur Behandlung primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie neu aufgenommen.

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

  • Die Internationale Liga gegen Epilepsie hat sich mit ihrer Kommission zur Definition der Epilepsie zu einer neuen Vorgabe entschlossen (Fisher et al., 2014).
     
    Epilepsie ist eine Erkrankung des Gehirns, die durch eine der folgenden Bedingungen definiert ist:
    • Mindestens zwei nicht provozierte Anfälle oder Reflexanfälle, die im Abstand von mehr als 24 Stunden auftreten.
    • Ein nicht provozierter Anfall oder Reflexanfall verbunden mit einer Wahrscheinlichkeit, während der nächsten 10 Jahre weitere Anfälle zu erleiden, die vergleichbar ist mit dem allgemeinen Rückfallrisiko (mindestens 60%) nach zwei nicht provozierten Anfällen.
    • Diagnose eines Epilepsie-Syndroms.

      Epilepsie gilt als „überwunden“
    • bei Patienten mit einem altersabhängigen Epilepsie-Syndrom, die jenseits des entsprechenden Alters sind
    • bei Patienten, die mindestens 10 Jahre anfallsfrei sind und seit mindestens 5 Jahren keine Antiepileptika mehr einnehmen.

      Nach Auffassung der Leitlinien-Kommission ist diese neue Definition deshalb nicht ganz befriedigend, weil ein Rezidivrisiko von 60% in vielen Fällen durch entsprechende Studien nicht belegt ist. Für eine operative Umsetzung der Definition gilt daher die in der Leitlinie gegebene Empfehlung für den Beginn der Therapie nach einem ersten (unprovozierten) Anfall (s. Kap. Diagnostik, Abb. 2). Dies ist vor allem ein wichtiger Aspekt beim Abschluss von Versicherungen. Die Definition, wann eine Epilepsie als überwunden gelten kann, basiert nicht auf Evidenz. Es liegen zur Zeit keine Studien vor, wie hoch das Rezidivrisiko ist bei Menschen, die mindestens zehn Jahre anfallsfrei sind, davon mindestens fünf Jahre ohne Antiepileptika.

      Problematisch ist auch das Beenden einer Epilepsietherapie. Hier suggeriert die neue Definition, dass Epilepsie „ausheilen“ kann, ohne dass dafür – abgesehen von bestimmten Epilepsien in der Kindheit – Evidenzen bestehen. Eine praktische operative Handlungsweise oder therapeutische Konsequenzen lassen sich aus der Definition nicht ableiten.
        
  • Die ILAE hat eine überarbeitete Version zur Klassifikation der Epilepsien (Scheffer et al., 2017) und Anfälle (Fisher et al., 2017a, b) veröffentlicht, die fast der Version von 1989 entspricht.
  • Zonisamid (ZNS) ist zur Monotherapie fokaler Epilepsien (mit oder ohne sekundäre Generalisierung) bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie zugelassen (Baulac et al., 2012). Darüber hinaus besteht jetzt eine Zulassung zur Zusatztherapie bei fokalen Anfällen ab dem Alter von 6 Jahren (Guerrini et al., 2013).
  • Perampanel (PER) ist in der EU und der Schweiz zur Zusatzbehandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren und von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie zugelassen. Das Medikament ist in Deutschland aber nicht im Vertrieb, da der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) erneut keinen Beleg für einen Zusatznutzen in der add-on-Therapie fokaler Epilepsien gegenüber anderen Antiepileptika gesehen hat (G-BA, 06.11.2014). Diese Auffassung wird von der Fachgesellschaft nicht geteilt. Das Präparat wird weiterhin über das europäische Ausland verfügbar bleiben, in der Schweiz und Österreich (Gelbe Box) ist PER erhältlich.
  • Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Brivaracetam als Zusatztherapie von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epi-lepsiepatienten ab 16 Jahren zugelassen (Ryvlin et al., 2014; Biton et al., 2014; Kwan et al., 2014). Brivaracetam ist auch intravenös verfügbar.
  • Die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat die Zulassung für Lacosamid (LCM) zur Monotherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei erwachsenen und jugendlichen (16-18 Jahren) Epilepsiepatienten erteilt. Die zugelassene Höchstdosierung für LCM in Monotherapie beträgt zweimal täglich 300 mg (600 mg/Tag). (Baulac et al., 2017)
  • Die EMA hat die Indikation von Eslicarbazepinacetat auf die Anwendung als Monotherapie fokaler epileptischer Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie erweitert.
  • Die FDA (Food and Drug Administration, Arzneimittelzulassungsbehörde der USA) hat eine Warnung für Retigabin (RTG) veröffentlicht: RTG kann zu Blaufärbung im Bereich der Nägel und zu Retinaveränderungen führen (FDA vom 26.04.2013). Über die Inzidenz und Reversibilität dieser Nebenwirkungen liegen bisher keine Daten vor. Der Hersteller beabsichtigt, die Herstellung und die Lieferung von Retigabin weltweit Ende Juni 2017 einzustellen.
  • Die Koordinierungsgruppe der Länderbehörden (CMDh) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat am 21.11.2014 die deutliche Empfehlung ausgesprochen, Valproinsäure (VPA) nicht nur bei Frauen im gebärfähigen Alter, sondern auch bei Mädchen erst dann einzusetzen, wenn alternative Therapien versagt haben (EMA, 21.11.2014). Dem hat sich die Arzneimittel-kommission der deutschen Ärzteschaft mit einem Rote-Hand-Brief angeschlossen (AKDAE, 12.12.2014). Die Entscheidung basiert auf den vorliegenden Daten zur Teratogenität, Verminderung der Kognition und erhöhter Autismusrate bei Kindern von Müttern, die in der Schwangerschaft VPA eingenommen haben. Unberücksichtigt bleibt in diesem Statement die Dosisabhängigkeit und der Einfluss von prophylaktischer Folsäuregabe auf die Kognitionsreduktion (s. Kap. Patientinnen). Die Empfehlung der EMA wurde ohne Beteiligung der internationalen Fachgesellschaft (ILAE) erstellt. Für die Behandlung von Frauen in der prä-Menopause hat dies erhebliche Konsequenzen, da VPA nicht selten alternativlos in der Behandlung ist. Es wird eine schriftlich bestätigte Zustimmung der Patientin zur VPA-Therapie empfohlen, das Formular kann bei der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft heruntergeladen werden (www.akdae.de).
  • Der Einsatz von Clobazam (CLB) als Zusatztherapie bei Lennox-Gastaut-Syndrom führt auch bei längerer Behandlung über drei Jahre zu einer erheblichen Reduktion der Sturzanfälle; dazu ist keine Erhöhung der Dosis notwendig (mittlere Dosis ca. 1 mg/kg/d) (Conry et al., 2009; Conry et al., 2014; Ng et al., 2011).
  • Stimulationsverfahren zur Epilepsietherapie:
    • Die Vagusnervstimulation (VNS) ist durch eine spezielle Stimulation ergänzt worden. Hier wird die VNS über einen EKG-getriggerten Anfallserkennungs-Algorithmus zusätzlich zur Standardstimulation ausgelöst. Mit schwacher Evidenz (Patientenberichte, vereinzelte Aufzeichnungen) wird vermutet, dass die zusätzliche Aktivierung der Vagus-nervstimulation zu Anfallsbeginn den Anfall verkürzen oder sogar beenden kann.
    • Bei der responsiven Neurostimulation (RNS) wird über einen implan-tierten Detektor und Stimulator invasiv (über subdurale oder intrakranielle Elektroden) in ein bis zwei Epilepsieherden zu Anfallsbeginn zur Unterbrechung stimuliert. Die Studienergebnisse zur Anfallsreduktion entsprechen denen neuer Medikamente und das Verfahren ist im Jahr 2013 in den USA zugelassen worden. Für Europa liegt noch keine Zulassung vor (Heck et al., 2014; Morrell, 2011).
  • Eine neue Studie (Cook et al., 2013) ist unter dem Gesichtspunkt der subjektiven Anfallsdokumentation des Patienten wichtig. In dieser Studie mit anderer Zielsetzung, bei der mittels implantierter Elektroden das intrakranielle EEG registriert und Anfälle zusätzlich durch Audioaufzeichnungen verifiziert wurden, bestand praktisch keine Korrelation zwischen den subjektiv aufgezeichneten Anfällen (Patiententagebuch) und den objektiv erfassten. Dies ist für die Bewertung von Arzneimittelstudien ein ganz erheblicher neuer Aspekt.
  • Im Rahmen der MORTEMUS-Studie (Ryvlin et al., 2013) wurden anfallsbedingte Todesfälle bei der prächirurgischen Diagnostik analysiert. Bei zehn Fällen von SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy) konnten die vegetativen Parameter dokumentiert werden; dabei zeigte sich innerhalb von drei Minuten nach Anfallsbeginn eine terminale kardiorespiratorische Dysfunktion. Das Risiko pro 1000 Patientenjahre betrug 5,1. Der größte Risikofaktor waren generalisierte tonisch-klonische Anfälle.
  • Neue Analysen von ausgewählten Patienten mit idiopathisch generalisierten Epilepsien über einen Zeitraum von 40 Jahren nach der Erstdiagnose lieferten wichtige Daten über die Absetzprognose und Anfallsfreiheit ohne Medikation, die bei < 20% der Patienten erreicht wurde (Geithner et al., 2012; Holtkamp et al., 2014; Senf et al., 2013).
  • Eine zunehmende Zahl von Publikationen zeigt die Besonderheiten der Anti-körper-vermittelten Epilepsien. Sie sind ausführlich in einem eigenen Kapitel der Leitlinien dargestellt (Immunvermittelte Erkrankungen der grauen ZNS-Substanz sowie Neurosarkoidose LL 32 2012, Bien et al., 2012). Wegen der diagnostischen Bedeutung soll hier nur auf die brachiofazialen dystonischen Anfälle eingegangen werden. Sie sind als Phänomen pathognomonisch für Kalium-Kanal-Antikörper (LGI 1-bedingte limbische Enzephalitis, Irani et al., 2013).
  • Die neuen Begutachtungsleitlinien zur Fahrtauglichkeit haben normativen Charakter erlangt. Abweichungen sind möglich, bedürfen aber einer detaillierten Begründung (Bundesanstalt für Straßenwesen (BAST) vom 01.05.2014, www.bast.de). Für Österreich wurden die entsprechenden Begutachtungsleitlinien im Februar 2013 neu herausgegeben (Bundesministerium für Verkehr, Innovation und Technologie Österreich, 2013). Für die Schweiz gelten die Richtlinien zur Fahrtauglichkeit der Verkehrskommission der Schweizerischen Liga gegen Epilepsie von 2015 (Krämer et al. 2015; www.epi.ch).
  • Die Neufassung der Schrift „Berufliche Beurteilung bei Epilepsie und nach erstem epileptischen Anfall“ (DGUV Information 250-001, bisher BGI 585) berücksichtigt sowohl neue Berufsfelder als auch eine neue Risikostratifizierung, die nach Verkürzung der anfallsfreien Zeit auf ein Jahr in den neuen Fahreignungsleitlinien erforderlich wurde (www.dguv.de/publikationen).

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

  • Akute symptomatische Anfälle (ASA) sind epileptische Ereignisse in engem zeitlichem Zusammenhang mit einer ZNS-Infektion, einem Schlaganfall, einem Schädelhirntrauma, Hypoglykämie oder ähnlichem. Hier ist der Anfall vermutlich ein akutes Symptom einer „Reizung“ des Gehirns. Kurzzeittherapien in bestimmten klinischen Situationen sind möglich, bedürfen aber, besonders im Hinblick auf die spätere Absetzproblematik, einer sorgfältigen Nutzen-/ Risiko-Abwägung.
  • Bei erkennbar erhöhter Epileptogenität (beispielsweise bei einem korrespondierenden pathologischen Befund im MRT oder EEG oder einer familiären Epilepsieanamnese mit bekannt hohem Risiko) kann bereits der erste Anfall die Diagnose einer Epilepsie begründen und zu einer medikamentösen Behandlungsempfehlung führen. Die Therapieempfehlung nach einem ersten Anfall ist immer eine Individualentscheidung, bei der das Rezidivrisiko berücksichtigt werden muss.
  • Bei Diagnosestellung einer Epilepsie soll grundsätzlich eine MRT durchgeführt werden. Ist diese unauffällig, sollte bei fehlender Anfallskontrolle die MRT in einer speziellen Einrichtung mit Expertise wiederholt werden. Aufgrund der sehr speziellen und oft sehr wenig auffallenden Befunde stellt eine MRT bei schwer behandelbaren Epilepsiepatienten besondere Anforderungen an die Durchführung und Befundung.
  • Da die Mehrzahl aller Epilepsiepatienten lebenslang therapiert werden muss, sollte auch im Hinblick auf Komorbiditäten und Ko-Therapien statt Enzyminduktoren und Enzymhemmern Antiepileptika ohne störendes Interaktionspotential der Vorzug gegeben werden.
  • Trotz fehlender relevanter Unterschiede in der Effektivität werden bei fokalen Epilepsien bei der Ersttherapie wegen besserer Verträglichkeit und geringerem Interaktionsrisiko LTG und LEV als bevorzugte Mittel der ersten Wahl angesehen;  OXC (mit Ausnahme von Epilepsien im höheren Lebensalter), ESL, LCM und ZNS sind Alternativen.
  • Bei generalisierten oder unklassifizierbaren Epilepsien gilt weiterhin VPA als wirksamstes Mittel. Nach den Empfehlungen der EMA muss in einer auf den Einzelfall abgestimmten besonders sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung geprüft werden, inwieweit vor dem Einsatz von VPA andere Antiepileptika angewendet werden können. Alternativen sind LTG, LEV (nur als Zusatztherapie, insbesondere bei juveniler myoklonischer Epilepsie) PER und TPM. Die Patientinnen sind über die Risiken einer Behandlung und über die Anwendung einer wirksamen Verhütung aufzuklären.
  • Die Therapie mit zwei und mehr Antiepileptika stellt aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Interaktionen eine besondere Herausforderung dar. Medikamente ohne Interaktionspotential sind zu bevorzugen. Es gibt keine ausreichende Evidenz für besonders gute oder besonders schlechte Kombinationen. Entscheidend sind in jedem Fall die Nebenwirkungsarmut und die Anfallssituation des Patienten.
  • Generika tragen wesentlich zum Einsparpotential bei. Es muss wegen der variablen Bioverfügbarkeit und des damit verbundenen Rückfallrisikos (z.B. Fahrtauglichkeit!) vor allem bei anfallsfreien Patienten vor einem Wechsel zu einem Generikum eine sorgfältige Risikoabwägung und Aufklärung erfolgen. Dies gilt besonders beim Wechsel zwischen zwei Generika, weil hier die Abweichung in der Bioverfügbarkeit bis zu 30% betragen kann. Die Neu- und Dauereinstellung auf ein bestimmtes und konstant weiter zu verordnendes Generikum ist epileptologisch unproblematisch.
  • Spätestens nach zwei Jahren ineffektiver antiepileptischer Therapie sollen Patienten zur Überprüfung der Diagnose und weiterer Therapieoptionen einem Epilepsie-Zentrum zugewiesen werden; dies gilt insbesondere für Patienten mit MRT-Läsionen.
  • Wenn die oft schwierige Differentialdiagnose eines anfallsartigen Ereignisses nicht allein durch anamnestische oder fremdanamnestische Aussagen geklärt werden kann, können neben einem aufwendigen Monitoring unter stationären Bedingungen von Angehörigen oder Dritten aufgenommene Videosequenzen (Smartphone) oder Fotografien hilfreich sein. Dem Gesicht und der Augenposition kommt dabei besondere Bedeutung zu.
  • Voraussetzung für die Evaluation einer epilepsiechirurgischen Maßnahme ist unter anderem die Pharmakoresistenz, die nach zwei vertragenen, geeigneten und angemessen angewendeten Antiepileptika (entweder als Monotherapie oder in Kombination) angenommen werden darf. Obwohl auch noch nach langjähriger Pharmakoresistenz Anfallsfreiheit durch Antiepileptika erreicht werden kann, sollte die Resistenzprüfung von der Eignung des Patienten für einen epilepsiechirurgischen Eingriff abhängen. Bei geeigneten Kandidaten sollte dies im Erwachsenenalter in deutlich weniger als 5 Jahren erfolgen.
  • Stimulationsverfahren erweitern die Epilepsietherapie, führen aber selten zu Anfallsfreiheit. Der Einsatz von bestimmten Verfahren (z.B. Tiefe Hirnstimulation) ist, abgesehen von der Vagusnervstimulation, selten. Diese Verfahren sollten nur in speziellen Epilepsiezentren durchgeführt werden. Die transkutane Vagusnervstimulation (t-VNS) hat das CE-Zeichen (Sicherheitsnachweis) für die Behandlung der Epilepsie bekommen und ist damit für den Vertrieb in der EU zugelassen; es liegen noch keine Daten zur Wirksamkeit vor.
  • Die Beendigung einer antiepileptischen Therapie sollte sorgfältig überlegt werden. Es gibt bisher keinen Biomarker für das Rezidivrisiko oder für weiterbestehende Anfallsfreiheit. Die Zahl der anfallsfreien Jahre ist weniger entscheidend als das Syndrom und die Schwierigkeit der Einstellung. Grundsätzlich sollte überlegt werden, ob die Ursachen der Epilepsie weggefallen sind. Die Konsequenzen eines Rezidivs müssen gegen die Vorteile des Absetzens abgewogen werden.
  • Der SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy) ist ein oft unterschätztes Phänomen bei Epilepsiepatienten, eine Aufklärung darüber soll – auch zur Verbesserung der Compliance – frühzeitig erfolgen. Eine gute Anfallskontrolle, insbesondere der tonisch-klonischen Anfälle, vermindert das Risiko.

 Einführung: Geltungsbereich und Zweck der Leitlinie

Begründung der Notwendigkeit einer Leitlinie

Weiterentwicklung der bestehenden Leitlinie „Epilepsien im Erwachsenenalter“ von 2012.

Ziele der Leitlinie

Verbesserung der diagnostischen und therapeutischen Abläufe und deren Vereinheitlichung.

Patientenzielgruppe

Erwachsene Patienten mit Epilepsie.

Versorgungsbereich

Ambulante, teilstationäre, stationäre Versorgung: Diagnostik und Therapie.

Adressaten der Leitlinie

Neurologen in Praxis und Klinik

Schlüsselwörter

Epilepsie, Anfälle, Antiepileptika, Diagnose, Erster Anfall, ICD-10 Ziffer G.40

Definition und Klassifikation

Definition

Ein epileptischer Anfall ist ein vorrübergehendes Auftreten von Anzeichen und/ oder Symptomen aufgrund einer pathologisch exzessiven oder synchronen neuronalen Aktivität im Gehirn (Fisher et al., 2014).

In Abhängigkeit vom Ort und der Ausprägung der Anfälle variiert die Phänomenologie erheblich. Sie reicht z. B. von nur wenige Sekunden dauernden motorischen und sensiblen Phänomenen über Aussetzer (Absencen) und Abläufe mit Zuckungen einer Extremität bis hin zu komplexeren Bewegungs- und Bewusstseinsphänomenen und zu klassischen tonisch-klonischen Anfällen.

Epileptische Anfälle dauern in der Regel nicht länger als 2 Minuten. Der Patient befindet sich dabei im iktualen (iktalen) Zustand. Vielen Anfällen folgt eine Nachphase (postiktual, postiktal), die vor allem im höheren Lebensalter auch 24 Stunden und länger anhalten kann. Obwohl die Neurone dann keine synchronen exzessiven Entladungen mehr aufweisen, kommt es zu Vigilanzstörungen, Sprachstörungen, Lähmungen, Gedächtnisstörungen, aber auch psychischen Störungen wie Depression oder selten psychotischen Episoden oder aggressiven Zuständen. Auren sind bereits Teil der Anfallspropagation oder der Anfall selbst und bestehen aus subjektiven Phänomenen (psychische, kognitive oder sensorische Sensationen).

Nach Abklingen der postiktualen Phase befindet sich der Patient bis zum nächsten Anfall im interiktualen (interiktalen) Zustand. Die Leistungsfähigkeit und das Verhalten des Patienten werden hier vorwiegend durch die Ursache der jeweiligen Epilepsie geprägt. Komorbiditäten wie Depressionen oder Angsterkrankungen sind häufig. Dazu kommen bei Patienten mit Temporallappenepilepsie Gedächtnisstörungen.

Epilepsie ist eine Erkrankung des Gehirns, die durch eine der folgenden Bedingungen definiert ist (Fisher et al., 2014):

  • Mindestens zwei nicht provozierte Anfälle oder Reflexanfälle, die im Abstand von mehr als 24 Stunden auftreten.
  • Ein nicht provozierter Anfall oder Reflexanfall verbunden mit einer Wahrscheinlichkeit, während der nächsten 10 Jahre weitere Anfälle zu erleiden, die vergleichbar ist mit dem allgemeinen Rückfallrisiko (mindestens 60%) nach zwei nicht provozierten Anfällen.
  • Diagnose eines Epilepsie-Syndroms.

Epilepsie gilt als überwunden

  • bei Patienten mit einem altersabhängigen Epilepsie-Syndrom, die jenseits des entsprechenden Alters sind
  • bei Patienten, die mindestens 10 Jahre anfallsfrei sind und seit mindestens 5 Jahren keine Antiepileptika mehr einnehmen.

Ätiologie

Epilepsien und die damit verbundenen Anfälle haben eine Vielzahl von Ursachen. Diese reichen von genetischen Dispositionen (z.B. Ionenkanal- oder Transmitterrezeptormutation, tuberöser Sklerose) über verschiedene Stoffwechseldefekte, angeborene und perinatal erworbene Hirnfehlbildungen/-schäden, Entzündungs- und Traumafolgen bis hin zu Hirntumoren, vaskulären Läsionen, etc. Aus pragmatischen Gründen teilte man die Epilepsien differentialätiologisch bislang in symptomatische, idiopathische und kryptogene Epilepsien ein. In einem neuen Klassifikationsvorschlag (Berg et al., 2010a, b) wurde eine Änderung der ätiologischen Benennung in strukturell/ metabolisch statt symptomatisch, genetisch statt idiopathisch und ungeklärt statt kryptogen vorgeschlagen (s. Tab. 1 u. 2). Die ILAE-Kommission zur Klassifikation und Terminologie hat 2017 eine überarbeitete Version zur Terminologie der Anfälle (Fisher et al., 2017a, b) und Epilepsien (Scheffer et al., 2017) veröffentlicht. Die Klassifikation besitzt eine mehrstufige Grundstruktur. In der ersten Stufe soll der Anfallstyp bestimmt werden. In der neuen Klassifikation der Anfälle (Fisher et al., 2017a) werden weiterhin generalisierte, fokale und unklassifizierbare Anfälle unter-schieden. Als neue Kategorie wurden Anfälle mit unklarem Beginn hinzugefügt. Damit soll die Möglichkeit gegeben werden, eine vorläufige Einteilung vorzunehmen, wenn aufgrund einer insuffizienten Eigen- und/oder Fremdanamnese keine eindeutige Einteilung erfolgen kann. Die nächste Stufe ist durch die Art der Epilepsie bestimmt. Hier werden fokale, generalisierte, kombiniert fokale und generalisierte und unklare Epilepsien unterschieden. Auf der dritten Stufe steht das Epilepsiesyndrom, das durch typische Befundkonstellationen definiert ist, welche die Anfallsart, EEG und Bildbefunde und oft das Erkrankungsalter miteinbeziehen. Es werden verschiedene Ätiologien unterschieden, welche auch kombiniert verwendet werden können: strukturell, genetisch, infektiös, metabolisch, autoimmun und unbekannt. Eine Tuberöse Sklerose stellt beispielsweise eine genetische und strukturelle Ursache zugleich dar.

Bei bislang symptomatisch klassifizierten Epilepsien lassen sich identifizierbare, strukturelle Veränderungen bzw. Grunderkrankungen somit differenzierter einordnen. Mit dem zunehmenden Einsatz hochwertiger bildgebender Verfahren nimmt die Gruppe der sogenannten kryptogenen Epilepsien ab, bei denen sich mit den heutigen Untersuchungsmethoden keine Ursachen finden lassen, aber eine (fokale) Ursache im Gehirn möglich oder gar wahrscheinlich ist (von Oertzen et al., 2002).

Bislang als idiopathische Epilepsien benannte Syndrome können fokale pathophysiologische Ursachen haben oder generalisierten Epilepsien entsprechen. Bei ihnen wird vermutet oder es ist bereits nachgewiesen, dass genetische Veränderungen u.a. an Ionenkanälen oder Transmitterrezeptoren in einem höheren Ausmaß als bei anderen Epilepsien zur Entstehung beitragen. Dennoch sollte man den Ausdruck idiopathisch nicht pauschal durch (poly-) genetisch ersetzen.

Innerhalb der generalisierten Epilepsien wurde in der aktuellen Klassifikation der Epilepsien (Scheffer et al, 2017) die Untergruppe der idiopathisch generalisierten Epilepsien, im Gegensatz zur vorherigen Version von 2010 (Berg et al, 2010), wieder eingeführt. Hierunter wurden die folgenden Epilepsiesyndrome zusammengefasst: Absenceepilepsien des Kindes- und Jugendalters, juvenile myoklonische Epilepsien und Epilepsien mit ausschließlich generaliserten tonisch-klonischen Anfällen.

Epidemiologie

Epilepsien sind häufige chronisch-neurologische Erkrankungen. Zahlreiche Untersuchungen zeigen eine Prävalenz in der Bevölkerung von Industrieländern von 5–9/1 000 (Ngugi et al., 2010; Hamer et al. 2012, Pfäfflin & May 2000). Die Neuerkrankungsrate liegt in Industrieländern bei 40–70/100 000 Einwohnern pro Jahr (Bell et al. 2014; Ngugi et al., 2011). Die Inzidenz ist altersabhängig mit einem ersten Maximum in den ersten Lebensjahren. Sie fällt dann im Erwachsenenalter ab, steigt aber jenseits des 50.–60. Lebensjahres zunehmend wieder stark an, sodass im Alter die höchste altersadjustierte Inzidenz von Epilepsien zu verzeichnen ist (Sillanpää et al., 2011). Die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an einer Epilepsie zu erkranken, liegt mit zunehmender Tendenz aufgrund der epidemiologischen Altersentwicklung bei 3–4% (Hesdorffer et al., 2011a).

Leitlinienrelevant ist vor allem die Zunahme von Epilepsien bei alten Menschen, da diese erhebliche diagnostische und therapeutische Konsequenzen haben.

Klassifikation

Trotz verschiedener neuer Ansätze zur Klassifikation von Anfällen und Epilepsien hat sich aus therapiepragmatischen Gründen die Klassifikation der Internationalen Liga gegen Epilepsie von 1981 und 1989 bewährt (ILAE-Kommission 1989). Hierbei wird prinzipiell zwischen lokalisationsbezogenen und generalisierten Anfällen, Epilepsien und Syndromen unterschieden.

Eine Kommission der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat in den letzten Jahren mehrere überarbeitete Vorschläge zur Terminologie von Anfällen und Epilepsien erarbeitet, denen auch ein neues Konzept zu Grunde liegt (Berg et al., 2010; Fisher et al, 2017; Scheffer et al, 2017). Die Prinzipien sind in Tab. 1 und Tab. 2 dar-gestellt,  zur Terminologie s. a. (Blume et al. 2001).

Die neue Klassifikation einschließlich der Erweiterung wird wegen der schwierigen Umsetzung im klinischen Alltag in der Leitlinie noch nicht konsequent eingesetzt. Die Gründe dafür sind:

  • Die Klassifikation unterliegt z.Zt. noch einer ständigen Dynamik und ist zunächst nur ein Vorschlag, dessen Umsetzung und Verbreitung abgewartet werden muss.
  • Die in den Leitlinien berücksichtigte Literatur basiert noch weitgehend auf der alten Klassifikation.
  • Auch aktuelle klinische Studien orientieren sich nach wie vor an der bestehenden Klassifikation.
  • Die aktuelle ICD-10 ist noch am besten mit der alten Klassifikation kompatibel, die neue ICD ist noch in Bearbeitung.
  • Die Begriffe metabolisch/ strukturell und unbekannt sind abhängig von der Qualität der Diagnostik und unterliegen einem großen Wandel durch neue wissenschaftliche Erkenntnisse.

Klassifikation von Epilepsien und Epilepsiesyndromen

Generalisierte Epilepsien oder Epilepsiesyndrome müssen von fokalen Epilepsien oder von fokalen Epilepsiesyndromen aus therapeutischen und prognostischen Gründen abgegrenzt werden. Bei beiden gibt es idiopathische oder symptomatisch-kryptogene Formen. Bei den generalisierten Epilepsien sind die wichtigsten symptomatischen oder kryptogenen Formen das West-Syndrom und das Lennox-Gastaut-Syndrom, die eine vielfältige Ätiologie haben können. Nur das zuletzt genannte spielt im Erwachsenalter eine Rolle (Antiepileptika in Tab. 5). Bei den idiopathischen generalisierten Epilepsien finden sich – für Leitlinien des Erwachsenenalters relevant – die Absence-Epilepsie des Schulalters, die juvenile myoklonische Epilepsie, die juvenile Absence-Epilepsie sowie die Aufwach-Grand mal-Epilepsie. Diese Epilepsieformen können ineinander übergehen bei variablen Phänotypen.

Idiopathische fokale Epilepsien oder Epilepsiesyndrome

Bei den fokalen Epilepsien sind die idiopathischen Formen streng altersgebunden und gehören überwiegend in den Bereich der benignen Partialepilepsien (z.B. Rolando-Epilepsie, idiopathische occipitale Epilepsien) des Kindes- und Jugendalters. Neuerdings zählt man noch seltene familiäre fokale Epilepsien ohne Altersbindung zu dieser Gruppe, z.B. die nächtliche Frontallappenepilepsie und die familiäre Temporallappenepilepsie.

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Symptomatische oder kryptogene fokale Epilepsien

Symptomatische oder kryptogene fokale Epilepsien können in jedem Teil des Gehirns, vor allem im Temporallappen, Frontallappen, Parietallappen oder Okzipitallappen entstehen. Wenn dieser genau bekannt ist, sollte dies auch im Sinne einer Syndromdiagnose spezifiziert werden, z.B. fokale Epilepsie temporalen Ursprungs auf der Basis einer Ammonshornsklerose etc.

Die Einteilung in fokale und idiopathisch generalisierte Epilepsien ist bedeutsam, da in der Gruppe der generalisierten Epilepsiesyndrome nur wenige Medikamente gut wirksam sind und teilweise durch bestimmte Antiepileptika Anfälle sogar provoziert werden können (z.B. CBZ, OXC, ESL, GBP, PGB, PHT, VGB, s. Tab. 5).

Die in dieser vereinfachten Klassifikation aufgezeigten Möglichkeiten sollten vor Therapiebeginn zur Entscheidung für ein bestimmtes Medikament genutzt werden.

Bei fehlendem Therapieerfolg muss die Klassifikation und die Diagnose überprüft werden, da die Wahl der Antiepileptika prinzipiell auf der Ebene der Unterteilung fokal versus generalisiert erfolgen soll und in dieser Konstellation Fehldiagnosen (Tab. 3) häufig sind.

Akute symptomatische Anfälle (ASA)

Einem Definitionsvorschlag der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) folgend sind ASA klinische Anfälle, die während einer akuten allgemeinen Krankheitssituation (z.B. Hypoglykämie < 36 mg/dl) oder in engem zeitlichem Zusammenhang mit einer akuten und dokumentierten Hirnschädigung (metabolisch, toxisch, strukturell, infektiös oder hyp/ anoxisch) auftreten (Beghi et al., 2010). Der zeitliche Zusammenhang sollte in der Regel auf eine Woche begrenzt sein. Diese Anfälle gelten als akut-symptomatisch. Ihre Häufigkeit entspricht der unprovozierter Anfälle, mit einem Lebenszeitrisiko von fast 10% (Hauser et al., 1991). Fieberkrämpfe sind eine Sonderform der ASA (Berg et al., 1992). Ein ASA kann mit einem Risiko von 20–30% der Beginn einer Epilepsie sein (Arntz et al., 2013; Hesdorffer et al., 2009). Auf der anderen Seite können provozierte Anfälle auch im Rahmen einer bereits bestehenden Epilepsie auftreten. Die Diagnostik ist entsprechend zu gestalten.

Üblicherweise werden Anfälle nach Schlafentzug als provozierte Anfälle betrachtet. Nach der obigen Definition erfüllen sie aber nicht die Kriterien der ASA. Untersuchungen zeigen, dass die Wahrscheinlichkeit weiterer Anfälle und damit die Diagnose einer Epilepsie bei einer Provokation durch Schlafentzug der von unprovozierten Anfällen entspricht und damit deutlich höher liegt als bei ASA (Lawn et al., 2014). Dies bestätigt die Empfehlung der Internationalen Liga gegen Epilepsie, Anfälle nach Schlafentzug nicht als „provoziert“ zu betrachten (ILAE Guidelines 1993). Der alte Begriff des Gelegenheitsanfalls sollte keine Verwendung mehr finden, da er nicht ausreichend scharf definiert ist.

Eine weitere Sonderform sind die „concussive convulsions“, die akut bei milden Schädel-Hirn-Traumata – häufig bei Sportunfällen – auftreten können (Inzidenz 1:70; McCrory & Berkovic, 1998). Ob es sich trotz der eindeutigen Phänomenologie in Form bilateral konvulsiver Abläufe pathophysiologisch um klassische epileptische Anfälle handelt, ist umstritten. Eine medikamentöse Behandlung ist in der Regel nicht erforderlich.

Die Entscheidung über eine antiepileptische Therapie und deren Dauer bei ASA muss sich am individuellen Risikoprofil des Patienten orientieren (u.a. daran, ob die zum Anfall führende Grunderkrankung als ausgeheilt oder als fortbestehend zu betrachten ist). Kurzzeittherapien in bestimmten klinischen Situationen sind möglich, bedürfen aber, besonders im Hinblick auf die spätere Absetzproblematik, einer sorgfältigen Nutzen-/ Risiko-Abwägung.

Diagnostik

Flussdiagramm

siehe Clinical Pathway (Anhang)

Erster epileptischer Anfall

Ein epileptischer Anfall ist eine Reaktion des zentralen Nervensystems auf einen internen oder externen Reiz und kann für den Patienten erhebliche soziale Auswirkungen haben. Da in dieser Situation die Weichen für weitreichende Konsequenzen gestellt werden, ist eine besonders sorgfältige Diagnostik indiziert, ob es sich tatsächlich um einen epileptischen Anfall gehandelt hat. In der Regel wird wie folgt vorgegangen werden (s. Abb. 2):

  • Handelt es sich um einen epileptischen Anfall?
  • Handelt es sich bei dem Anfall um einen akut-symptomatischen Anfall?
  • Hat dieser Anfall eine primär behandlungsbedürftige Ursache?
  • Handelt es sich tatsächlich um den ersten Anfall? (King et al., 1998; Firkin et al., 2015)
  • Ist der erste Anfall bereits Beginn einer Epilepsie?
  • Lässt sich bereits der erste Anfall einem Epilepsiesyndrom zuordnen?

Bei diagnostischer Unsicherheit hinsichtlich der Klassifikation des ersten Anfallsereignisses sollte eine Vorstellung in einer spezialisierten Einrichtung erfolgen.
Die wichtigsten Differentialdiagnosen (s. Tab. 3) zu einem epileptischen Ereignis sind psychogene nicht-epileptische Anfälle (dissoziative Anfälle), (konvulsive) Synkopen (s. Diehl et al., 2012, DGN-Leitlinie Synkopen), (Non)-REM-Schlaf-Verhaltensstörungen, transiente globale Amnesien (s. Sander et al., 2012, DGN-Leitlinie TGA), paroxysmale Bewegungsstörungen und transiente ischämischen Attacken.

Da gerade beim ersten Anfall oft nur wenige Informationen vorliegen, erfolgt die Diagnose anhand charakteristischer Symptome und postiktualer Phänomene, die dann durch technische Untersuchungen vervollständigt wird
Zur Beurteilung des ersten Anfalls sollte eine möglichst genaue Anfallsbeschreibung mittels Eigen- („Auren“?) und Fremdanamnese erhoben werden. Eines der wichtigsten Anfallssymptome, das auch von Laien gut wiedergeben werden kann, betrifft die Augen (Tab. 3, Abb. 1). Sind bei einem Anfall (aus dem Wachen) zu Beginn die Augen geschlossen, spricht dies eher für einen nicht-epileptischen Anfall, es sei denn, es gibt klare Hinweise für einen epileptischen Anfall. (Video-EEG-Aufzeichnung).

Hilfreich können auch eine Fotografie oder eine Handyaufzeichnung des Anfalls mit Fokussierung auf das Gesicht sein. Die Betrachtung von Videosequenzen von Anfällen anderer Patienten (mit deren Einverständnis) kann für Augenzeugen nützlich sein.

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Bildgebung

Da ein epileptischer Anfall Symptom einer neurologischen Erkrankung sein kann, ist neben der klinisch neurologischen Untersuchung die Suche nach einer strukturellen Veränderung im Gehirn mittels Magnetresonanztomographie (MRT) zwingend. Die MRT sollte nach den Empfehlungen in Tab. 4 durchgeführt und entsprechend von den Radiologen gefordert werden. Entwickelt sich eine chronische Epilepsie, sollte bei fehlender Auffälligkeit (kryptogene Epilepsie) die MRT in mehrjährigen Abständen in einer speziellen Einrichtung wiederholt werden, da Läsionen die Perspektive des Patienten in Richtung chirurgische Therapie verbessern (Wellmer et al., 2013).

Die Anforderungen an die Bildgebung sind bei fokalen Epilepsien besonders hoch. Computerisierte Nachbearbeitungen können, insbesondere bei kortikalen Entwicklungsstörungen (z.B. kortikale Dysplasien) hilfreich sein (Huppertz et al., 2008).

Das craniale Computertomogramm (CCT) kann vor allem in der Akutphase ergänzend sinnvoll sein, um u.a. intrakranielle Blutungen zu diagnostizieren und/ oder Verkalkungen (Fehlbildungstumore) zu entdecken.

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EEG

Die Epilepsie kann nur klinisch durch den Nachweis von Anfällen diagnostiziert werden, daher ist ein pathologisches EEG nicht beweisend für das Vorliegen einer Epilepsie. Nur eindeutige epilepsietypische EEG-Veränderungen haben diagnostische und therapeutische Konsequenzen (Niedermeyer et al., 2011). Andererseits schließt das Fehlen von epilepsietypischen Potenzialen eine Epilepsie nicht aus. Das EEG kann bei der Einordnung des spezifischen Epilepsiesyndroms helfen. Die Sensitivität des Routine-EEG, epilepsietypische Potenziale zwischen den Anfällen aufzuzeichnen, liegt nach vier EEG Untersuchungen je nach Epilepsiesyndrom bei ca. 70–80% (Baldin et al., 2014). Weitere EEG Untersuchungen steigern die Ausbeute nicht wesentlich, wenn nicht spezielle EEG-Ableitungen wie Schlaf-EEG (im Rahmen eines Schlafentzugs-EEG, postprandialen EEG oder als Nacht-EEG) oder Langzeit-EEG durchgeführt werden. Diese sollten durchgeführt werden, wenn Standard-EEGs keine spezifische Pathologie aufweisen. Zeigt sich im Routine-EEG bereits epilepsietypische Aktivität, kann gerade ein Schlafentzugs-EEG ohne Zugewinn an Information das Risiko für dadurch provozierte epileptische Anfälle erhöhen. Bei unklaren Attacken wird eine Video-EEG-Aufzeichnung der Episoden zur Diagnosesicherung empfohlen. Dabei muss beachtet werden, dass ein Video-EEG nur bei häufigen Attacken mit ausreichender Wahrscheinlichkeit typische Attacken erfassen lassen wird. Allerdings kann auch das interiktuale Langzeit-EEG manchmal hilfreich sein.

Sowohl ein anfallskongruenter epilepsietypischer EEG-Befund als auch eine Läsion in der MRT können bei einem ersten Anfall als Hinweis für eine Epilepsie gewertet werden (s. Kap. Definition). (Fisher et al., 2014).

Das EEG hat in den letzten Jahren sehr an Bedeutung verloren. Der klinische Einsatz konzentriert sich zunehmend auf Intensivstationen sowie die Diagnostik und den Verlauf von Epilepsien. Diese Reduktion hat vor allem im niedergelassenen Bereich zu deutlichen Qualitätseinschränkungen geführt. Gleichzeitig hat die Reduktion von mobilen Langzeit-EEGs in nicht spezialisierten Einrichtungen zu einem Verlust von Kenntnissen über Artefakte geführt. Umgekehrt entwickelt sich die Problematik falsch positiver Befunde mit entsprechenden Konsequenzen. Nur wirklich spezifische Veränderungen, die klar von Artefakten abgrenzbar sind, haben diagnostische und therapeutische Konsequenzen (Niedermeyer et al., 2011).

Labor

Laboruntersuchungen (inkl. Liquordiagnostik) nach dem ersten Anfall dienen bei klinischem Verdacht (Encephalitis, etc.) der Diagnostik der anfallsauslösenden Grunderkrankung. Erste epileptische Anfälle können eine Autoimmunreaktion als Auslöser haben, welche durch entsprechende Antikörper-Diagnostik im Serum, ggf. auch im Liquor, objektiviert und spezifiziert werden kann (Petit-Pedrol et al., 2014; Vincent et al., 2011). Unter den Laborparametern ist lediglich die Erhöhung der Creatinkinase (CK) bis zu > 1000 U/l 24–48 Stunden nach einem generalisierten tonisch-klonischen Anfall außerhalb von Spezialeinrichtungen verlässlich. Prolaktinbestimmungen zum Beleg oder Ausschluss epileptischer Anfälle sollten wegen der Schwierigkeiten der Bewertung Spezialeinrichtungen vorbehalten sein, da die Gefahr von falsch positiven und falsch negativen Befunden und somit fehlerhaften Interpretationen besteht (Chen et al., 2005).

Psychiatrische Komorbiditäten

Depression und die generalisierte Angsterkrankung sind häufige Komorbiditäten bei Epilepsiepatienten (Téllez-Zenteno et al., 2007a). Die Diagnose und ggf. Behandlung ist für die Lebensqualität der Patienten bedeutsamer als Veränderungen in der Anfallsfrequenz (Gilliam, 2002). Bei schwer behandelbaren Patienten kann der Anteil mit Angststörungen bis zu 20% betragen (Brandt et al., 2010). In der Arzneimittelinformation vieler Antidepressiva wird ein Hinweis auf eine erhöhte Neigung zu epileptischen Anfällen gegeben, die bei antiepileptisch unbehandelten Patienten beobachtet wurden. Dies hält viele Ärzte davon ab, Antidepressiva bei behandelten Epilepsiepatienten einzusetzen. Die Befürchtung, dass Anfälle bei Einnahme üblicher Dosen von Antidepressiva zunehmen, ist nicht begründet (Alper et al., 2007). Meist reichen geringe Dosierungen antidepressiv wirksamer Medikamente aus, um eine komorbide Depression bei Epilepsiepatienten erfolgreich zu behandeln (Kühn et al., 2003). Leider bleiben noch zu viele depressive Epilepsie-Patienten unbehandelt.

Die im Jahr 2008 von der Food and Drug Administration (FDA) herausgegebene und 2009 aktualisierte Warnung, dass die Gabe von Antiepileptika zu einem erhöhten Suizidrisiko führen kann, hat zu Verunsicherung geführt (FDA 2009). In einer Fallkontrollstudie konnten lediglich einzelne Antiepileptika mit einem erhöhten Suizidrisiko in Verbindung gebracht werden, die absoluten Zahlen waren allerdings sehr gering (Andersohn et al., 2010). Die Ursachen der Depression bei Patienten sind vielfältig (Hoppe & Elger, 2011). Als Empfehlung gilt, die depressive Entwicklung zu erkennen und zu behandeln. Laut einer neuen Studie tragen psychiatrische Komorbiditäten zur Pharmakoresistenz und einer erhöhten Mortalität von Patienten mit Epilepsie bei (Fazel et al., 2013).

Neurologische Diagnostik bei Epilepsiepatienten

Die Leistungsfähigkeit von Epilepsiepatienten wird unter anderem durch die Grunderkrankung, das Anfallsleiden und (im positiven oder negativen Sinne) durch Medikamente modifiziert (Elger et al., 2004). Neuropsychologische Untersuchungen sind wichtige Kontrollparameter der Erkrankung und deren Behandlung. In der Praxis können z.B. Auswirkungen der Medikation durch einfache Testverfahren im Längsschnitt verfolgt werden (z.B. „EpiTrack“; Lutz & Helmstaedter, 2005). Dies ist besonders dann sinnvoll, wenn Medikamente erfahrungsgemäß kognitive Einschränkungen hervorrufen können.

Defizite in Leistung und Verhalten liegen häufig bereits bei Beginn der Epilepsie vor bzw. können dieser vorausgehen. Neuropsychologische Untersuchungen zu Erkrankungs- und vor Behandlungsbeginn helfen, dies zu dokumentieren und dienen als Ausgangspunkt für Verlaufskontrollen hinsichtlich Erkrankung und Behandlung (Helmstaedter et al., 2014; Pohlmann Eden et al., 2015; Wilson et al., 2015).

Eine große Bedeutung hat die neuropsychologische Untersuchung im Rahmen der epilepsiechirurgischen Diagnostik, wo sie für die Lokalisation und zur Risikoabschätzung kognitiver postoperativer Störungen hilfreich ist und dazu dient, postoperative Veränderungen zu objektivieren. Schließlich hilft die Neuropsychologie bei der Indikationsstellung zur Therapie von Leistungsdefiziten.

Neuropsychologische Testungen bei Epilepsiepatienten sollten mit einer speziellen Expertise verbunden sein, da die Interaktion zwischen Medikation, Anfällen, postiktualen Zuständen und Lokalisation fokaler Epilepsien berücksichtigt werden muss (Helmstaedter, 2004). Empfehlungen für Testverfahren gibt es seitens nationaler (Witt & Helmstaedter, 2009) oder internationaler Task Forces (Wilson et al., 2015).

Therapie

Allgemeine Empfehlungen zur Therapie

Nach dem ersten Anfall kann, – nach mehreren Anfällen sollte – eine Therapie der Epilepsie begonnen werden, da von einer chronischen Anfallsdisposition ausgegangen werden muss, sofern es sich nicht um akut symptomatische Anfälle handelt. Ist der erste Anfall ein tonisch-klonischer bzw. bilateral konvulsiver bzw. Grand-Mal-Anfall, ist besonders nach vorhergehenden fokalen Anfällen und morgendlichen Myoklonien zu fragen, da diese Anfälle vom Patienten oft nicht wahrgenommen werden oder von ihm oder seinen Angehörigen nicht als epileptische Anfälle erkannt werden. Ohne Therapie steigt das Rezidivrisiko.

Ein einziger epileptischer Anfall ohne Zusatzbefund stellt nur bei Wunsch des Patienten eine Indikation für eine antiepileptische Therapie dar. Bei sehr seltenen oder nicht als belastend empfundenen Anfällen muss das Nutzen/ Risiko Profil einer Therapie auch unter Compliance- und sozialmedizinischen Gesichtspunkten abgewogen werden. Treten Anfälle in mehrjährigen Abständen auf (sog. Oligo-Epilepsie, > 3–5 Jahre), wird die Indikation zur Therapie individuell gehandhabt, da ein Therapieerfolg nur sehr langfristig zu überprüfen ist. Ein Langzeit-Video-EEG kann hilfreich sein, um nicht wahrgenommene Anfälle zu erfassen.

Pharmakotherapie

Entgegen ihrer Bezeichnung wirken die sog. Antiepileptika nicht antiepileptisch im eigentlichen Sinn, d.h. sie beeinflussen die Epileptogenität der zugrundeliegenden Epilepsie nicht. Sie sind vielmehr „Anfallsblocker“ und erhöhen damit die „Schwelle“ des Gehirns für das Auftreten von Anfällen. Dies bedeutet, dass eine pharmakologische Therapie nicht als kurativ, sondern als symptomatisch angesehen werden sollte und Antiepileptika besser als Antikonvulsiva bezeichnet werden sollten. Aus Rücksicht auf Konventionen und die meist englischsprachige Fachliteratur (antiepileptic drug, AED) wird in dieser Leitlinie der Begriff Antiepileptika durchgehend verwendet. Wird die Therapie bei nach wie vor gegebener Epileptogenität (Nachweis durch Anfälle als Symptome der Aktivität der Epilepsie, eine epileptogene Läsion im MRT und/oder epilepsietypische EEG-Aktivität) beendet, sind Anfallsrezidive mit höherer Wahrscheinlichkeit zu befürchten als ohne Vorliegen solcher Risikoindikatoren.

Insgesamt stehen mehr als 20 Medikamente zur Anfallsbehandlung zur Verfügung (s. Tab. 5). Das primäre Ziel der Therapie ist Anfallsfreiheit bei guter Verträglichkeit der Medikamente. Verträglichkeit bezieht sich auf klassische pharmakodynamische Nebenwirkungen (dosisabhängig) wie Müdigkeit, Schwindel, Doppelbilder sowie auf idiosynkratische Nebenwirkungen, die weitgehend dosisunabhängig sind (z.B. Leberversagen bei VPA, allergische Hautreaktionen, spezifische kognitive Effekte). Langzeit-Unverträglichkeiten können durch die Toxizität der Medikamente (z.B. Polyneuropathie bei PHT oder Gesichtsfeldausfälle bei VGB) entstehen. Eine detaillierte Darstellung zu Nebenwirkungen der Antiepileptika findet sich bei Perucca & Gilliam, 2012; die pharmakokinetischen Probleme werden im Abschnitt Pharmakokinetik dargestellt.

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Bei der Auswahl der Medikamente, insbesondere zu Therapiebeginn, spielt außerhalb der idiopathisch-generalisierten Epilepsien oder spezieller Syndrome die Wirksamkeit eines Medikaments eine untergeordnete Rolle, weil sich in klinischen Studien die meisten zugelassenen Antiepileptika in ihrer Wirksamkeit nicht relevant voneinander unterscheiden. Zur Entscheidung sollte insbesondere die individuelle Situation der Patienten (Patientenwunsch, Körpergewicht, Geschlecht, kognitive Leistungsfähigkeit, psychiatrische Komorbidität, Komedikation etc.) berücksichtigt werden. Daneben ist die Pharmakokinetik eines Medikaments wegen der Langzeiteffekte und -probleme durch Enzymhemmung und -induktion (s. Abschn. Pharmakokinetik) wichtig (orale Kontrazeption, Interaktionen mit anderen Medikamenten etc.) Da die Mehrzahl aller Patienten eine Langzeittherapie (oft lebenslang) benötigt, sind Medikamente ohne Enzyminduktion oder -hemmung – wenn möglich – zu bevorzugen. Da im Lebensverlauf in der Regel weitere behandlungsbedürftige Krankheiten auftreten, müssen medikamentöse Interaktionen bedacht werden.

Auf der Basis der obigen Argumentation sind bei fokalen Epilepsien (s. Abb. 3) LTG und LEV die bevorzugten Mittel der ersten Wahl, alternativ, aber denkbar sind die entsprechend zugelassenen Medikamente CBZ, GBP, LCM, OXC, TPM, VPA oder ZNS (Baulac et al., 2012). CBZ als Enzyminduktor und VPA als Enzymhemmer und problematisches Medikament in der Schwangerschaft sollten nachrangig betrachtet werden (s. Kap. Patientinnen). Bei Kombinationen sind die Empfehlungen schwieriger. Wenn LEV die Ausgangssubstanz ist, kann im Prinzip mit allen zugelassenen Antiepileptika kombiniert werden. Ist die Erstmedikation eines der anderen Antiepileptika, können pharmakokinetische und -dynamische Probleme auftreten (z.B. Abfall der LTG-Blutspiegel durch Enzyminduktoren, Anstieg durch Enzymhemmer etc.).

Eine detaillierte Darstellung findet sich in den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) zur medikamentösen Behandlung fokaler Epilepsien im Erwachsenenalter (DGfE 2013).

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LTG und LEV provozieren in der Regel bei idiopathisch generalisierten Epilepsien keine Anfälle und sind therapeutisch wirksam (Brodie et al., 2007; Marson et al., 2007a, b; Trinka et al., 2013). Allerdings wurde unter LTG beim Dravet-Syndrom, aber auch bei juveniler myoklonischer Epilepsie, eine gelegentliche Zunahme myoklonischer Anfälle beschrieben. LEV wird darüber hinaus – mit Ausnahme einer nicht hepatischen Hydrolyse – nicht metabolisiert und muss nicht langwierig aufdosiert werden. Es verursacht äußerst selten idiosynkratrischen Hautreaktionen und führt nicht zu störenden Interaktionen.

Bei LEV ist das Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen zu beachten. Diese Substanz hat aber in der täglichen Therapie im Vergleich zu den klassischen Antiepileptika den entscheidenden Vorteil der fehlenden Enzyminduktion/-hemmung und der fehlenden Beeinflussbarkeit durch Enzyminduktoren/-hemmer (Helmstaedter et al., 2008).

Bei generalisierten und unklassifizierbaren Epilepsien weist die SANAD-Studie (Marson et al., 2007 a, b) hinsichtlich des Wirksamkeits-/Nebenwirkungsprofils eine Überlegenheit von VPA gegenüber TPM und LTG auf. Die Unterschiede zu TPM liegen nicht in der Wirksamkeit, sondern in der besseren Verträglichkeit von VPA. Die Empfehlung gilt hier, wenn möglich unter Berücksichtigung aller individuell wesentlichen Gesichtspunkte (s. Kap. Patientinnen), VPA auch weiterhin als Erstmedikation einzusetzen.

Die in der KOMET-Studie (Trinka et al., 2013) dargestellte, nur noch geringe Überlegenheit von VPA gegenüber LEV kann bedacht werden. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass bei idiopathisch-generalisierten Epilepsien LEV nur eine Zulassung als add-on-Therapie hat. Obwohl nicht zugelassen, gibt es gute Erfahrungen für LEV bei juveniler myoklonischer Epilepsie in der Monotherapie (Specchio et al., 2008; Sharpe et al., 2008).

Die Überlegenheit von Ethosuximid (ESM) bei Absence-Epilepsie des Schulalters (Childhood Absence Epilepsy) ist gut belegt (Glauser et al., 2010, 2013). Nach klinischen Erfahrungen ist ESM auch ein sinnvolles Add-on Präparat bei der Behandlung von Absencen bei anderen idiopathisch generalisierten Epilepsien, die durch die Standardmedikation nicht kontrolliert werden.

Bei erfolgloser Ersttherapie sollte entsprechend des Schemas zur Pharmakoresistenz (Abb. 4) vorgegangen werden (Schiller & Najjar, 2008). Zur optimalen Kombination der Antiepileptika bei einer Kombinationstherapie liegen keine brauchbaren klinischen Studien vor. Untersuchungen der Elementarprozesse zeigen, dass der Na+-Kanal-Blocker CBZ anders wirkt als die sehr ähnlichen Na+-Kanal-Blocker OXC/ ESL, sodass beide Medikamentengruppen evtl. in einzelnen Fällen sukzessiv oder additiv eingesetzt werden könnten (Doeser et al., 2014; Gil-Nagel et al., 2013).

Kombinationstherapien bedeuten ein erhöhtes Risiko für Unverträglichkeiten, insbesondere dann, wenn die pharmakokinetischen Eigenschaften dies begünstigen. So kann die Kombination von VPA und LTG sehr erfolgreich sein (Brodie & Yuen, 1997), aber auch in höheren Dosierungen mit einer erheblichen Toxizität einhergehen (Martin et al., 2011). Die Blutspiegelbestimmung (s. Abschn. Blutspiegel) zur Interpretation toxischer Nebenwirkungen versagt bei Kombinationen nicht selten, da auch nicht gemessene Pro-Drugs und Abbauprodukte eine Rolle spielen.

In der klinischen Praxis wird üblicherweise ein zweites, später u.U. als alternative Monotherapie geplantes Medikament hinzu gegeben. Bei Anfallsfreiheit ist die Fortsetzung der Kombinationstherapie naheliegend, wenn dies der Patient wünscht. Bei Unverträglichkeit kann auf eine Monotherapie mit dem zuletzt hinzugegebenen Medikament übergegangen werden. Polytherapien mit drei oder mehr Medikamenten sollten möglichst vermieden werden (French & Faught, 2009). Die Umsetzung auf ein zweites Medikament hat bei nicht ausreichender Wirkung der Ersttherapie eine Erfolgschance bzgl. Anfallsfreiheit von bis zu 10–15%. Die Chancen für Anfallsfreiheit sind am besten bei bis zu zwei vorher eingenommenen Antiepileptika und nehmen danach stetig ab (Schiller & Najjar, 2008; Sillanpää & Schmidt, 2009). Neuere, allerdings kleinere Studien deuten die Möglichkeit an, dass auch bei anscheinend pharmakoresistenten Patienten, die schon mehrere Medikamente erhielten, durch den Einsatz weiterer Antiepileptika noch eine 10–15%ige Chance besteht, eine zumindest passagere Anfallsfreiheit von 6–12 Monaten zu erreichen (Callaghan et al., 2011, Luciano & Shorvon, 2007; Steinhoff et al., 2012; Steinhoff 2014).

Insgesamt ist jedoch die Perspektive einer Kombination von Medikamenten bei schwer behandelbaren Epilepsien (ca. 1/3 aller Epilepsien) sehr moderat. Eine Metaanalyse der Zugabe moderner Antiepileptika in placebokontrollierten Studien zeigt 8% Anfallsfreiheit gegenüber 2% bei Placebo (Beyenburg et al., 2010). Eine Metaanalyse auf der Basis placebokontrollierter Studien kann allerdings auf den oft komplexen klinischen Alltag nicht ohne weiteres extrapoliert werden.

Detaillierte pharmakologische Kenntnisse der Antiepileptika helfen, bei Kombinationstherapien Nebenwirkungen zu vermeiden und den klinischen Nutzen einer neuen Substanz voll auszuschöpfen. Insbesondere pharmakodynamische Nebenwirkungen verhindern dies. Hier empfiehlt sich die sogenannte 1 ½ -Therapie. Dies bedeutet, dass spätestens bei Nebenwirkungen einer Kombinationstherapie nicht das hinzugegebene, sondern das bereits vorhandene Medikament um bis zu 50% reduziert wird (Elger & Schmidt, 2008).

Erwachsene Patienten können mit dem ersten Medikament zu 50% und mit Änderungen der Medikamente in weiteren 20% der Fälle anfallsfrei werden (Brodie et al., 2012). Da etwa zwei Drittel aller anfallsfreien Patienten auch nach geplantem Absetzen der Medikamente anfallsfrei bleibt, müssen etwa 55% aller erwachsenen Patienten lebenslang ein Antiepileptikum einnehmen. Die Langzeiterfolge der Epilepsietherapie sind im Vergleich zu anderen chronischen Erkrankungen des Gehirns daher vergleichsweise sehr positiv anzusehen.

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Pharmakokinetik

Die Enzyminduktion verursacht eine Wirksamkeitsabschwächung von häufig gebrauchten und oft lebenswichtigen Medikamenten:

  • kardiovaskuläre Medikamente: β-Blocker (Propanolol, Metoprolol, Alprenolol), Dihydropyridin, Calcium-Antagonisten (Nifedipin, Felodipin, Nimodipin, Nisoldipin), andere Antihypertensiva (Verapamil) und Antiarrhythmika (Amiodaron u.a.) (Patsalos & Perucca, 2003; Perucca, 2006).
  • Statine: Enzyminduzierende Antiepileptika führen zu einer Wirkungsabschwächung von sog. CYP3A4-Statinen (Simvastatin, Atorvastatin und Lo-astatin), mit sog. non-CYP3A4-Statinen (Paravastatin, Fluvastatin) bestehen hingegen keine Interkationen.
  • Antidepressiva und Neuroleptika. Enzyminduzierende Antiepileptika senken signifikant die Plasmakonzentration von Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, Mianserin, Bupropion, SSRIs, SNRIs) und Neuroleptika (Haloperi-dol, Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Ziprasidon) (Wong et al., 2001; Spina & Perucca, 2002; Patsalos & Perucca, 2003).
  • Chemotherapeutika: Während enzyminduzierenden Antiepileptika die Wirksamkeit von zahlreichen Chemotherapeutika (Nitrosoharnstoffe, Paclitaxel, Cyclophosphamid, Etoposid, Topotecen, Irinotecan, Thiotepa, Doxorubicin, Methotrexat etc.) vermindern, können enzyminhibierende Antiepileptika zu einer Zunahme der Toxizität von Chemotherapeutika (Nitrosoharnstoffe, Cis-platin, Etoposid etc.) führen (Vecht et al., 2003). Die Komedikation mit enzym-induzierenden Antiepileptika führt zu einer Verkürzung der Überlebenszeit und des progressions-freien Überlebens bei Leukämien und bei Patienten mit Glioblastomen und malignen Gliomen (Relling et al., 2000; Oberndorfer et al., 2005; Cloughesy et al., 2006; Reardon et al., 2010). In einer rezenten Studie konnte ein signifikant längeres Überleben bei Glioblastom-Patienten, die mit VPA behandelt wurden, gezeigt werden, wobei dieser positive Effekt einer Hemmung der Histondeacetylase zugeschrieben wurde (Guthrie & El-jamel, 2013).
  • Immunsuppressiva und antiretrovirale Substanzen: Enzyminduzierende Antiepileptika senken die Plasmakonzentration von Cortison, Cyclosporin, Tacrolimus und antiretroviralen Substanzen (Lopinavir, Ritonavir (Protease-Inhibitoren), Nevirapine, Efavirenz (nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren)), was zu Problemen bei Cortisontherapie, bei transplantierten Patienten und bei Patienten mit HIV-Infektionen führt (Birbeck et al., 2012).
  • Orale Kontrazeptiva: Die folgenden Antiepileptika interferieren mit der Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva: CBZ, ESL, OXC, PER, PHT, PB, PRM, TPM. Hingegen bestehen mit BRV, GBP, LCM, LEV, LTG, PGB, RTG, VPA und ZNS keine Interaktionen. Die Meinung zu LTG ist nicht einheitlich. Ein klinisch relevanter Effekt von LTG besteht aber vermutlich nicht. Es gibt keinen publizierten Fall einer Schwangerschaft unter LTG und hormoneller Kontrazeption.

Die Enzyminduktion benötigt etwa 14 Tage; die Enzymhemmung setzt mit Beginn der Therapie des Enzymhemmers ein. Wichtigster Enzymhemmer ist VPA. Auch verstärkte Wirkungen anderer Medikamente müssen unter diesem Gesichtspunkt betrachtet werden.

Der chronische Gebrauch von enzyminduzierenden Antiepileptika kann auch zu veränderten Laborwerten führen. So verändern enzyminduzierende Antiepileptika kardiovaskulär relevante Laborparameter, die als Risikofaktoren für Herz-Kreislauferkrankungen gelten (erhöhtes Gesamt- und LDL-Cholesterin, Homocystein, CRP, TBARS (thiobarbituric acid reactive substances = Maß für Lipidperoxidation als Indikator für oxidativen Stress); verminderte Folsäurespiegel; signifikant erhöhte CCA-IMT (Intimadicke der Arteria carotis communis = Surrogatmarker für Herzinfarkt und Schlaganfall) (Chuang et al., 2012). Bei Umstellung auf nicht-enzyminduzierende Antiepileptika normalisieren sich diese Labor-Parameter (Mintzer et al., 2009).

Auch können Enzyminduktoren zu einem kritischen Vitaminmangel (Folsäure oder Vitamin B12) und höheren Homocystein-Spiegeln führen, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko zur Folge haben (Linnebank et al., 2011).

Der Gebrauch von enzyminduzierenden Antiepileptika ist zudem ein Risikofaktor für ein erhöhtes Frakturrisiko bei Epilepsiepatienten (Vestergaard et al., 2004; Carbone et al., 2010).

Enzyminduzierenden Antiepileptika und VPA führen potentiell zu einer reduzierten Knochendichte. Bei Enzyminduktoren wird als Mechanismus eine durch die Enzym-induktion beschleunigte Verstoffwechslung von Vitamin D zu polaren inaktiven Metaboliten angenommen (Sheth & Harden, 2007; El-Hajj Fuleihan et al., 2008; Pack, 2008). In einer rezenten Studie zeigte sich nach Umstellung von einem Enyzminduktor (PHT) auf ein Antiepileptikum ohne enzyminduktive Eigenschaften (LEV) eine signifikante Zunahme der Knochendichte und der Serumkonzentration von 25-Hydroxy-Vitamin D, während es bei fortgesetzter Therapie mit dem Enzyminduktor zu einem weiteren Abfall von Knochendichte und 25-Hydroxy-Vitamin D kam (Phabphal et al., 2013).

Daher sind bei gleicher Wirksamkeit der in Gruppe I genannten Antiepileptika – sofern sie eine Zulassung zur Ersttherapie haben – Medikamente nach den Bedürfnissen der Patienten - nämlich Verträglichkeit und Beeinflussung von Komorbiditäten – und unter Berücksichtigung einer Langzeittherapie auszuwählen. Hierzu gehören u.a. LTG und LEV, bei denen eine ähnliche Wirksamkeit wie bei CBZ nachgewiesen wurde (Brodie et al., 2007; Marson et al., 2007a, b), die aber im Gegensatz zu CBZ keine Enzyminduktion aufweisen.

Einsatz generischer Antiepileptika

Einsparungen im Gesundheitswesen erzwingen zunehmend den Ersatz von Originalpräparaten. Die zulässige Spannbreite der Schwankung der Bioverfügbarkeit von Generika gegenüber dem Originalpräparat beträgt 25% nach oben und 20% nach unten (Bialer, 2007). Ein Austausch zweier Generika untereinander kann im Extremfall eine Schwankungsbreite über 40% bedeuten.

Diesem Risiko sollte der Patient nicht ausgesetzt werden. Schwankungsbreiten von 10–20% kommen bei vielen Patienten bei Mehrfachmessungen und wechselndem Einnahmezeitpunkt eines Medikamentes vor. Fallberichte zeigen allerdings, dass es nach langjähriger Anfallsfreiheit durch den Wechsel von einem Originalpräparat auf ein Generikum zu einem Anfallsrezidiv kam. Im Einzelfall muss daher dieses Risiko abgeschätzt und Nutzen gegen Risiko abgewogen werden, da der Arzt für die Medikamentenentscheidung auch die juristische Verantwortung trägt und dies auch auf dem Rezept durchsetzen kann („aut idem“ Kreuz; Heaney & Sander, 2007; Krämer et al., 2007). Es muss die besondere Situation der Epilepsie berücksichtigt werden, bei der das Symptom Anfall selten, u.U. mit deutlicher Verzögerung, dann aber oft schwerwiegend in Erscheinung tritt (Fahrtauglichkeit).

Die Leitlinienempfehlung zum Einsatz von Generika in der Epilepsietherapie lautet daher:

Eine Ersteinstellung auf generische Präparate ist sinnvoll, um den Kostendruck vor allem im niedergelassenen Bereich zu vermindern. Ein unkontrollierter Wechsel zwischen Generika und/oder Originalpräparaten ist aus den oben genannten Gründen in jedem Fall zu vermeiden. Ein Umsteigen vom Originalpräparat kann auch dann erwogen werden, wenn der Patient es aus Kostengründen wünscht, weil er beim Originalpräparat erheblich zuzahlen muss. Hier ist über eine Medikamentenanamnese in Betracht zu ziehen, wie schwierig oder leicht es war, den Patienten einzustellen. Keinesfalls dürfen aus Kostengründen die Anfallsfreiheit und die wiedergewonnen sozialen Vorteile eines Patienten gefährdet werden, was z.B. mit einem Verlust der Fahrtauglichkeit einhergehen würde. Hier bestehen u.U. auch Haftungsansprüche gegenüber dem Arzt oder dem Apotheker. Zudem ist der Arzt verpflichtet, den Patienten über das Risiko jedes Medikamenten-Wechsels aufzuklären; das schließt den Wechsel vom Original zum Generikum (und umgekehrt) ein.

Neben dem oben aufgeführten Problem wird durch wirtschaftliche Analysen deutlich, dass Generika wegen der Folgekosten (Krankenhausaufenthalte, Notfallversorgung) häufig nicht den erwünschten Einspareffekt haben (Helmers et al., 2010; Elger & Gaudig, 2010; Steinhoff et al., 2009).

Ein besonderes Problem ergibt sich während Klinikaufenthalten. Da ein Klinikum das entsprechende Generikum nicht immer vorrätig halten kann, kommt es hier oft zwangsläufig zum Wechsel des Medikaments. Die Kontrolle erfolgt unter dieser speziellen Situation entweder durch entsprechende Blutspiegelkontrollen oder in besonderen Fällen auch durch die Aufforderung an den Patienten, sein Präparat mitzubringen und einzunehmen (Krauss et al., 2011). Der Wechsel auf ein Originalpräparat sollte in dieser Situation vermieden werden, um den nachfolgenden Kostendruck zu reduzieren.

Blutspiegelbestimmungen der Antiepileptika

Mithilfe der Blutspiegel wird die aktuelle Serum-Konzentration eines Medikamentes bestimmt. Strittig ist oft die Frage, unter welchen Konditionen die Blutabnahme empfohlen wird. Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) empfiehlt eine Abnahme unmittelbar vor der nächsten regulären Dosiseinnahme (Patsalos et al., 2008). Da dies in der Praxis oft unrealistisch ist, wird empfohlen, die reguläre Einnahme nicht länger als 2–3 Stunden zu verschieben. Gleichzeitig sollte der Einnahmezeitpunkt der letzten Dosis und der Zeitpunkt der Blutabnahme dokumentiert werden. Je kürzer die Halbwertzeit der zu bestimmenden Medikamente ist, umso wichtiger wird der Zeitpunkt der Untersuchung für die Beurteilung des Ergebnisses.

Die Empfehlungen der ILAE basieren auf den damals bevorzugt eingesetzten Medikamenten CBZ und VPA, jeweils unretardiert. Diese werden in Deutschland nur noch selten eingesetzt. Die Leitlinie empfiehlt, die Blutspiegel vorzugsweise im Steady-State zu bestimmen.

Bei der Interpretation von Blutspiegeln ist zu beachten:

  • Ungewöhnlich niedrigen oder hohen Serumspiegelkonzentrationen können nicht nur Einnahmefehler zugrunde liegen, sondern auch die Einnahme enzyminduzierender oder -hemmender Medikamente.
  • Liegen bereits hohe Blutspiegel vor, ist die weitere Konzeptbildung (z.B. Steigerung der Medikamentendosis) bezüglich der Gefahr der Intoxikation besonders intensiv mit den Patienten zu besprechen.
  • Der sog. therapeutische Bereich ist nicht nur individuell verschieden, sondern auch oft willkürlich gewählt. Seine Wertigkeit ist nur im klinischen Kontext von Anfallskontrolle und unerwünschten Nebenwirkungen zu sehen. Im Bedarfsfall sollten spezialisierte Zentren zur Wertigkeit befragt werden. Hat ein Patient Nebenwirkungen, dann ist dieser individuelle Spiegel für ihn zu hoch, hat er immer noch Anfälle und keine Nebenwirkungen, dann ist die Dosis möglicherweise noch unzureichend. (Perucca et al., 2009)
  • Eine Blutspiegelkontrolle empfiehlt sich bei Anfallsrezidiv nach langer Anfallsfreiheit zeitnah nach dem Anfall, um eine Erklärung für den Anfall zu erhalten (unzureichende Einnahme, Serumspiegelabfall durch Interaktion etc.).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Jenseits des 60. Lebensjahres beginnt ein Drittel aller Epilepsien. Die Behandlung mit Antiepileptika ist durch Veränderungen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik in dieser Patientengruppe besonders nebenwirkungsreich. Der ältere Patient ist bzgl. seiner Nebenwirkungen besonders sorgfältig zu überprüfen, da Stürze fatale Folgen und Medikamente bei evtl. bestehender Vorschädigung des Gehirns erhebliche Auswirkungen haben können. Es liegen wenige Studien mit ausreichender Patientenzahl vor. Neben GBP und LTG ist LEV bei vergleichbarer Wirksamkeit aus pharmakologischen Überlegungen heraus eine weitere sinnvolle Substanz, wobei LEV bei vergleichbarer Wirksamkeit besser verträglich war als retardiertes CBZ (Werhahn et al., 2015). Kleine Studien zeigen, das VPA in dieser Altersgruppe ebenfalls gut einsetzbar ist. Die klinische Erfahrung zeigt hingegen, dass insbesondere bei alten Menschen VPA sehr viele Nebenwirkungen haben kann. In dieser Altersgruppe wird nicht retardiertes CBZ im Vergleich zu LTG und GBP schlechter vertragen (Rowan et al., 2005). Retardiertes CBZ hatte allerdings in einer europäischen Studie keine Nachteile im Vergleich zu LTG (Saetre et al., 2007). Grundsätzlich gilt in dieser Altersgruppe eine niedrige erste Zieldosis und langsame Titration („start low and go slow“). OXC und ESL sind in dieser Altersgruppe problematisch, da die Neigung zu Hyponatriämien durch den Einsatz von Diuretika verstärkt werden kann (Kim et al., 2014) und Hyponatriämien im höheren Lebensalter generell unter OXC häufiger vorkommen sollen, obwohl die Literatur hierzu nicht völlig übereinstimmend ist (Steinhoff, 2009). Ein eintägiger Durstversuch lässt das Natrium ansteigen und differenziert gut zwischen Nebenwirkungen der Medikamente und einer Hyponatriämie.

Eine Besonderheit stellen altwerdende Epilepsiepatienten dar. Bei ihnen wird die über Jahre eingenommene Substanz, auch wenn dies z.B. PB ist, oft gut vertragen. Ein Umsetzen auf theoretisch besser verträgliche Substanzen sollte daher möglichst vermieden werden, da es häufig zu erneuten Anfällen kommt. Dazu kommt, dass ein solches Umsetzen ohnehin von einem großen Teil der Patienten abgelehnt wird.

Patienten mit Intelligenzminderung

Bei intelligenzgeminderten Menschen besteht eine hohe Prävalenz von epileptischen Anfällen, und zwar steigend mit Zunahme der intellektuellen und häufig assoziierten körperlichen Einschränkung (Robertson et al., 2015a). Die Lebensqualität ist besonders dann durch anfallsbedingte Unfälle und Nebenwirkungen von Medikamenten erheblich eingeschränkt, wenn die Epilepsie mit sehr häufigen Anfällen, mit Sturzanfällen und mit hoher Therapieresistenz (und damit oft Polytherapie) einhergeht. Darüber hinaus besteht eine erhöhte Sterblichkeit, zum einen durch die Störung, die zur Epilepsie geführt hat, zum anderen durch das erhöhte SUDEP-Risiko insbesondere bei behinderten Menschen mit persistierenden tonisch-klonischen Anfällen (Robertson et al., 2015b). Schwere geistige Behinderung/schwere Entwicklungsstörungen sind mit einer Vielzahl von komorbid auftretenden Erkrankungen und Störungen verbunden, besonders oft psychische und Verhaltensstörungen. Bei diesen Patienten kann die Unterscheidung zwischen epileptischen Anfällen, Verhaltensauffälligkeiten und Bewegungsstörungen (Tics, Stereotypien, extrapyramidale Bewegungsmuster u.a.) besonders schwierig sein, auch, weil die Kommunikation mit dem Patienten erheblich eingeschränkt sein kann. Neben einer besonders intensiven Anamnese, die die Betreuungspersonen mit einschließen muss, sind spezielle diagnostische Methoden erforderlich, um das Syndrom zu klären (Schanze, 2014). Dazu gehören eine cMRT meist in Narkose, Video- und -EEG-Aufzeichnungen von „Anfällen“ und oft auch genetische Untersuchungen, besonders, wenn Angehörige um Klärung der Ätiologie bitten und Kinderwunsch von Verwandten besteht. Diese Untersuchungen sind wesentlich zeitaufwendiger als bei anderen Patienten, was nun auch durch die Etablierung von ambulanten Zentren zur Versorgung von Menschen mit Behinderung ermöglicht werden soll (MZEB, Medizinische Zentren für Erwachsene mit Behinderung, §119c des SGB V). Die Zentren dienen auch zur Behandlung von Menschen mit kognitiver Einschränkung und Epilepsie, für die  ausreichend Zeit der Konsultation vorhanden sein muss (Martin et al., 2015). Die Betreuer sind in die Beratung und die Therapie der Epilepsie einzubeziehen. Informationen über das Krankheitsbild und die Behandlung sollten in nachvollziehbarer Weise für Betroffene und Betreuer übermittelt werden. Verhaltensauffälligkeiten, evtl. durch „neue“ Medikamente ausgelöst, können z.B. auch Ausdruck eines erhöhten Umweltinteresses des betroffenen Patienten sein, der mit einem erhöhten und für den Betreuer manchmal belastenden Betreuungsbedarf einhergeht (Schanze, 2014; Martin et al., 2015). Intelligenzgeminderte Menschen mit Epilepsie sollten, auch wenn sie schwer einstellbar und Nebenwirkungen schwierig einzuschätzen sind, genauso wie andere Patienten behandelt werden, also primär monotherapeutisch und primär mit gut verträglichen nebenwirkungsarmen Medikamenten. Verträglichkeit kann durch die eingeschränkte Kommunikationsfähigkeit manchmal nur durch Beobachtungen von Angehörigen und Betreuern eingeschätzt werden. Epilepsie- und medikamentenunabhängige Verhaltensauffälligkeiten, durch Antiepileptika verstärkt, bedürfen einer sehr engen Kooperation mit Betreuern und guter Kenntnis des behinderten Menschen (Martin et al., 2015). Oft sind interdisziplinäre Behandlungsteams z.B. im Rahmen eines MZEB oder in spezialisierten Fachkrankenhäusern zur erfolgreichen Lösung der meist komplexen Probleme notwendig. Solchen Zentren kommt oft eine Lotsenfunktion zu, um diagnostische und therapeutische Maßnahmen in vielen unterschiedlichen Fachgebieten in die Wege zu leiten (Martin et al., 2015). Anfallsfreie Patienten sollten nur dann auf „neue“ Antiepileptika eingestellt werden, wenn Verhaltensauffälligkeiten oder andere Nebenwirkungen sicher medikamentös bedingt sind. Auch ist zu beachten, dass der Einsatz von manchen Antiepileptika (LEV, PER, Barbiturate u.a.) zu kritischen Verhaltensauffälligkeiten führen kann und daher mit besonderer Vorsicht vorzunehmen ist (Rücksprache mit Betreuer, Angehörigen).

Patientinnen

Kontrazeption

Die Wechselwirkungen der antiepileptischen Medikation mit oralen Kontrazeptiva und die Möglichkeit einer späteren Schwangerschaft sollte bei jungen Frauen frühzeitig – möglichst vor Beginn der sexuellen Aktivität – besprochen werden (s. Tab. 5, Interaktionspotential).

Auch die Einnahme von oralen Kontrazeptiva kann über eine Enzyminduktion die Clearance von LTG steigern und dessen Wirksamkeit vermindern. Dadurch kann eine bestehende Anfallsfreiheit gefährdet sein (Sabers, 2008). Der Arzt ist verpflichtet, hierüber aufzuklären.

Ist bei der Patientin zu erwarten, dass wegen der schwierigen therapeutischen Situation häufige Medikamentenwechsel anstehen, sollte eine sichere Empfängnisverhütung (Spirale) empfohlen werden, da Dosisänderungen und/oder enzyminduzierende Antiepileptika zu einer reduzierten Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva führen können.

Schwangerschaft

Die Vorteile einer geplanten Schwangerschaft sollten frühzeitig kommuniziert werden. In einem solchen Fall ist es möglich, Medikamentendosis und Kombinationstherapien den Bedürfnissen in der Schwangerschaft und bei der Geburt anzupassen (Abe et al., 2014). Gleichzeitig ist damit eine ausführliche Beratung möglich.

Frauen mit Epilepsie sind oft beunruhigt bzgl. der eigenen Epilepsie und des Wohlbefinden des Kindes. Neben der genetischen Komponente, die ggf. durch eine genetische Beratung geklärt werden muss, sind es vor allem die Anfälle in der Schwangerschaft und die Auswirkungen der Medikamente auf das ungeborene Kind, die Sorgen bereiten.

Erfreulicherweise sind 2/3 aller Patientinnen während der Schwangerschaft anfallsfrei, bei nur 16% fand sich eine Verschlechterung (Battino et al., 2013; La Neve et al., 2014). Eine Zunahme von Anfällen im 2. oder 3. Trimester kann durch eine erhöhte Clearance mit abfallenden Serumkonzentrationen vor allem von LTG, LEV und OXC bedingt sein (Battino et al., 2013; Reimers & Brodtkorb, 2012; Reisinger et al., 2013; Tomson et al., 2013). Es liegen keine durch Studien belegten Empfehlungen für den Zeitpunkt und die Häufigkeit von Blutspiegelkontrollen vor. Empfohlen wird bei Patientinnen, die nachweislich bei Abfall der Serumkonzentrationen Anfälle bekamen, sehr engmaschig zu kontrollieren.

Die Mortalität Schwangerer mit Epilepsie war in einer neueren Studie um das 9-fache erhöht, wahrscheinlich durch SUDEP (Edey et al., 2014). Ob eine mangelnde Compliance oder bestimmte Medikament eine Rolle spielen, ist ungeklärt. Die Mehrzahl dieser Patientinnen bekam eine LTG-Monotherapie, die erfahrungsgemäß in der Schwangerschaft schwierig einzustellen ist (Battino et al., 2013). Eine Aufklärung darüber, besonders zur Verbesserung der Compliance, wird empfohlen.

Die teratogenen Effekte von Antiepileptika wurde in zahlreichen Schwangerschaftsregistern dokumentiert (Artama et al., 2013; Campbell et al., 2014; Hernández-Díaz et al., 2012; Tomson & Battino, 2012; Vajda et al., 2014; Veiby et al., 2014). In einer dänischen Populationsstudie von insgesamt 837 795 Lebendgeburten findet sich eine Missbildungsrate (z.B. Gaumenspalte, Hypospadie, Spina bifida) von 2.4% in der Normalbevölkerung und von 3.2% bei pränataler Exposition mit neueren Antiepileptika (Mølgaard-Nielsen & Hviid, 2011). Von den untersuchten Medikamenten (LTG, TPM, GBP, LEV) hatte TPM die höchste Missbildungsrate (4.6%). Ein ungünstiger Effekt von TPM bei Kombinationstherapie fand sich auch in anderen Studien (bis zu 14.3%) (Campbell et al., 2014; Margulis et al., 2012; Vajda et al., 2014), jedoch nicht, wenn es als Monotherapie verabreicht wurde (Hernández-Díaz et al., 2012; Vajda et al., 2012). Eine Dosisabhängigkeit wird vermutet (Vajda et al., 2014).

Das finnische Register identifiziert weitere Risikofaktoren (wie niedrigerer sozioökonomischer Status oder Rauchen), die bei Frauen mit Epilepsie häufiger zu finden sind und zu einer erhöhten perinatalen oder pränatalen Komplikationsrate beitragen können (Artama et al., 2013).

Eine solide Datensammlung liegt mit dem britischen Schwangerschaftsregister vor, in dem mehr als 5 000 Fälle von Schwangerschaften unter antiepileptischer Monotherapie mit VPA, LTG und CBZ erfasst sind. VPA ist in dieser, wie in allen anderen neueren und älteren nationalen Registern, mit der höchsten Missbildungsrate von 6–10% behaftet (Meador et al., 2008). Die Missbildungsrate ist dosisabhängig, dies wird besonders bei Tagesdosen ab 1000 mg deutlich (Tomson & Battino, 2012). Positive Effekte durch die Verabreichungsform oder die Verteilung der Tagesdosis konnten bisher nicht nachgewiesen werden (Mawhinney et al., 2012; Vajda et al., 2013). Die nachweislich erhöhte Teratogenität durch VPA und ihr negativer Einfluss auf die kognitive Entwicklung des werdenden Kindes hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) zu der deutlichen Empfehlung veranlasst (EMA, 21.11.2014), den Gebrauch von VPA bei Patientinnen auf Fälle zu beschränken, bei denen sie unverzichtbar ist (Elger et al., 2015).

Die genaue Dosis-Wirkungsbewertung von VPA kann durch Studien nicht belegt werden. Die aus den Registern abgeleiteten Werte sind artifiziell und ihre Grenzen allein durch Anforderungen an die Studien-Power festgelegt. Bei der Bewertung der verschiedenen Schwangerschaftsregister ergibt sich, dass Dosierungen unter 1000 mg/die die angestrebt werden sollen, wenn VPA unverzichtbar ist. Eine ausführliche Aufklärung und Beratung ist bei der Therapie mit VPA durch die Vorgaben der EMA obligat. Es sollten die Informationen und Formulare zur Risikoaufklärung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft genutzt werden (AKDAE, 12.12.2014). Die Patientin sollte durch ihre Unterschrift die Aufklärung bestätigen. Bei der Aufklärung sollte wegen der zu erwartenden Verunsicherung der werdenden Mutter besonderer Wert auf die Notwendigkeit einer guten Compliance in der Schwangerschaft gelegt werden (vergleiche SUDEP in der Schwangerschaft (Edey et al., 2014)).

Bei bereits eingetretener Schwangerschaft sollte die Therapie in der Regel nicht mehr umgestellt werden, um keine Rezidive bzw. eine Verschlechterung der Anfallssituation zu riskieren. Die Organanlage ist mit der 12. Schwangerschaftswoche weitgehend abgeschlossen, so dass Medikamenten-Interventionen vor allem in der Frühschwangerschaft besonders problematisch sind.

Die gleichzeitige Gabe von Folsäure (5 mg/d) ist empfehlenswert (Wilson et al., 2007), obwohl bisher der schützende Effekt bezüglich der Teratogenität in keinem Schwangerschaftsregister für Epilepsiepatientinnen nachgewiesen werden konnte.  Zur Dosierung der Folsäure liegen keine belastbaren Daten vor.

LEV, LTG, GBP und OXC scheinen bzgl. der Missbildungsrate relativ günstig zu sein, im Besonderen, wenn sie in Monotherapie verabreicht werden (Chaudhry et al., 2014; Mawhinney et al., 2013; Mølgaard-Nielsen & Hviid, 2011; Tomson et al., 2011; Veiby et al., 2014).

Wegen der potentiellen Teratogenität bei Kombinationstherapie (insbesondere mit VPA) oder Monotherapie mit VPA stellt sich die Frage einer hochauflösenden Ultraschall-Diagnose in der Schwangerschaft. Die Empfehlung ist hier, nur dann eine spezielle Diagnostik durchzuführen, wenn aus einem Befund auch Konsequenzen im Sinne eines Abbruchs gezogen würden. Es empfiehlt sich, im Gespräch über Schwangerschaft diesen Punkt ausführlich zu diskutieren.

Stillen

In einer größeren nordamerikanischen Studie (Meador et al., 2010; Meador et al., 2014) führte Stillen durch epilepsiekranke Mütter zu keiner Einschränkung in der kognitiven Entwicklung des Kindes, trotz Übertritt geringer Mengen von Antiepileptika (LTG, VPA, PHT und CBZ) in die Muttermilch. Eine norwegische Studie bestätigt die positiven Effekte des Stillens, auch bei Müttern unter LTG oder Polytherapie (Veiby et al., 2013). Auch nach den Empfehlungen der American Academy of Neurology und der American Epilepsy Society (Harden et al., 2009a, 2009b, 2009c) ist eine Einschränkung des Stillens nicht gerechtfertigt.

Geburt

Eine Sectio caesarea aus Angst vor Anfällen ist aus epileptologischer Sicht trotz gegenteiliger gynäkologischer Auffassung nicht indiziert. Während der Geburt sollten die Antiepileptika weiter eingenommen werden.

Die pränatale Gabe von Vitamin K, um Blutungsrisiken des Neugeborenen zu reduzieren, ist nur mit niedriger Evidenz belegt. Trotzdem wird bei Neugeborenen, deren Mütter enzyminduzierende Antiepileptika einnehmen, häufig routinemäßig eine Vitamin K-Prophylaxe vorgenommen (Harden et al., 2009c).

Postnatale Kindesentwicklung

VPA kann dosisabhängig und im Unterschied zu CBZ oder LTG in der Schwangerschaft zu kognitiven Einschränkungen (IQ) der Nachkommen im Alter bis zu 6 Jahren führen (Meador et al., 2009; Meador et al., 2013), Untersuchungen in späteren Jahren liegen noch nicht vor. Die Studien zeigen eine Dosisabhängigkeit, so dass auch hier eine Niedrigdosisempfehlung gilt. Eine Erhöhung der VPA-Dosis sollte daher bei Spiegelabfall während der Schwangerschaft – auch nach der 12. Woche – nicht erfolgen. Bei besonderer Gefahr eines Rezidivs bietet sich die Kombinationstherapie mit CLB an.

Eine Folsäuresubstitution kann bei niedrig dosiertem VPA die Verminderung des IQ kompensieren (Meador et al., 2013). Daher wird eine Empfehlung für 5 mg/d Folsäure vor und während der Schwangerschaft ausgesprochen.

In einer Analyse von Populationsdaten aus Dänemark hinsichtlich Autismus bzw. Störungen des Autimusspektrums fand sich eine doppelt so hohe Prävalenz dieser Störungen bei Kindern, die im Mutterleib VPA exponiert waren, unabhängig davon, ob es als Epilepsietherapie oder im Rahmen anderer Erkrankungen (z.B. bipolare Störung oder Migräne) verschrieben wurde (Christensen et al., 2013). Eine Schwäche dieser Studie ist jedoch, dass nicht alle psychiatrischen Diagnosen der Eltern erfasst wurden und auch Spiegelkontrollen nicht verfügbar waren.

Ohne Evidenz, aber sinnvoll sind die folgenden Empfehlungen nach der Geburt. Epilepsiekranke Eltern sollten beim Wickeln und Baden für die Sicherheit des Kindes sorgen (auf dem Boden bzw. durch Begleitperson). Der Schlafentzug von Müttern ist erfahrungsgemäß ein geringes Problem, epilepsiekranke Väter können durch den Schlafentzug beeinträchtigt werden.

Zusammenfassung

Wichtig ist eine intensive Aufklärung der Patientin, die besonders folgende Punkte berücksichtigen sollte:

  • Teratogene Effekte entstehen nur bis zur 12. Schwangerschaftswoche.
  • Eine Monotherapie stellt mit Ausnahme von VPA und TPM kein wesentlich erhöhtes Missbildungsrisiko für das Kind dar. Polytherapien gehen mit einem höheren Risiko einher. Hier sind eine spezielle Beratung und eine Nutzen-Risiko-Abwägung, ggf. mit einer Medikamentenumstellung vor einer Schwangerschaft sinnvoll.
  • Eine Therapie mit VPA ist ebenfalls ungünstig für die kognitive Entwicklung des Kindes, auch hier gilt die Empfehlung einer Niedrigdosistherapie und Folsäureeinnahme.
  • Wegen Veränderungen in der Clearance von Antiepileptika während der Schwangerschaft sollten Kontrollen und ggf. Anpassungen von Serumkon-zentrationen durchgeführt werden (Ausnahme VPA).
  • Patientinnen, die in den letzten neun Monaten vor der Schwangerschaft anfallsfrei waren, haben nur ein geringes Risiko, in der Schwangerschaft Anfälle zu bekommen (Harden et al., 2009a).

Weitere spezielle Therapieformen

Operative Therapie

Bei der operativen Therapie unterscheidet man resektive und nicht-resektive (palliative) Verfahren, letztere sind nicht strukturentfernend und haben primär funktionelle Auswirkungen. Weiter abgegrenzt werden Stimulationsverfahren. Beide Verfahren sind in Abb. 5 dargestellt. In der Regel führen nur resektive Verfahren zur Anfallsfreiheit.

Resektive Verfahren

Die überwiegende Mehrzahl (ca. 60%) der chirurgischen Eingriffe erfolgt im Schläfenlappen. Die Erfolgszahlen liegen in verschiedenen Publikationen hinsichtlich der Anfallsfreiheit bei über 60% unter Fortführung der Antiepileptikabehandlung. Eine rein medikamentöse Therapie bei diesen Patienten führt hingegen in maximal 10–20% zur Anfallsfreiheit (Téllez-Zenteno et al., 2007b). Die Überlegenheit der Wirksamkeit epilepsiechirurgischer Verfahren bei Temporallappenepilepsie gegenüber der rein medikamentösen Weiterbehandlung ist inzwischen durch eine randomisierte 12-Monats-Studie belegt (Wiebe et al., 2001). Die Überlegenheit der operativen Behandlung der Temporallappenepilepsie hat auch Eingang in die Empfehlungen der American Academy of Neurology und der American Association of Neurological Surgery gefunden (Engel et al., 2003). Der Versuch, in einer vergleichbaren randomisierten prospektiven Studie den Wert der frühen Epilepsiechirurgie des Temporallappens zu belegen, scheiterte an der zu geringen Zahl der Teilnehmer. Die „unterpowerte“ Studie ergab unter Anwendung der modernen Definition zur Pharmakoresistenz (weitere Anfälle nach einer adäquaten Therapie mit zwei Antiepileptika, einzeln oder in Kombination) eine Überlegenheit der chirurgischen Methode (Engel et al., 2012).

Leider erfolgt die Zuweisung von Patienten im Erwachsenenalter zur Epilepsiechirurgie außerordentlich spät. Die Leitlinienempfehlung ist daher, Epilepsiepatienten nach dem Versagen des zweiten Medikamentes, einzeln oder in Kombination entsprechend der neuen Definition der Pharmakoresistenz bei Epilepsien (Kwan et al., 2010;Haneef et al., 2010), spätestens aber nach 5 Jahren vergeblicher Therapie, einem Spezialzentrum zuzuweisen, um die Frage der Operabilität des Anfallsleidens zu prüfen (s. Abb. 4).

Prinzipiell kann die Entscheidung über die Möglichkeit einer Operation und eine Aussage über deren Erfolgsaussichten nur von dazu spezialisierten Zentren getroffen werden. Auch wenn die Einteilung epilepsiechirurgischer Kandidaten in einfache, schwierigere und sehr schwierige vorgeschlagen wird (Abb. 4), um das Ausmaß des Einsatzes von Medikamenten vor der Operation festzulegen, sollte diese Einteilung durch ein epilepsiechirurgisches Zentrum erfolgen und nicht durch den primär behandelnden Neurologen. Die epilepsiechirurgischen Zentren sollten eine entsprechende Zertifizierung aufweisen. Fehlende und verspätete Zuweisung zu einem spezialisierten Zentrum bedeutet nicht selten Fehldiagnosen oder Verzögerungen eines sinnvollen epilepsiechirurgischen Eingriffs und führt damit zu großen Nachteilen für den Patienten. Die oben vorgeschlagenen Zuweisungskriterien sollten daher für alle Patienten mit Anfällen obligatorisch sein.

Bei epilepsiechirurgischen Eingriffen handelt es sich um elektive Eingriffe, bei denen jedes zusätzliche unnötige Risiko vermieden werden sollte. Kontrovers wird die Frage diskutiert, ob VPA wegen der erhöhten Blutungsneigung bei invasiv-diagnostischen Verfahren oder vor epilepsiechirurgischen Eingriffen abgesetzt werden soll. Eine Studie zeigt kein erhöhtes Risiko (Anderson et al., 1997); in großen epilepsiechirurgischen Zentren bestehen allerdings negative Erfahrungen, sodass bei diesen elektiven Verfahren VPA abgesetzt werden sollte (Tanriverdi et al., 2009).

Die operativen Verfahren setzen eine prächirurgische Epilepsiediagnostik voraus. Neben der Herdlokalisation wird hier geprüft, ob die identifizierte anfallsgenerierende Struktur auch ohne zusätzliche neurologische und neuropsychologische Defekte entfernt werden kann. Die prächirurgische Epilepsiediagnostik kann überaus diffizil und aufwändig sein. Dies beginnt bei speziellen kernspintomographischen Untersuchungen, insbesondere bei den Patienten, die bisher als nicht-läsionell galten, und endet bei hochdifferenzierten neuropsychologischen Testverfahren bis hin zu intrazerebralen Elektrodenimplantationen, iktualem SPECT und dem intracarotidalen Amobarbitaltest, der nur mehr bei speziellen Fragestellungen angewendet wird. Der intracarotidale Amobarbitaltest (Wada-Test) ist umstritten, weil er angeblich durch die funktionelle MRT oder die transkranielle Dopplersonographie ersetzt werden kann (Knake et al., 2003). Dies ist jedoch so eindeutig nicht abschließend geklärt. Mit Hilfe des Wada-Testes wird gezeigt, welche Leistungen das Gehirn erbringen kann, wenn eine Hirnregion ausgeschaltet ist. Die mögliche Leistungseinbuße durch die Operation wird dadurch quasi vorweggenommen. Bei den anderen genannten Verfahren werden die Regionen des Gehirns ermittelt, die aktuell bei der Sprachleistung benutzt werden. Dies sind unterschiedliche Aussagen (Wellmer et al., 2009).

Die Entscheidung zum chirurgischen Eingriff ist auch bei Patienten mit in der MRT sichtbaren Läsionen sorgfältig abzuwägen. Da der Eingriff primär der Anfallskontrolle dient, ist auch bei diesen Patienten eine prächirurgische Epilepsiediagnostik erforderlich, mit z.B. der Registrierung mindestens eines typischen Anfalls, um diagnostische Irrtümer möglichst zu vermeiden. Zu beachten ist, dass in den Patientengruppen mit pharmakoresistenten Epilepsien mindestens 10–20% auch oder sogar aktuell nur psychogene nicht-epileptische Anfälle aufweisen (Reuber & Elger, 2003).
Die Folgen des Eingriffs, insbesondere im Bereich des Schläfenlappens für das Gedächtnis, sind nur nach spezieller Testung abzuschätzen. Die Epilepsiechirurgie sollte daher speziellen Zentren vorbehalten sein, die über einen ausreichenden Erfahrungshintergrund verfügen (> 25 Eingriffe/Jahr) (Helmstaedter et al., 2003).

Die Indikation für einen epilepsiechirurgischen resektiven Eingriff ist die Pharmakoresistenz des Patienten. Die durch die ILAE definierte Version (Kwan et al., 2010) setzt diese gleich mit dem vergeblichen Einsatz zweier adäquat eingesetzter Antiepileptika. Andere Autoren gehen von einer absoluten Pharmakoresistenz frühestens nach dem vergeblichen Einsatz von sechs Medikamenten aus (Schiller & Najjar, 2008). Aus der Sicht der Patienten ist die Pharmakoresistenz eine Frage der Alternativen.

Das Ausmaß der Pharmakoresistenzprüfung, d.h. wie viele Medikamente einzeln oder in Kombination zur Erfolgskontrolle gegeben werden müssen, wird davon abhängig gemacht, wie gut die Chance auf eine postoperative Anfallsfreiheit durch einen epilepsiechirurgischen Eingriff ist und wie gering das Risiko durch Diagnostik und die chirurgische Therapie selbst dabei ist. Dabei ist es sinnvoll, die Patienten in geeignete und weniger geeignete Kandidaten für einen epilepsiechirurgischen Eingriff einzuteilen (s. Abb. 4).

In der Literatur werden die Chancen von epilepsiechirurgischen Eingriffen bei extratemporalen Epilepsien und Temporallappenepilepsien sowie von läsionellen und nicht-läsionellen Epilepsien sehr unterschiedlich beschrieben (Meta-Analyse von Téllez-Zenteno et al., 2005). Zu berücksichtigen ist bei dieser Meta-Analyse, dass die Daten hierfür über einen sehr langen Zeitraum gesammelt wurden und die heute standardmäßig eingesetzte MRT häufig nicht verfügbar war. Damit wurde diese Analyse sehr relativiert. Eine FCD Typ IIb, extratemporal gelegen, kann z. B. eine Chance auf Anfallsfreiheit von über 90% haben (Wagner et al., 2011). Die Empfehlung kann hier nur lauten, dass eine Einteilung der Patienten in leicht oder schwierig zu operierende Kandidaten nur durch ein spezialisiertes Zentrum getroffen werden kann.

Palliative Verfahren (Kallosotomie)

Im Gegensatz zu den resektiven Verfahren, deren primäres Ziel die Anfallsfreiheit ist, steht bei der Kallosotomie die positive Beeinflussung der Sturzanfälle im Vordergrund. Die kognitiven Folgen einer Kallosotomie können auch bei Patienten mit niedrigem IQ lebensbeeinträchtigend sein. Das Verfahren sollte daher ganz am Ende der Therapiekette stehen (Douglas & Salpekar, 2014). Bei Lennox-Gastaut-Patienten gehören dazu auch der Einsatz von hochdosiertem CLB und die Vagusnervstimulation. Die Erfolgsrate der Kallosotomie liegt bei etwa 60% für Sturzanfälle (Cukiert et al., 2013), andere Anfälle werden in der Regel wenig beeinflusst.

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Stimulationsverfahren

Durch eine kontinuierliche (mit verschiedenen Frequenzen und unterschiedlichen Abständen zwischen den Reizserien) oder durch eine Stimulation kurz nach Beginn eines Anfalls wird versucht die Anfallsaktivität zu reduzieren. Die dahinterstehenden biologischen Konzepte sind sehr unterschiedlich. Neben einer Beeinflussung “peripherer Netzwerke“ wird in anderen Verfahren direkt der epileptogene Herd stimuliert. Manche Verfahren sind noch weit von einer breiten klinischen Anwendung entfernt.

Vagusnervstimulation (VNS)

Die VNS ist das am weitesten verbreitete Stimulationsverfahren. Weltweit sind mehr als 80.000 Stimulatoren implantiert worden. Das Verfahren gilt als palliativ, da nur in offenen randomisierten Studien in wenigen Fällen eine Anfallsfreiheit erreicht wurde. Meist kommt es zu einer Reduktion der Anfälle um 50% bei 20–30% und in offenen Studien bei bis zu 50% der Fälle. Die Vagusnervstimulation hat zusätzlich den potentiellen Vorteil eines antidepressiven Effekts (Elger et al., 2000), was auch zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen kann (Ryvlin et al., 2014). Mit den neuen VNS-Stimulatoren ist eine responsive Therapie möglich, d.h. es erfolgt eine (zusätzliche) Stimulation bei Auftreten von Anfällen, die mittels iktaler Tachykardie detektiert werden. Dies kann nach ersten Ergebnissen die Erfolgsrate der VNS eventuell steigern (Bergey et al., 2015; Hampel et al., 2015).

Weitere Varianten wie Trigeminusnerv-Stimulation (DeGiorgio et al. 2006, 2013; Pop et al., 2011) und transkutane VNS-Stimulation (Stefan et al., 2012) zeigen noch keine Studienergebnisse, die für eine Bewertung in Leitlinien ausreichen.

Tiefe Hirnstimulation

Die Auswirkungen der tiefen Hirnstimulation des anterioren thalamischen Nucleus wurde in einer umfangreichen multizentrischen prospektiven Studie bei Patienten mit pharmakoresistenten Epilepsien geprüft (Fisher et al., 2010). Es zeigte sich eine Responder-Rate von über 50% nach zwei Jahren. Über 10% der Patienten waren 6 Monate und länger anfallsfrei. Die anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit der Methode konnte in einer rezenten Studie bestätigt werden (Salanova et al. 2015). Die Methode hat ein CE-Zeichen bekommen und ist daher in Europa einsetzbar. Ein Problem könnten Berichte von Depressionen und Kognitionseinschränkungen sein. Der Einsatz sollte speziellen Zentren vorbehalten bleiben.

In Deutschland hat sich diese Form der Behandlung mangels Erfolg bislang nicht weit verbreitet. Eine neue Studie mit Stimulation des Nucleus accumbens könnte erfolgversprechender sein (kleine Fallzahl, Kowski et al., 2015). Auch bei der Stimulation des Hippocampus lässt die kleine Fallzahl eine Bewertung bis jetzt nicht zu (Boon et al., 2007)

Eine weiteres Therapieverfahren ist die responsive fokale kortikale Stimulation (RNS-System; Morrell, 2011; Heck et al., 2014). Sie ist in den USA zur Behandlung zugelassen und zeigt Responderraten vergleichbar mit denen der anderen Stimulationsverfahren. Wann und ob das Verfahren, das relativ kostenintensiv ist, in Europa zugelassen wird, ist nicht bekannt.

Komplementäre Verfahren

Es gibt eine Reihe komplementärer Verfahren zur Zusatztherapie, für die meist keine kontrollierten Studien vorliegen. Ihr Einsatz kann daher nicht Gegenstand einer Leitlinie sein. Zu den alternativen Therapieverfahren im Erwachsenenalter gehört u.a. die ketogene Diät, deren Wirksamkeit im Kindesalter durch Studien belegt ist, die Biofeedback-Therapie und die Akupunktur. Diese sind studienmäßig nur eingeschränkt oder gar nicht belegt und können daher nicht generell empfohlen werden. Die Anfallsselbstkontrolle ist durch kontrollierte Studien nicht belegt.

Die anfallsreduzierende Wirkung von Cannabinoiden wird aktuell diskutiert, ein Beleg dafür konnte bisher nicht erbracht werden (Devinsky et al., 2014).

Absetzen von Medikamenten bei langjähriger Anfallsfreiheit

Obwohl die neue Definition der Epilepsie durch die ILAE (Fisher et al., 2014) die Möglichkeit des „Ausheilens“ einer Epilepsie vorsieht, lassen sich aus den vorliegenden Daten nur schwer konkrete Vorgehensweisen zum Absetzen der Antiepileptika ableiten.

Eine generelle Empfehlung, wann und bei welchen anfallsfreien Patienten die Medikamente abgesetzt werden können, ist bei den vielfältigen Ursachen der Epilepsie nur unzureichend möglich. Es liegt nur eine doppeltblinde, randomisierte Absetzstudie bei anfallsfreien Erwachsenen vor (Lossius et al., 2008). Hiernach ist das Rezidivrisiko nach dem Absetzen 2,46-mal höher, allerdings nicht statistisch signifikant. Alle vorliegenden Studien haben keine hohe Evidenzklasse und einen großen Bias. Cochrane Reviews im Jahr 2001 und 2006 (Ranganathan & Ramaratman, 2006; Sirven et al., 2001) fanden keine Studie, die für Empfehlungen im Erwachsenenalter herangezogen werden kann. Auch die neueste Cochrane-Analyse (Strozzi et al., 2015) kommt zum gleichen Ergebnis.

Jede Empfehlung basiert auf der sorgfältigen Beachtung aller individuellen Gegebenheiten. Da grundsätzlich Antiepileptika nur „Antikonvulsiva“ sind, wird selbst bei Anfallsfreiheit nur bei erfolgreichen epilepsiechirurgischen Eingriffen in vielen Fällen die Ursache der Epilepsie beseitigt. Bei bestimmten kindlichen Epilepsiesyndromen verschwindet die Epileptogenität in der Adoleszenz (benigne fokale Epilepsie des Kindesalters, Absence-Epilepsie des Kindesalters). Im Erwachsenenalter hängt die Einschätzung zum Absetzen der Medikamente von der Identifikation der Ursachen der Epilepsie ab. Daher ist, wenn die Ursache der Epilepsie weiter persistiert, auch nach langjähriger Anfallsfreiheit beim Absetzen der antikonvulsiven Medikation mit einem Rezidiv zu rechnen. Dieses kann Monate bis Jahre später eintreten und trifft den Patienten unter Umständen sehr überraschend und damit auch gefährdend. Rezidive treten vor allem bei genetischer Disposition (Rückfallraten über 80%) und fokalen Läsionen auf. Selbst nach einer Entfernung des epileptischen Herdes durch ein epilepsiechirurgisches Verfahren kommt es beim systematischen Absetzen bei einem von 3 Patienten zu Rezidiven (Schmidt et al., 2004; Sirven et al., 2001). Nach einem epilepsiechirurgischen Eingriff sollte die Medikation daher vereinfacht und abgesenkt werden. Ein vollständiges Absetzen sollte ausführlich und kritisch mit dem Patienten besprochen und auf der Basis einer individuellen Abwägung entschieden werden. Die Beurteilung der Fahrtauglichkeit nach Absetzen der Antiepileptika erfolgt gemäß der Begutachtungsleitlinien zur Kraftfahreignung (Bundesanstalt für Straßenwesen (BAST) vom 01.05.2014, www.bast.de).

Nach langjähriger Anfallsfreiheit lässt häufig die Compliance nach. Dies kann für den Patienten erhebliche Folgen haben, die über den Anfall hinausgehen, wie Verletzungen, SUDEP, soziale Folgen etc. Viele Patienten vergessen ab und zu die Medikamenteneinnahme, ohne dass ein Anfall auftritt. Kommt es nach langjähriger Anfallsfreiheit erneut zu einem Anfall, ist es empfehlenswert, in der dann meistens erfolgenden Notaufnahmesituation eine Blutspiegeluntersuchung zu veranlassen. Dadurch kann mangelnde Compliance als Ursache unschwer diagnostiziert werden (Al-Aqeel & Al-Sabhan, 2011). Eine entsprechende Beratung sollte bereits während der Ersteinstellung erfolgen.

Mortalität und Erste-Hilfe-Maßnahmen

Erhöhte Mortalität bei Epilepsie

Epilepsiepatienten haben gegenüber der Normalbevölkerung ein erhöhtes Risiko, vorzeitig zu versterben (Standard Mortalitätsrate etwa 2–3,3; Nevalainen et al., 2014). Ursächlich sind vor allem zerebrovaskuläre und neoplastische Erkrankungen, Pneumonien sowie seltene tödliche Unfälle. Tod durch Ertrinken ist fast 20-fach häufiger als bei der Normalbevölkerung (Bell et al., 2008; Neligan et al., 2011). Eine Aufklärung hierüber – auch bzgl. Schwimmen und Baden in der Badewanne – wird dringend empfohlen.

Die häufigste Epilepsie-assoziierte Todesursache ist der sog. SUDEP, der wahrscheinlich durch eine Anfalls-assoziierte vegetative und kardiovaskuläre Dysfunktionen verursacht, die mit Herzrhythmusstörungen, Elektrolytveränderungen und einer Ateminsuffizienz einhergeht (Surges et al., 2009). Zu den Risikofaktoren des SUDEP zählen das Vorliegen einer symptomatischen Epilepsie, jugendliches Alter zu Beginn der Epilepsie, männliches Geschlecht und vor allem häufige generalisierte tonisch-klonische Anfälle (Hesdorffer et al., 2012, 2011b; Surges et al., 2009).

Im Rahmen der MORTEMUS-Studie (Ryvlin et al., 2013) wurden anfallsbedingte Todesfälle während des prolongierten Video-EEG-Monitorings im Rahmen der prächirurgischen Diagnostik analysiert. Bei zehn Fällen von SUDEP konnten die kardiorespiratorischen Parameter dokumentiert werden; dabei zeigte sich in der frühen postiktualen Phase eine terminale kardiorespiratorische Dysfunktion. Das Risiko pro 1 000 Patientenjahre betrug 5,1. Der häufigste Risikofaktor waren generalisierte tonisch-klonische Anfälle.

In einigen Fallberichten wurde beschrieben, dass unter stationären Bedingungen der tödliche Ausgang Anfalls-assoziierter kardiorespiratorischer Störungen durch kardiopulmonale Reanimation und intensivmedizinische Versorgung verhindert werden konnte (So et al., 2000; Espinosa et al., 2009). Als einzige Evidenz-basierte Empfehlungen zur Prävention des SUDEP kann zurzeit eine effiziente medikamentöse Anfallskontrolle (Ryvlin et al., 2011) genannt werden. Zu anderen Maßnahmen der SUDEP-Prävention lässt die wissenschaftliche Datenlage bisher keine Empfehlung zu, prospektive kontrollierte Studien liegen nicht vor. Die Aufklärung über SUDEP könnte sich positiv auf die Compliance auswirken, allerdings wünsche einige Patienten diese Aufklärung nicht.

Erste-Hilfe-Maßnahmen bei Anfällen und Vermeidung anfallsauslösender Faktoren

Dem Patienten muss erklärt werden, dass ein epileptischer Anfall, der maximal zwei Minuten dauert, nicht unterbrochen werden kann. Lediglich länger dauernde Anfälle oder Anfallsserien sollten zu einer Akutmedikation führen. Die Maßnahmen sind im Leitlinienkapitel „Status epilepticus im Erwachsenenalter“ abgehandelt (Rosenow et al., 2012; www.dgn.org/leitlinien).

Für erwachsene Patienten ist die Gabe von Diazepam rektal etabliert. Aus praktischen Gründen werden andere Verfahren bevorzugt. Eine nasale Gabe von Midazolam wird schon vielfach angewandt, ist derzeit aber noch nicht offiziell zugelassen. Die bukkale Gabe von Midazolam (z.B. als Buccolam®) hat nur eine Zulassung bis zum 18. Lebensjahr. Das zur Anfallsbehandlung nicht zugelassene Lorazepam hat, auch in der Expidet-Version, bei der oralen Gabe eine Vorlaufzeit von ca. 30 Minuten. Da der Einsatz von Akutmedikation zum Nachteil des Patienten oft übertrieben wird, muss eine eindeutige Aufklärung über die Sinnhaftigkeit dieser Maßnahmen erfolgen.

Der Patient kann durch Vermeidung von bekannten Risikofaktoren wahrscheinlich das Auftreten von Anfällen positiv beeinflussen. Eindeutige Daten liegen nicht vor. Ob bei Schlafentzug das Risiko eindeutig erhöht ist, hängt vom Einzelfall ab (Lawn et al., 2014). Alkohol als Förderfaktor bei regelmäßigem Gebrauch muss erwähnt werden. (Samokhvalov et al., 2010)

Die Bedeutung der Photosensibilität für die Benutzung von Computern und Fernsehern ist bei modernen Geräten nicht mehr gegeben.

Psychosoziale Aspekte/ Fahrtauglichkeit/ Ausbildung und Beruf

Psychosoziale Aspekte

Für die Lebensqualität bei Epilepsie sind nicht nur die Diagnose und die Therapie des Anfalls für den Patienten wichtig, sondern auch die Aufklärung über die Folgen der Epilepsie und die Auswirkungen auf das Alltagsleben.

Beratung über Behandlungsdauer, Compliance und zusätzliche Behandlungshilfen

Es gibt Hinweise, dass Patienten rasch die Compliance verlieren, wenn sie lange anfallsfrei sind oder einer vergessenen Medikation nicht prompt ein Anfall folgt (Cramer et al., 2002). Es ist daher sinnvoll, ausführlich die symptomatische Therapie der Antiepileptika und die Notwendigkeit einer Langzeit- oder Dauertherapie zu vermitteln. Weiterführende Informationsvermittlung kann auch über ein modulares Schulungsprogramm Epilepsie (z.B. MOSES, www.moses-schulung.de) oder im Rahmen der Komplexbehandlung bei stationärem Aufenthalt erfolgen. Diese Maßnahmen helfen, die Krankheit besser zu bewältigen (May & Pfäfflin, 2002).

Eingeschlossen werden sollten die Möglichkeiten des Nachteilsausgleichs bei Schwerbehindertenausweis und die Aufklärung über Fragen zum Versicherungsschutz. Die Stiftung Michael informiert über Mobilitätshilfen im Rahmen des Schwerbehindertenausweises mit Merkzeichen G (www.stiftung-michael.de).

Da Patienten mit Epilepsie auch unter eingeschränkten Sozialkontakten leiden, ist ein Hinweis auf die Selbsthilfe sinnvoll (www.epilepsie-online.de, www.epilepsie-vereinigung.de, www.epilepsiebayern.de). Bei diagnostischer Unsicherheit, persistierenden Anfällen und speziellen epilepsieassoziierten Problemen sollte ein Hinweis auf Versorgungsstrukturen und Spezialeinrichtungen (Epilepsiezentren und ‑ambulanzen sowie epileptologische Schwerpunktpraxen) erfolgen (www.dgfe.org).

Mit der Weiterbildung Epilepsiefachassistenz/ -fachberatung kann nichtärztliches Personal zur epilepsiespezifischen Beratung und Begleitung ausgebildet werden.

Führerschein und Fahrtauglichkeit

Die Begutachtungsleitlinien für Deutschland haben mit der neuesten Version (01.05.2014) einen normativen Charakter erlangt, Ausnahmen sind nur noch möglich, wenn eine ausreichende, detaillierte Begründung vorliegt (www.bast.de). Für Österreich wurden die entsprechenden Begutachtungsleitlinien im Februar 2013 neu herausgegeben (BMVIT 2013, www.bmvit.gv.at). Für die Schweiz gelten die Richtlinien zur Fahrtauglichkeit der Verkehrskommission der Schweizerischen Liga gegen Epilepsie von 2015 (Krämer et al., 2015; www.epi.ch).

Ausbildung und Beruf

Die Schulgesetze der Bundesländer sehen Nachteilsausgleiche vor, die auch für Studierende gelten und ggf. dem Patienten zugänglich gemacht werden sollten. Für die beruflichen Möglichkeiten finden sich bei der DGUV-Information 250-001 Anhaltspunkte (www.dguv.de/publikationen). Darin wird berücksichtigt, dass bei der Beratung von Patienten mit Epilepsie im Arbeitsumfeld (www.arbeitssicherheit.de) die Kraftfahrrichtlinien in ihrer aktuellen Version einfließen (s.a. Netzwerk Epilepsie und Arbeit, www.epilepsie-arbeit.de).

Sport bei Epilepsie

Menschen mit Epilepsie können die meisten Sportarten ausüben. Detaillierte Informationen gibt es bei der Stiftung Michael (www.epileptologie-bonn.de). Bezüglich des Schwimmens und des damit verbundenen Risikos zu ertrinken, sind die Standard-Mortalitätsraten deutlich erhöht (Bell et al., 2008). Erfreulich ist der Rückgang der Ertrinkungsfälle im Laufe der Jahre, der wahrscheinlich auf die gute Aufklärung zurückzuführen ist (Chang et al., 2014).

Reisen

Das Reisen mit dem Flugzeug kann für Patienten mit Epilepsie problematisch sein, da die Fluggesellschaften sich Regresse bei Zwischenlandungen vorbehalten und eine entsprechende Stellungnahme des behandelnden Arztes mit Beurteilung der Flugtauglichkeit einfordern (www.lufthansa.com). Zwischenfälle mit Anfällen bei Flugreisen sind aber außerordentlich selten.

Die Frage der Medikamenteneinnahme bei Flugreisen über mehrere Zeitzonen hinweg ist auf den Webseiten von Epilepsie-Behandlungszentren abgehandelt (z.B. www.epileptologie-bonn.de, www.dgfe.org, s.a. Vademecum Antiepilepticum (Steinhoff & Bast, 2013)).

Versicherung

Die Chancen auf Versicherung haben sich für Menschen mit Epilepsie verbessert, da die Versicherungsbedingungen nicht mehr einheitlich durch das Bundesaufsichtsamt geregelt werden. Dies gilt u.a. für die Private Kranken- und Unfallversicherung.

Redaktionskomitee

PD Dr. med. Thomas Bast, Epilepsiezentrum Kork, Landstr. 1, 77694 Kehl
Prof. Dr. med. Jürgen Bauer, Klinik für Epileptologie, Sigmund-Freud-Str. 25, D-53127 Bonn
Ralf Berkenfeld, Epileptologische Schwerpunktpraxis, Hochstr. 22, 47506 Neunkirchen-Vluyn
Prof. Dr. med. Christian E. Elger, Klinik für Epileptologie, Sigmund-Freud-Str. 25, D-53127 Bonn
Prof. Dr. med. Hajo Hamer, Epilepsiezentrum Universität Erlangen, Schwabachanlage 6, 91054 Erlangen
Dr. med. Michael Malter, Klinik  und  Poliklinik  für  Neurologie,  Universitätsklinik  Köln,  Kerpener  Straße  62, 50937 Köln
Dr. med. Thomas Mayer, Sächsisches Epilepsiezentrum Kleinwachau, Wachauer Straße 30, 01454 Radeberg
PD. Dr. med. Felix von Podewils, Universitätsmedizin  Greifswald,  Klinik  und  Poliklinik  für  Neurologie,  Ferdinand- Sauerbruch-Strasse, 17489 Greifswald
Prof . Dr. med. Uwe Runge, Epilepsie-Zentrum    Universität Greifswald,    Ferdinand-Sauerbruch-Straße, 17475 Greifswald
Prof. Dr. med. Dieter Schmidt, Arbeitsgruppe Epilepsieforschung, Goethestr.5, 14163 Berlin
Prof. Dr. med. Bernhard Steinhoff, Epilepsiezentrum Kork, Landstr. 1, 77694 Kehl

Für die österreichische Fachgesellschaft
Prof. Dr. med. Christoph Baumgartner, Epilepsiezentrum Rosenhügel, Riedelgasse 5, Pavillon B, A-1130 Wien
Prim. PD Dr. Tim J von Oertzen, Klinik  für  Neurologie  1,  Neuromed  Campus  Kepler  Universitätsklinikum  GmbH, Wagner Jauregg-Weg 15, A-4020 Linz

Für die schweizerische Fachgesellschaft
Dr. med. Günter Krämer, NeurozentrumBellevue, Theaterstrasse 8, CH-8001 Zürich
Prof. Dr. med. Margitta Seeck, Universitätsklinik Genf, Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, CH-1211 Genéve 4

Für die luxemburgische Fachgesellschaft
PD Dr. med. Stefan Beyenburg, Service de Neurologie, Centre Hospitalier de Luxembourg, 4 r. Nicolas-Ernest Barblé, L-1210 Luxembourg

Für die Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC)
Prof. Dr. med. Hartmut Vatter, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Sigmund-Freud-Str. 25, D-53127 Bonn

Koordinator:
Prof. Dr. med. Christian E. Elger, Klinik für Epileptologie, Sigmund-Freud-Str. 25, D-53127 Bonn
E-Mail:

Ko-Koordinator:
Ralf Berkenfeld, Epileptologische Schwerpunktpraxis, Hochstr. 22, 47506 Neunkirchen-Vluyn
E-Mail:

Erklärung und Prüfung von Interessen

Alle Mitwirkenden der Leitlinie haben ihre Interessenerklärungen mit dem Formular der AWMF rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator eingereicht.

Alle Interessenerklärungen wurden geprüft und durch einen anonym arbeitenden, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN begutachtet.

Die 50%-Regel der DGN, d.h., mindestens die Hälfte der Mitwirkenden dürfen keine oder nur geringe themenbezogene potenzielle Interessenkonflikte besitzen, wurde eingehalten. Einige der LL-Mitglieder weisen potenzielle Interessenkonflikte auf, deren Ausmaß jedoch nicht einen Ausschluss aus der Leitlinien-Arbeit nach den Vorgaben der AWMF oder der Regularien der DGN rechtfertigen würde. Die Expertise überwiegt den potenziellen Bias. Die Leitliniengruppe repräsentiert mit ihren 17 Mitgliedern die wissenschaftliche und die klinische Kompetenz über das gesamte Gebiet der Epileptologie.

Kurz vor Fertigstellung dieser S1-Leitlinie ist die Konsultationsfassung der AWMF über eine neue Regelung zur Erklärung von und Umgang mit Interessenkonflikten eingeführt worden. In der aktualisierten Version wird empfohlen, dass ein Gruppenmitglied mit bereits geringen potenziellen Interessenkonflikten nicht alleine die Funktion eines Koordinators/einer Koordinatorin übernehmen sollte. Aus diesem Grund wurde ein Ko-Koordinator bestellt, der keine potenziellen Interessen aufweist.

Die dargelegten Interessen der Beteiligten sowie deren Bewertung sind aus Gründen der Transparenz in der tabellarischen Zusammenfassung (PDF zum Download) aufgeführt.

Die AWMF weist darauf hin: Interessenkonflikte sind unvermeidbar. Sie sind auch nicht zwangsläufig problematisch, sondern als ein Risiko für Verzerrungen von Leitlinieninhalten (Bias-Risiko) anzusehen. Entscheidend für die Legitimation und Glaubwürdigkeit von Leitlinien in der Wahrnehmung durch Öffentlichkeit und Politik sind daher nach internationaler Auffassung Transparenz und der faire, vernünftige Umgang mit Interessenkonflikten.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Nominaler Gruppenprozess und modifiziertes Delphi-Verfahren (mehrstufige schriftliche Befragungsmethode, Rückkopplungsprozess, Information der Teilnehmer über die Gruppenantwort, Gruppenmitgliedern haben die Möglichkeit einer Überprüfung bzw. eines Vergleichs ihrer Aussagen).

Anhang

Clinical Pathway

Wird separat erstellt (siehe oben PDF zum Download).

Abkürzungen

Abb. Abbildung
Add-on Zusatztherapie
AED Antiepileptic Drug
AKDAE Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
ASA Akute symptomatische Anfälle
AZA Acetazolamid
BAST Bundesanstalt für Straßenwesen
β-Blocker Beta-Rezeptorenblocker,
BMVIT Bundesministerium für Verkehr, Innovation und Technologie, Österreich.
Br Bromid
BRV Brivaracetam
bzgl. bezüglich
CBZ Carbamazepin
CCT Craniale Computertomographie
CE Europäische Kennzeichnung für Produkte
CK Creatinkinase
CLB Clobazam
CLZ Clonazepam
CMDh Koordinierungsgruppe der Länderbehörden der EMA
cMRT kraniale Magnetresonanztomographie
CYP3A4 Cytochrom P450 3A4 Enzym
CYP450 Cytochrom P450 Enzym
d Tag
dl Deziliter
DGfE Deutschen Gesellschaft für Epileptologie
DGN Deutsche Gesellschaft für Neurologie
DGUV Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung
EEG Elektroenzephalogramm
EKG Elektrokardiogramm
EMA Europäischen Arzneimittel-Agentur
ESL Eslicarbazepinacetat
ESM Ethosuximid
EU Europäische Union
FBM Felbamat
FCD fokale kortikale Dysplasie
FDA Food and Drug Administration
FE fokale Epilepsie
FLAIR fluid attenuated inversion recovery – Sequenz im MRT
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GBP Gabapentin
ICD-10 Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, Ausgabe 10
IGE Idiopathisch generalisierte Epilepsie
ILAE International Liga Against Epilepsy
IQ Intelligenzquotient
Kap. Kapitel
kg Kilogramm
l Liter
l langsam (Titrationsgeschwindigkeit)
LCM Lacosamid
LEV Levetiracetam
LGS Lennox-Gastaut Syndrom
LL Leitlinie
LTG Lamotrigin
m mittel (Titrationsgeschwindigkeit)
mg Milligramm
MRT Magnetresonanztomographie
MSM Mesuximid
MT Monotherapie
MZEB Medizinische Zentren für Erwachsene mit Behinderung
OXC Oxcarbazepin
PB Phenobarbital
PER Perampanel
PGB Pregabalin
PHT Phenytoin
PME Progressive Myoklonusepilepsie
PRM Primidon
REM Rapid Eye Movement
RNS Responsive Neurostimulation
RTG Retigabin
RUF Rufinamid
s Sekunde
s schnell (Titrationsgeschwindigkeit)
SGB Sozialgesetzbuch
SMEI Severe Myoclonic Epilepsy In Infancy
SNRIs Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
SPECT Single Photon Emission Computed Tomography
SSRIs Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer
STM Sultiam
STP Stiripentol
SUDEP Sudden Unexpected Death In Epilepsy
T1, T2 Relaxationszeiten im MRT
Tab. Tabelle
TGA Transiente Globale Amnesie
TPM Topiramat
TSE Turbo-Spin-Echo
t-VNS transkutane Vagusnervstimulation
U Unit
u. U. unter Umständen
VGB Vigabatrin
VNS Vagusnervstimulation
VPA Valproinsäure
z. Zt. zur Zeit
ZNS Zentralnervensystem
ZNS Zonisamid

Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen

Abbildung 1   Iktuale Augenstellung Iktuale Augenstellung 
Abbildung 2 Algorithmus zur Vorgehensweise bei einem ersten epileptischen Anfal  
Abbildung 3 Algorithmus zur Vorgehensweise bei fokaler Epilepsie (nach DGfE)
Abbildung 4 Algorithmus zur Pharmakoresistenz
Abbildung 5 Schematische Darstellungen der verschiedenen epilepsiechirurgischen Eingriffe mit Indikationsstellung
Tabelle 1 Neue Klassifikation von Epilepsien
Tabelle 2 Neue Klassifikation von epileptischen Anfällen
Tabelle 3 Wichtige iktuale Phänomene zur Differenzialdiagnose von epileptischen und nicht-epileptischen Anfällen 
Tabelle 4 Empfehlung für die Durchführung eines MRT beim ersten epileptischen Anfall oder bei Epilepsie
Tabelle 5 Medikamente zur Anfallskontrolle

Literatur

  • Abe K, Hamada H, Yamada T et al. Impact of planning of pregnancy in women with epilepsy on seizure control during pregnancy and on maternal and neonatal outcomes. Seizure 2014; 112–116, DOI: 10.1016/j.seizure.2013.10.003
  • Al-Aqeel S, Al-Sabhan J. Strategies for improving adherence to antiepileptic drug treatment in patients with epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2011 (1): CD008312
  • Alper K, Schwartz KA, Kolts RL et al. Seizure incidence in psychopharmacological clinical trials: an analysis of Food and Drug Administration (FDA) summary basis of approval reports. Biol Psychiatry 2007; 345–354, DOI: 10.1016/j.biopsych.2006.09.023
  • Andersohn F, Schade R, Willich SN et al. Use of antiepileptic drugs in epilepsy and the risk of self-harm or suicidal behavior. Neurology 2010; 75 (4): 335–340
  • Anderson GD, Lin YX, Berge C et al. Absence of bleeding complications in patients undergoing cortical surgery while receiving valproate treatment. J. Neurosurg 1997; 252–256, DOI: 10.3171/jns.1997.87.2.0252
  • Arntz R, Rutten-Jacobs L, Maaijwee N et al. Post-stroke epilepsy in young adults: a long-term follow-up study. PLoS ONE 2013; e55498, DOI: 10.1371/journal.pone.0055498
  • Artama M, Gissler M, Malm H et al. Effects of maternal epilepsy and antiepileptic drug use during pregnancy on perinatal health in offspring: nationwide, retrospective cohort study in Finland. Drug Saf 2013; 359–369, DOI: 10.1007/s40264-013-0052-8
  • Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKDAE). Formular zur Bestätigung über die Risikoaufklärung -Behandlung von Patientinnen mit Valproat vom 12.12.2014. Im Internet: www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/RI_rhb/2014/valproat-formular.pdf?__blob=publicationFile&v=1; Stand: 13.01.2015
  • Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKDAE). Rote-Hand-Brief zu Arzneimitteln, die Valproat und -verwandte Substanzen enthalten: Risiko für Anomalien des Neugeborenen (38-2014) vom 12.12.2014 2014. Im Internet: http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2014-38.html
  • Baldin E, Hauser WA, Buchhalter JR et al. Yield of epileptiform electroencephalogram abnormalities in incident unprovoked seizures: a population-based study. Epilepsia 2014; 1389–1398, DOI: 10.1111/epi.12720
  • Battino D, Tomson T, Bonizzoni E et al. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia 2013; 1621–1627, DOI: 10.1111/epi.12302
  • Baulac M, Rosenow F, Toledo M et al. Efficacy, safety, and tolerability of lacosamide monotherapy versus controlled-release carbamazepine in patients with newly diagnosed epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Neurol 2017; 43–54
  • Baulac M, Brodie MJ, Patten A et al. Efficacy and tolerability of zonisamide versus controlled-release carbamazepine for newly diagnosed partial epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet Neurology 2012; 579–588, DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70105-9
  • Beghi E, Carpio A, Forsgren L et al. Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 671–675, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02285.x
  • Bell GS, Gaitatzis A, Bell CL et al. Drowning in people with epilepsy: how great is the risk? Neurology 2008; 578–582, DOI: 10.1212/01.wnl.0000323813.36193.4d
  • Bell GS, Neligan A, Sander JW. An unknown quantity--the worldwide prevalence of epilepsy. Epilepsia 2014; 958–962, DOI: 10.1111/epi.12605
  • Berg A, Berkovic S, Brodie M et al. Revidierte Terminologie und Konzepte zur Einteilung von epileptischen Anfällen und Epilepsien: Bericht der Klassifikations- und Terminologiekommission der Internationalen Liga gegen Epilepsie, 2005–2009. Akt Neurol 2010; 120–130, DOI: 10.1055/s-0030-1248426
  • Berg AT, Shinnar S, Hauser WA et al. A prospective study of recurrent febrile seizures. N Engl J Med 1992; 1122–1127, DOI: 10.1056/NEJM199210153271603
  • Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010; 676–685, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x
  • Bergey GK, Morrell MJ, Mizrahi EM et al. Long-term treatment with responsive brain stimulation in adults with refractory partial seizures. Neurology 2015; 810–817, DOI: 10.1212/WNL.0000000000001280
  • Beyenburg S, Stavem K, Schmidt D. Placebo-corrected efficacy of modern antiepileptic drugs for refractory epilepsy: systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2010; 51 (1): 7–26
  • Bialer M. Generic products of antiepileptic drugs (AEDs): is it an issue? Epilepsia 2007; 1825–1832, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01272.x
  • Bien, C. G. et al. Immunvermittelte Erkrankungen der grauen ZNS -Substanz sowie Neurosarkoidose. LL_32_2012. In: Diener H, Ackermann H, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 5. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2012
  • Birbeck GL, French JA, Perucca E et al. Evidence-based guideline: Antiepileptic drug selection for people with HIV/AIDS: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Ad Hoc Task Force of the Commission on Therapeutic Strategies of the International League Against Epilepsy. Neurology 2012; 139–145, DOI: 10.1212/WNL.0b013e31823efcf8
  • Biton V, Berkovic SF, Abou-Khalil B et al. Brivaracetam as adjunctive treatment for uncontrolled partial epilepsy in adults: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia 2014; 57–66, DOI: 10.1111/epi.12433
  • Blume WT, Luders HO, Mizrahi E et al. Glossary of descriptive terminology for ictal semiology: report of the ILAE task force on classification and terminology. Epilepsia 2001; 42 (9): 1212–1218
  • Boon P, Vonck K, Herdt V de et al. Deep brain stimulation in patients with refractory temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2007; 48 (8): 1551–1560
  • Brandt C, Schoendienst M, Trentowska M et al. Prevalence of anxiety disorders in patients with refractory focal epilepsy--a prospective clinic based survey. Epilepsy Behav 2010; 17 (2): 259–263
  • Brodie MJ, Barry SJE, Bamagous GA et al. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2012; 1548–1554, DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182563b19
  • Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P et al. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007; 402–408, DOI: 10.1212/01.wnl.0000252941.50833.4a
  • Brodie MJ, Yuen AW. Lamotrigine substitution study: evidence for synergism with sodium valproate? 105 Study Group. Epilepsy Res 1997; 26 (3): 423–432
  • Bundesanstalt für Straßenwesen (BAST). Begutachtungsleitlinien zur Kraftfahreignung vom 01.05.2014. Im Internet: www.bast.de/DE/FB-U/Fachthemen/BLL/Begutachtungsleitlinien-2014.pdf?__blob=publicationFile&v=4; Stand: 18.11.2014
  • Bundesministerium für Verkehr, Innovation und Technologie Österreich. Leitlinien für die gesundheitliche Eignung von Kraftfahrzeuglenkern. Ein Handbuch für Amts- und Fachärzte und die Verwaltung (2013). Im Internet: http://www.bmvit.gv.at/verkehr/strasse/recht/fsg/erlaesse/downloads/leitlinien_gesundheit.pdf; Stand: 16.10.2014
  • Callaghan B, Schlesinger M, Rodemer W et al. Remission and relapse in a drug-resistant epilepsy population followed prospectively. Epilepsia 2011; 619–626, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02929.x
  • Campbell E, Kennedy F, Russell A et al. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 1029–1034, DOI: 10.1136/jnnp-2013-306318
  • Carbone LD, Johnson KC, Robbins J et al. Antiepileptic drug use, falls, fractures, and BMD in postmenopausal women: findings from the women's health initiative (WHI). J Bone Miner Res 2010; 873–881, DOI: 10.1359/jbmr.091027
  • Chang C, Lu T, Cheng T. Trends in reporting injury as a cause of death among people with epilepsy in the U.S., 1981-2010. Seizure 2014; 836–843, DOI: 10.1016/j.seizure.2014.07.002
  • Chaudhry SA, Jong G, Koren G. The fetal safety of Levetiracetam: a systematic review. Reprod Toxicol 2014; 40–45, DOI: 10.1016/j.reprotox.2014.02.004
  • Chen DK, So YT, Fisher RS. Use of serum prolactin in diagnosing epileptic seizures: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2005; 668–675, DOI: 10.1212/01.wnl.0000178391.96957.d0
  • Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013; 1696–1703, DOI: 10.1001/jama.2013.2270
  • Chuang Y, Chuang H, Lin T et al. Effects of long-term antiepileptic drug monotherapy on vascular risk factors and atherosclerosis. Epilepsia 2012; 120–128, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.03316.x
  • Cloughesy TF, Wen PY, Robins HI et al. Phase II trial of tipifarnib in patients with recurrent malignant glioma either receiving or not receiving enzyme-inducing antiepileptic drugs: a North American Brain Tumor Consortium Study. J Clin Oncol 2006; 3651–3656, DOI: 10.1200/JCO.2006.06.2323
  • Conry JA, Ng Y, Kernitsky L et al. Stable dosages of clobazam for Lennox-Gastaut syndrome are associated with sustained drop-seizure and total-seizure improvements over 3 years. Epilepsia 2014; 558–567, DOI: 10.1111/epi.12561
  • Conry JA, Ng Y, Paolicchi JM et al. Clobazam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia 2009; 1158–1166, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008.01935.x
  • Cook MJ, O'Brien TJ, Berkovic SF et al. Prediction of seizure likelihood with a long-term, implanted seizure advisory system in patients with drug-resistant epilepsy: a first-in-man study. The Lancet Neurology 2013; 563–571, DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70075-9
  • Cramer JA, Glassman M, Rienzi V. The relationship between poor medication compliance and seizures. Epilepsy & Behavior 2002; 338–342, DOI: 10.1016/S1525-5050(02)00037-9
  • Cukiert A, Cukiert CM, Burattini JA et al. Long-term outcome after callosotomy or vagus nerve stimulation in consecutive prospective cohorts of children with Lennox-Gastaut or Lennox-like syndrome and non-specific MRI findings. Seizure 2013; 396–400, DOI: 10.1016/j.seizure.2013.02.009
  • DeGiorgio CM, Shewmon A, Murray D et al. Pilot study of trigeminal nerve stimulation (TNS) for epilepsy: a proof-of-concept trial. Epilepsia 2006; 1213–1215, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2006.00594.x
  • DeGiorgio CM, Soss J, Cook IA et al. Randomized controlled trial of trigeminal nerve stimulation for drug-resistant epilepsy. Neurology 2013; 786–791, DOI: 10.1212/WNL.0b013e318285c11a
  • Deutsche Gesellschaft für Epileptologie. Therapieempfehlungen Fokale Epilepsien DGfE 25052013. Im Internet: http://www.dgfe.org/cweb2/cgi-bin-noauth/cache/VAL_BLOB/5038/5038/1355/Therapieempfehlungen%20Fokale%20Epilepsien%20DGfE%20250513-2.pdf; Stand: 20.07.2015
  • Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung. DGUV Information 250-001 „Berufliche Beurteilung bei Epilepsie und nach erstem epileptischen Anfall“ vom Januar 2015. Im Internet: http://publikationen.dguv.de/dguv/udt_dguv_main.aspx?FDOCUID=23439
  • Devinsky O, Cilio MR, Cross H et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia 2014; 791–802, DOI: 10.1111/epi.12631
  • Diehl RR, Hilz MJ, Steinhoff BJ, Schuchert A, Humm A, Wenning GK. Synkopen. In: Diener H, Ackermann H, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 5. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2012
  • Doeser A, Soares-da-Silva P, Beck H et al. The effects of eslicarbazepine on persistent Na(+) current and the role of the Na(+) channel beta subunits. Epilepsy Res 2014; 202–211, DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.11.022
  • Douglass LM, Salpekar J. Surgical options for patients with Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia 2014; 21–28, DOI: 10.1111/epi.12742
  • Edey S, Moran N, Nashef L. SUDEP and epilepsy-related mortality in pregnancy. Epilepsia 2014; e72-4, DOI: 10.1111/epi.12621
  • Elger C, Bast T, Schmidt D. Vorsicht bei Valproat für Frauen. Aktuelle Neurologie 2015; 8–10, DOI: 10.1055/s-0034-1387540
  • Elger C, Gaudig M. Auswirkung der Einführung eines Topiramat-Generikums auf die Kosten des Gesundheitssystems in Deutschland. Akt Neurol 2010; 18–24, DOI: 10.1055/s-0029-1223423
  • Elger CE, Helmstaedter C, Kurthen M. Chronic epilepsy and cognition. Lancet Neurol. 2004; 3 (11): 663–672
  • Elger CE, Schmidt D. Modern management of epilepsy: a practical approach. Epilepsy Behav. 2008; 12 (4): 501–539
  • Elger G, Hoppe C, Falkai P et al. Vagus nerve stimulation is associated with mood improvements in epilepsy patients. Epilepsy Res 2000; 42 (2-3): 203–210
  • El-Hajj Fuleihan G, Dib L, Yamout B et al. Predictors of bone density in ambulatory patients on antiepileptic drugs. Bone 2008; 149–155, DOI: 10.1016/j.bone.2008.03.002
  • Engel J, Wiebe S, French J et al. Practice parameter: temporal lobe and localized neocortical resections for epilepsy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, in association with the American Epilepsy Society and the American Association of Neurological Surgeons. Neurology 2003; 60 (4): 538–547
  • Engel J JR, McDermott MP, Wiebe S et al. Early surgical therapy for drug-resistant temporal lobe epilepsy: a randomized trial. JAMA 2012; 922–930, DOI: 10.1001/jama.2012.220
  • Espinosa PS, Lee JW, Tedrow UB et al. Sudden unexpected near death in epilepsy: malignant arrhythmia from a partial seizure. Neurology 2009; 1702–1703, DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181a55f90
  • European Medicines Agency (EMA). PRAC recommends strengthening the restrictions on the use of valproate in women and girls. Women to be better informed of the risks of valproate use during pregnancy vom 10.10.2014 EMA/612389/2014. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Valproate_and_related_substances/human_referral_prac_000032.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f; Stand: 16.10.2014
  • Fazel S, Wolf A, Langstrom N et al. Premature mortality in epilepsy and the role of psychiatric comorbidity: a total population study. Lancet 2013; 1646–1654, DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60899-5
  • Firkin AL, Marco DJT, Saya S et al. Mind the gap: Multiple events and lengthy delays before presentation with a "first seizure". Epilepsia 2015, DOI: 10.1111/epi.13127
  • Fisher R, Salanova V, Witt T et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia 2010; 51 (5): 899–908
  • Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014; 475–482, DOI: 10.1111/epi.12550
  • Fisher RS, Cross JH, D'Souza C et al. Instruction manual for the ILAE 2017 operational classification of seizure types. Epilepsia 2017; 531–542, DOI: 10.1111/epi.13671
  • Fisher RS, Cross JH, French JA et al. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 522–530, DOI: 10.1111/epi.13670
  • Food and Drug Administration (FDA). FDA Drug Safety Communication: Anti-seizure drug Potiga (ezogabine) linked to retinal abnormalities and blue skin discoloration vom 26.04.2013. Im Internet: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm349538.htm; Stand: 16.09.2014
  • Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers - FDA Public Health Advisory: Suicidal Thoughts and Behavior Antiepileptic Drugs. Im Internet: https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm100190.htm; Stand: 17.12.2015
  • French JA, Faught E. Rational polytherapy. Epilepsia 2009; 63–68, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02238.x
  • Geithner J, Schneider F, Wang Z et al. Predictors for long-term seizure outcome in juvenile myoclonic epilepsy: 25-63 years of follow-up. Epilepsia 2012; 1379–1386, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03526.x
  • Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Perampanel vom 06.11.2014 2014. Im Internet: https://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/2091/; Stand: 11.11.2014
  • Gilliam F. Optimizing health outcomes in active epilepsy. Neurology 2002; 58 (8 Suppl 5): S9-20
  • Gil-Nagel A, Elger C, Ben-Menachem E et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as add-on treatment in patients with focal-onset seizures: integrated analysis of pooled data from double-blind phase III clinical studies. Epilepsia 2013; 98–107, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03605.x
  • Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy: initial monotherapy outcomes at 12 months. Epilepsia 2013; 141–155, DOI: 10.1111/epi.12028
  • Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med 2010; 790–799, DOI: 10.1056/NEJMoa0902014
  • Gleissner U, Clusmann H, Sassen R et al. Postsurgical outcome in pediatric patients with epilepsy: a comparison of patients with intellectual disabilities, subaverage intelligence, and average-range intelligence. Epilepsia 2006; 47 (2): 406–414
  • Guerrini R, Rosati A, Segieth J et al. A randomized phase III trial of adjunctive zonisamide in pediatric patients with partial epilepsy. Epilepsia 2013; 1473–1480, DOI: 10.1111/epi.12233
  • Guthrie GD, Eljamel S. Impact of particular antiepileptic drugs on the survival of patients with glioblastoma multiforme. J Neurosurg 2013; 859–865, DOI: 10.3171/2012.10.JNS12169
  • Hamer HM, Dodel R, Strzelczyk A et al. Prevalence, utilization, and costs of antiepileptic drugs for epilepsy in Germany--a nationwide population-based study in children and adults. J. Neurol. 2012; 2376–2384, DOI: 10.1007/s00415-012-6509-3
  • Hampel KG, Vatter H, Elger CE et al. Cardiac-based vagus nerve stimulation reduced seizure duration in a patient with refractory epilepsy. Seizure 2015; 81–85, DOI: 10.1016/j.seizure.2015.02.004
  • Haneef Z, Stern J, Dewar S et al. Referral pattern for epilepsy surgery after evidence-based recommendations: a retrospective study. Neurology 2010; 75 (8): 699–704
  • Harden CL, Hopp J, Ting TY et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009; 73 (2): 126–132
  • Harden CL, Meador KJ, Pennell PB et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009; 73 (2): 133–141
  • Harden CL, Pennell PB, Koppel BS et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009; 73 (2): 142–149
  • Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940-1980. Epilepsia 1991; 32 (4): 429–445
  • Heaney DC, Sander JW. Antiepileptic drugs: generic versus branded treatments. Lancet Neurol 2007; 465–468, DOI: 10.1016/S1474-4422(07)70105-9
  • Heck CN, King-Stephens D, Massey AD et al. Two-year seizure reduction in adults with medically intractable partial onset epilepsy treated with responsive neurostimulation: final results of the RNS System Pivotal trial. Epilepsia 2014; 432–441, DOI: 10.1111/epi.12534
  • Helmers SL, Paradis PE, Manjunath R et al. Economic burden associated with the use of generic antiepileptic drugs in the United States. Epilepsy Behav 2010; 18 (4): 437–444
  • Helmstaedter C, Aldenkamp AP, Baker GA et al. Disentangling the relationship between epilepsy and its behavioral comorbidities - the need for prospective studies in new-onset epilepsies. Epilepsy Behav 2014; 43–47, DOI: 10.1016/j.yebeh.2013.11.010
  • Helmstaedter C, Fritz NE, Kockelmann E et al. Positive and negative psychotropic effects of levetiracetam. Epilepsy Behav. 2008; 13 (3): 535–541
  • Helmstaedter C. Neuropsychological aspects of epilepsy surgery. Epilepsy Behav 2004; 5 Suppl 1: S45-55
  • Helmstaedter C, Kurthen M, Lux S et al. Chronic epilepsy and cognition: a longitudinal study in temporal lobe epilepsy. Ann. Neurol. 2003; 425–432, DOI: 10.1002/ana.10692
  • Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A et al. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology 2012; 1692–1699, DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182574f39
  • Hesdorffer DC, Benn EK, Cascino GD et al. Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia 2009; 50 (5): 1102–1108
  • Hesdorffer DC, Logroscino G, Benn, E K T et al. Estimating risk for developing epilepsy: a population-based study in Rochester, Minnesota. Neurology 2011a; 23–27, DOI: 10.1212/WNL.0b013e318204a36a
  • Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E et al. Combined analysis of risk factors for SUDEP. Epilepsia 2011b; 1150–1159, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02952.x
  • Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E et al. Do antiepileptic drugs or generalized tonic-clonic seizure frequency increase SUDEP risk? A combined analysis. Epilepsia 2012; 249–252, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.03354.x
  • Holtkamp M, Kowski AB, Merkle H et al. Long-term outcome in epilepsy with grand mal on awakening: forty years of follow-up. Ann. Neurol. 2014; 298–302, DOI: 10.1002/ana.24103
  • Hoppe C, Elger CE. Depression in epilepsy: a critical review from a clinical perspective. Nat Rev Neurol 2011; 462–472, DOI: 10.1038/nrneurol.2011.104
  • Huppertz H, Wellmer J, Staack AM et al. Voxel-based 3D MRI analysis helps to detect subtle forms of subcortical band heterotopia. Epilepsia 2008; 772–785, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01436.x
  • ILAE Commission on Classification and Terminolog. ILAE Revised Terminology for Organization of Seizures and Epilepsies 2011–2013. Im Internet: www.ilae.org/Visitors/Centre/documents/OrganizationEpilepsy-overview.pdf; Stand: 17.12.2015
  • International League Against Epilepsy (ILAE). Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989; 389–399, DOI: 10.1111/j.1528-1157.1989.tb05316.x
  • International League Against Epilepsy (ILAE). Guidelines for Epidemiologic Studies on Epilepsy.: Commission on Epidemiology and Prognosis, International League Against Epilepsy. Epilepsia 1993; 592–596, DOI: 10.1111/j.1528-1157.1993.tb00433.x
  • Irani SR, Stagg CJ, Schott JM et al. Faciobrachial dystonic seizures: the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype. Brain 2013; 3151–3162, DOI: 10.1093/brain/awt212
  • Kim Y, Kim DW, Jung K et al. Frequency of and risk factors for oxcarbazepine-induced severe and symptomatic hyponatremia. Seizure 2014; 208–212, DOI: 10.1016/j.seizure.2013.11.015
  • King MA, Newton MR, Jackson GD et al. Epileptology of the first-seizure presentation. A clinical, electroencephalographic, and magnetic resonance imaging study of 300 consecutive patients. The Lancet 1998; 1007–1011, DOI: 10.1016/S0140-6736(98)03543-0
  • Knake S, Haag A, Hamer HM et al. Language lateralization in patients with temporal lobe epilepsy: a comparison of functional transcranial Doppler sonography and the Wada test. Neuroimage 2003; 19 (3): 1228–1232
  • Kowski AB, Voges J, Heinze H et al. Nucleus accumbens stimulation in partial epilepsy-A randomized controlled case series. Epilepsia 2015, DOI: 10.1111/epi.12999
  • Krämer G, Biraben A, Carreno M et al. Current approaches to the use of generic antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2007; 46–52, DOI: 10.1016/j.yebeh.2007.03.014
  • Krämer G, Bonetti C, Mathis J et al. Aktualisierte Richtlinien der Verkehrskommission der Schweizerischen Liga gegen Epilepsie: Epilepsie und Führerschein. 2015;15(7):157–160. Swiss Medical Forum – Schweizerisches Medizin-Forum 2015; 15 (7): 157–160
  • Krauss GL, Caffo B, Chang Y et al. Assessing bioequivalence of generic antiepilepsy drugs. Ann. Neurol. 2011; 221–228, DOI: 10.1002/ana.22452
  • Kühn KU, Quednow BB, Thiel M et al. Antidepressive treatment in patients with temporal lobe epilepsy and major depression: a prospective study with three different antidepressants. Epilepsy Behav 2003; 4 (6): 674–679
  • Kwan P, Trinka E, van Paesschen W et al. Adjunctive brivaracetam for uncontrolled focal and generalized epilepsies: results of a phase III, double-blind, randomized, placebo-controlled, flexible-dose trial. Epilepsia 2014; 38–46, DOI: 10.1111/epi.12391
  • Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51 (6): 1069–1077
  • La Neve A, Boero G, Francavilla T et al. Prospective, case-control study on the effect of pregnancy on seizure frequency in women with epilepsy. Neurol Sci 2014, DOI: 10.1007/s10072-014-1908-0
  • Lawn N, Lieblich S, Lee J et al. Are seizures in the setting of sleep deprivation provoked? Epilepsy Behav 2014; 122–125, DOI: 10.1016/j.yebeh.2014.02.008
  • Linnebank M, Moskau S, Semmler A et al. Antiepileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels. Ann. Neurol 2011; 352–359, DOI: 10.1002/ana.22229
  • Lossius MI, Hessen E, Mowinckel P et al. Consequences of antiepileptic drug withdrawal: a randomized, double-blind study (Akershus Study). Epilepsia 2008; 455–463, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01323.x
  • Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic epilepsy. Ann Neurol 2007; 375–381, DOI: 10.1002/ana.21064
  • Lutz MT, Helmstaedter C. EpiTrack: tracking cognitive side effects of medication on attention and executive functions in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2005; 708–714, DOI: 10.1016/j.yebeh.2005.08.015
  • Margulis AV, Mitchell AA, Gilboa SM et al. Use of topiramate in pregnancy and risk of oral clefts. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 405.e1-7, DOI: 10.1016/j.ajog.2012.07.008
  • Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 1000–1015, DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60460-7
  • Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 1016–1026, DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60461-9
  • Martin AC, Besag FMC, Berry DJ et al. The effect of lamotrigine on valproic acid concentrations. Curr Drug Saf 2011; 6 (1): 23–29
  • Martin P, Bohnert N. Epileptologische Behandlung von Menschen mit schwerer geistiger Behinderung. Z. Epileptol. 2015; 21–28, DOI: 10.1007/s10309-014-0410-2
  • Mawhinney E, Campbell J, Craig J et al. Valproate and the risk for congenital malformations: Is formulation and dosage regime important? Seizure 2012; 215–218, DOI: 10.1016/j.seizure.2012.01.005
  • Mawhinney E, Craig J, Morrow J et al. Levetiracetam in pregnancy: results from the UK and Ireland epilepsy and pregnancy registers. Neurology 2013; 400–405, DOI: 10.1212/WNL.0b013e31827f0874
  • May TW, Pfafflin M. The efficacy of an educational treatment program for patients with epilepsy (MOSES): results of a controlled, randomized study. Modular Service Package Epilepsy. Epilepsia 2002; 43 (5): 539–549
  • McCrory PR, Berkovic SF. Concussive convulsions. Incidence in sport and treatment recommendations. Sports Med 1998; 25 (2): 131–136
  • Meador KJ, Baker GA, Browning N et al. Effects of breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs. Neurology 2010; 1954–1960, DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181ffe4a9
  • Meador KJ, Baker GA, Browning N et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009; 360 (16): 1597–1605
  • Meador K, Reynolds MW, Crean S et al. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res 2008; 1–13, DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2008.04.022
  • Meador KJ, Baker GA, Browning N et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. The Lancet Neurology 2013; 244–252, DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70323-X
  • Meador KJ, Baker GA, Browning N et al. Breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs: cognitive outcomes at age 6 years. JAMA Pediatr 2014; 729–736, DOI: 10.1001/jamapediatrics.2014.118.
  • Mintzer S, Skidmore CT, Abidin CJ et al. Effects of antiepileptic drugs on lipids, homocysteine, and C-reactive protein. Ann. Neurol 2009; 448–456, DOI: 10.1002/ana.21615
  • Mølgaard-Nielsen D, Hviid A. Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA 2011; 1996–2002, DOI: 10.1001/jama.2011.624
  • Morrell MJ. Responsive cortical stimulation for the treatment of medically intractable partial epilepsy. Neurology 2011; 1295–1304, DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182302056
  • Neligan A, Bell GS, Johnson AL et al. The long-term risk of premature mortality in people with epilepsy. Brain 2011; 388–395, DOI: 10.1093/brain/awq378
  • Nevalainen O, Ansakorpi H, Simola M et al. Epilepsy-related clinical characteristics and mortality: a systematic review and meta-analysis. Neurology 2014; 1968–1977, DOI: 10.1212/WNL.0000000000001005
  • Ng YT, Conry JA, Drummond R et al. Randomized, phase III study results of clobazam in Lennox-Gastaut syndrome. Neurology 2011; 1473–1481, DOI: 10.1212/WNL.0b013e318232de76
  • Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I et al. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia 2010; 883–890, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02481.x
  • Ngugi AK, Kariuki SM, Bottomley C et al. Incidence of epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Neurology 2011; 1005–1012, DOI: 10.1212/WNL.0b013e31822cfc90
  • Niedermeyer E, Schomer DL, Lopes da Silva, F. H., eds. Niedermeyer's electroencephalography: Basic principles, clinical applications, and related fields. 6th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Health; 2011
  • Oberndorfer S, Piribauer M, Marosi C et al. P450 enzyme inducing and non-enzyme inducing antiepileptics in glioblastoma patients treated with standard chemotherapy. J Neurooncol 2005; 255–260, DOI: 10.1007/s11060-004-2338-2
  • Oertzen J von, Urbach H, Jungbluth S et al. Standard magnetic resonance imaging is inadequate for patients with refractory focal epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73 (6): 643–647
  • Pack A. Bone health in people with epilepsy: is it impaired and what are the risk factors? Seizure 2008; 181–186, DOI: 10.1016/j.seizure.2007.11.020
  • Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BFD et al. Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008; 1239–1276, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x
  • Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol 2003; 2 (8): 473–481
  • Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2006; 246–255, DOI: 10.1111/j.1365-2125.2005.02529.x
  • Perucca P, Carter J, Vahle V et al. Adverse antiepileptic drug effects: toward a clinically and neurobiologically relevant taxonomy. Neurology 2009; 1223–1229, DOI: 10.1212/01.wnl.0000345667.45642.61
  • Perucca P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2012; 792–802, DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70153-9
  • Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2014; 276–286, DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70299-0
  • Pfäfflin M, May T. Wieviele Patienten mit Epilepsien gibt es in Deutschland und wer behandelt sie? Neurologie & Rehabilitation 2000; 6 (2): 77–81
  • Phabphal K, Geater A, Limapichat K et al. Effect of switching hepatic enzyme-inducer antiepileptic drug to levetiracetam on bone mineral density, 25 hydroxyvitamin D, and parathyroid hormone in young adult patients with epilepsy. Epilepsia 2013; e94-8, DOI: 10.1111/epi.12162
  • Pohlmann-Eden B, Aldenkamp A, Baker GA et al. The relevance of neuropsychiatric symptoms and cognitive problems in new-onset epilepsy - Current knowledge and understanding. Epilepsy Behav 2015; 199–209, DOI: 10.1016/j.yebeh.2015.07.005
  • Pop J, Murray D, Markovic D et al. Acute and long-term safety of external trigeminal nerve stimulation for drug-resistant epilepsy. Epilepsy Behav 2011; 574–576, DOI: 10.1016/j.yebeh.2011.06.024
  • Ranganathan LN, Ramaratnam S. Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs. Cochrane Database Syst Rev 2006; CD005003, DOI: 10.1002/14651858.CD005003.pub2
  • Reardon DA, Desjardins A, Vredenburgh JJ et al. Phase 2 trial of erlotinib plus sirolimus in adults with recurrent glioblastoma. J Neurooncol 2010; 219–230, DOI: 10.1007/s11060-009-9950-0
  • Reimers A, Brodtkorb E. Second-generation antiepileptic drugs and pregnancy: a guide for clinicians. Expert Rev Neurother 2012; 707–717, DOI: 10.1586/ern.12.32
  • Reisinger TL, Newman M, Loring DW et al. Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsy Behav 2013; 13–18, DOI: 10.1016/j.yebeh.2013.06.026
  • Relling MV, Pui CH, Sandlund JT et al. Adverse effect of anticonvulsants on efficacy of chemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2000; 285–290, DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02503-4
  • Reuber M, Elger CE. Psychogenic nonepileptic seizures: review and update. Epilepsy Behav 2003; 4 (3): 205–216
  • Robertson J, Hatton C, Emerson E et al. Mortality in people with intellectual disabilities and epilepsy: A systematic review. Seizure 2015; 123–133, DOI: 10.1016/j.seizure.2015.04.004
  • Robertson J, Hatton C, Emerson E et al. Prevalence of epilepsy among people with intellectual disabilities: A systematic review. Seizure 2015; 46–62, DOI: 10.1016/j.seizure.2015.03.016
  • Rosenow F, Besser R, Hamer, H., Holtkamp, M., Kluge S, Knake S, Rossetti A, Schneider D, Trinka E. Status epilepticus im Erwachsenenalter. In: Diener H, Ackermann H, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 5. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2012
  • Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF et al. New onset geriatric epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology 2005; 1868–1873, DOI: 10.1212/01.WNL.0000167384.68207.3E
  • Ryvlin P, Cucherat M, Rheims S. Risk of sudden unexpected death in epilepsy in patients given adjunctive antiepileptic treatment for refractory seizures: a meta-analysis of placebo-controlled randomised trials. Lancet Neurol 2011; 961–968, DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70193-4
  • Ryvlin P, Gilliam FG, Nguyen DK et al. The long-term effect of vagus nerve stimulation on quality of life in patients with pharmacoresistant focal epilepsy: the PuLsE (Open Prospective Randomized Long-term Effectiveness) trial. Epilepsia 2014; 893–900, DOI: 10.1111/epi.12611
  • Ryvlin P, Nashef L, Lhatoo SD et al. Incidence and mechanisms of cardiorespiratory arrests in epilepsy monitoring units (MORTEMUS): a retrospective study. The Lancet Neurology 2013; 966–977, DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70214-X
  • Ryvlin P, Werhahn KJ, Blaszczyk B et al. Adjunctive brivaracetam in adults with uncontrolled focal epilepsy: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia 2014; 47–56, DOI: 10.1111/epi.12432
  • Sabers A. Pharmacokinetic interactions between contraceptives and antiepileptic drugs. Seizure 2008; 141–144, DOI: 10.1016/j.seizure.2007.11.012
  • Saetre E, Perucca E, Isojärvi J et al. An international multicenter randomized double-blind controlled trial of lamotrigine and sustained-release carbamazepine in the treatment of newly diagnosed epilepsy in the elderly. Epilepsia 2007; 1292–1302, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01128.x
  • Salanova V, Witt T, Worth R et al. Long-term efficacy and safety of thalamic stimulation for drug-resistant partial epilepsy. Neurology 2015; 1017–1025, DOI: 10.1212/WNL.0000000000001334
  • Samokhvalov AV, Irving H, Mohapatra S et al. Alcohol consumption, unprovoked seizures, and epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2010; 1177–1184, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02426.x
  • Sander D, Bartsch T, Klötzsch C, Poppert H, Enzinger C, Fischer U. Transiente globale Amnesie. In: Diener H, Ackermann H, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 5. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2012
  • Schanze C, Hrsg. Psychiatrische Diagnostik und Therapie bei Menschen mit Intelligenzminderung. 2. Aufl. Stuttgart: Schattauer; 2014
  • Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 512–521, DOI: 10.1111/epi.13709
  • Schiller Y, Najjar Y. Quantifying the response to antiepileptic drugs: effect of past treatment history. Neurology 2008; 54–65, DOI: 10.1212/01.wnl.0000286959.22040.6e
  • Schmidt D, Baumgartner C, Löscher W. Seizure recurrence after planned discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients after epilepsy surgery: a review of current clinical experience. Epilepsia 2004; 45 (2): 179–186
  • Senf P, Schmitz B, Holtkamp M et al. Prognosis of juvenile myoclonic epilepsy 45 years after onset: seizure outcome and predictors. Neurology 2013; 2128–2133, DOI: 10.1212/01.wnl.0000437303.36064.f8
  • Sharpe DV, Patel AD, Abou-Khalil B et al. Levetiracetam monotherapy in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 2008; 17 (1): 64–68
  • Sheth RD, Harden CL. Screening for bone health in epilepsy. Epilepsia 2007; 39–41, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01401.x
  • Sillanpaa M, Lastunen S, Helenius H et al. Regional differences and secular trends in the incidence of epilepsy in Finland: a nationwide 23-year registry study. Epilepsia 2011; 1857–1867, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.03186.x
  • Sillanpää M, Schmidt D. Early seizure frequency and aetiology predict long-term medical outcome in childhood-onset epilepsy. Brain 2009; 989–998, DOI: 10.1093/brain/awn357
  • Sirven JI, Sperling M, Wingerchuk DM. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission. Cochrane Database Syst Rev 2001 (3): CD001902
  • So EL, Sam MC, Lagerlund TL. Postictal central apnea as a cause of SUDEP: evidence from near-SUDEP incident. Epilepsia 2000; 41 (11): 1494–1497
  • Specchio N, Boero G, Michelucci R et al. Effects of levetiracetam on EEG abnormalities in juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia 2008; 49 (4): 663–669
  • Spina E, Perucca E. Clinical significance of pharmacokinetic interactions between antiepileptic and psychotropic drugs. Epilepsia 2002; 43 Suppl 2: 37–4
  • Stefan H, Kreiselmeyer G, Kerling F et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (t-VNS) in pharmacoresistant epilepsies: a proof of concept trial. Epilepsia 2012; e115-8, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03492.x
  • Steinhoff BJ, Bast T. Vademecum Antiepilepticum. Pharmakotherapie der Epilepsien [hrsg. v. d. Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e. V.]. 22. Aufl. Kehl-Kork: Epilepsiezentrum Kehl-Kork; 2013
  • Steinhoff BJ, Runge U, Witte OW et al. Substitution of anticonvulsant drugs. Ther Clin Risk Manag 2009; 5 (3): 449–457
  • Steinhoff BJ. Oxcarbazepine extended-release formulation in epilepsy. Expert Rev Clin Pharmacol 2009; 155–162, DOI: 10.1586/17512433.2.2.155
  • Steinhoff BJ. Efficacy of perampanel: a review of pooled data. Epilepsia 2014; 9–12, DOI: 10.1111/epi.12493
  • Steinhoff BJ, Maren Staack A, Wisniewski I. Seizure control with antiepileptic drug therapy in 517 consecutive adult outpatients at the Kork Epilepsy Centre. Epileptic Disord 2012; 379–387, DOI: 10.1684/epd.2012.0544
  • Strozzi I, Nolan SJ, Sperling MR et al. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission. Cochrane Database Syst Rev 2015; CD001902, DOI: 10.1002/14651858.CD001902.pub2
  • Surges R, Thijs RD, Tan HL et al. Sudden unexpected death in epilepsy: risk factors and potential pathomechanisms. Nat Rev Neurol 2009; 5 (9): 492–504
  • Szucs A, Clemens Z, Jakus R et al. The risk of paradoxical levetiracetam effect is increased in mentally retarded patients. Epilepsia 2008; 1174–1179, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008.01585.x
  • Tanriverdi T, Ajlan A, Poulin N et al. Morbidity in epilepsy surgery: an experience based on 2449 epilepsy surgery procedures from a single institution. J. Neurosurg 2009; 1111–1123, DOI: 10.3171/2009.8.JNS08338
  • Téllez-Zenteno JF, Dhar R, Wiebe S. Long-term seizure outcomes following epilepsy surgery: a systematic review and meta-analysis. Brain 2005; 1188–1198, DOI: 10.1093/brain/awh449
  • Téllez-Zenteno JF, Patten SB, Jetté N et al. Psychiatric comorbidity in epilepsy: a population-based analysis. Epilepsia 2007; 2336–2344, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01222.x
  • Téllez-Zenteno JF, Dhar R, Hernandez-Ronquillo L et al. Long-term outcomes in epilepsy surgery: antiepileptic drugs, mortality, cognitive and psychosocial aspects. Brain 2007; 334–345, DOI: 10.1093/brain/awl316
  • Tomson T, Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. The Lancet Neurology 2012; 803–813, DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70103-5
  • Tomson T, Battino D, Bonizzoni E et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. The Lancet Neurology 2011; 609–617, DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70107-7
  • Tomson T, Landmark CJ, Battino D. Antiepileptic drug treatment in pregnancy: changes in drug disposition and their clinical implications. Epilepsia 2013; 405–414, DOI: 10.1111/epi.12109
  • Trinka E, Marson AG, van Paesschen W et al. KOMET: an unblinded, randomised, two parallel-group, stratified trial comparing the effectiveness of levetiracetam with controlled-release carbamazepine and extended-release sodium valproate as monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2013; 1138–1147, DOI: 10.1136/jnnp-2011-300376
  • Vajda FJ, Graham J, Roten A et al. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci 2012; 57–59, DOI: 10.1016/j.jocn.2011.08.003
  • Vajda FJ, O'Brien TJ, Lander CM et al. The teratogenicity of the newer antiepileptic drugs - an update. Acta Neurol Scand 2014; 234–238, DOI: 10.1111/ane.12280
  • Vajda FJ, O'Brien TJ, Graham JE et al. Dose dependence of fetal malformations associated with valproate. Neurology 2013; 999–1003, DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182a43e81
  • Vecht CJ, Wagner GL, Wilms EB. Interactions between antiepileptic and chemotherapeutic drugs. Lancet Neurol 2003; 2 (7): 404–409
  • Veiby G, Daltveit AK, Engelsen BA et al. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. J. Neurol. 2014; 579–588, DOI: 10.1007/s00415-013-7239-x
  • Veiby G, Engelsen BA, Gilhus NE. Early child development and exposure to antiepileptic drugs prenatally and through breastfeeding: a prospective cohort study on children of women with epilepsy. JAMA Neurol 2013; 1367–1374, DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.4290
  • Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture risk associated with use of antiepileptic drugs. Epilepsia 2004; 1330–1337, DOI: 10.1111/j.0013-9580.2004.18804.x
  • Vincent A, Bien CG, Irani SR et al. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol 2011; 759–772, DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70096-5
  • Wagner J, Urbach H, Niehusmann P et al. Focal cortical dysplasia type IIb: completeness of cortical, not subcortical, resection is necessary for seizure freedom. Epilepsia 2011; 52 (8): 1418–1424
  • Wellmer J, Quesada CM, Rothe L et al. Proposal for a magnetic resonance imaging protocol for the detection of epileptogenic lesions at early outpatient stages. Epilepsia 2013; 54 (11): 1977–1987
  • Wellmer J, Weber B, Urbach H et al. Cerebral lesions can impair fMRI-based language lateralization. Epilepsia 2009; 50 (10): 2213–2224
  • Werhahn KJ, Trinka E, Dobesberger J et al. A randomized, double-blind comparison of antiepileptic drug treatment in the elderly with new-onset focal epilepsy. Epilepsia 2015; 450–459, DOI: 10.1111/epi.12926
  • Wiebe S, Blume WT, Girvin JP et al. A randomized, controlled trial of surgery for temporal-lobe epilepsy. N Engl J Med 2001; 311–318, DOI: 10.1056/NEJM200108023450501
  • Wilson SJ, Baxendale S, Barr W et al. Indications and expectations for neuropsychological assessment in routine epilepsy care: Report of the ILAE Neuropsychology Task Force, Diagnostic Methods Commission, 2013-2017. Epilepsia 2015; 674–681, DOI: 10.1111/epi.12962
  • Wilson RD, Johnson J, Wyatt P et al. Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with a multivitamin supplement for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can 2007; 29 (12): 1003–1026
  • Witt J-A, Helmstaedter C. Neuropsychologie bei Epilepsie. Fortschr Neurol Psychiatr 2009; 691–698, DOI: 10.1055/s-0028-1109799
  • Wong YW, Yeh C, Thyrum PT. The effects of concomitant phenytoin administration on the steady-state pharmacokinetics of quetiapine. J Clin Psychopharmacol 2001; 21 (1): 89–93