Kapitel: Verschiedenes

Leukodystrophien und hereditäre Leukencephalopathien im Erwachsenenalter

Entwicklungsstufe: S1
Stand: 30. November 2016
Gültig bis: 31. Dezember 2018
AWMF-Registernummer: 030/118
Federführend
Prof. Dr. Ludger Schöls, Tübingen


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Zitierhinweis:
Schöls L. et al. S1-Leitlinie Leukodystrophien und hereditäre Leukencephalopathien im Erwachsenenalter. 2017. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am TT.MM.JJJJ)

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

  • Zahlreiche neue Gene wurden als Ursache für hereditäre Leukencephalopathien identifiziert.
  • Migalastat ist als neue orale Therapieoption für bestimmte Missense-Mutationen bei M. Fabry zugelassen.
  • Eine größere Fallserie belegt die allogene Knochenmarkstransplantation als Therapieoption für die cerebrale Verlaufsform der Adrenoleukodystrophie.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

  • Charakteristisch für Leukodystrophien im Erwachsenenalter ist die Kombination von hirnorganischen Psychosyndromen (Kognitiver Störung, Verhaltens- und Wesensänderungen, Psychose) und Bewegungsstörungen  (Ataxie, Spastik, Dystonie, Neuropathie). Häufig sind weitere Organe (Leber, Nebenniere, Augen, Knochen, Haut) mitbeteiligt.
  • Hinweisend auf die Diagnose ist die MRT mit meist charakteristischen Marklagerläsionen. Fehlende Signalanhebungen im Marklager schließen eine Leukodystrophie jedoch nicht aus.
  • Die definitive Diagnosestellung gelingt in der Mehrzahl der Fälle über die biochemische Bestimmung der zugrunde liegenden metabolischen Störung und/oder den molekulargenetischen Nachweis von Mutationen in bekannten Leukodystrophie/Leukencephalopathie-Genen.
  • „Next generation sequencing“-Verfahren wie Gen-Panel- und Exomdiagnostik sind breit verfügbar und erleichtern die genetische Diagnostik. Die Interpretation der Befunde erfordert aber in der Regel spezialisierte klinische und genetische Kenntnisse.
  • Die Therapie ist vorwiegend symptomatisch bzw. supportiv.
  • Für einzelne Leukodystrophien stehen Substratreduktions- oder Enzymersatztherapien zur Verfügung.
  • Eine Vorstellung der Patienten in spezialisierten Zentren wird empfohlen, z.B. um Fragen von nicht standardmäßig eingesetzten Therapien wie der hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu erwägen.

Einführung

Leukodystrophien sind genetisch determinierte, in der Regel progrediente Erkrankungen, die vorrangig das Myelin des zentralen Nervensystems betreffen. Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit variablem pathogenetischem Hintergrund, klinischem Verlauf und paraklinischem Befundmuster. Sie treten meist im Kindes- und Jugendalter auf. Die selteneren adulten Verlaufsformen sind noch wenig bekannt. Hierdurch kommt es zu Verzögerungen in der Diagnosestellung, vielfältigen nicht zielführenden Untersuchungen und frustranen individuellen Therapieversuchen.

Definition

Begriffsdefinition

Leukodystrophien sind genetisch bedingte Erkrankungen der weißen Substanz, die Veränderungen von Gliazellen oder Myelinscheiden aufweisen und neuropathologisch eine primäre Affektion von Oligodendrozyten, Astrozyten oder anderen nicht neuronalen Zelltypen zeigen. Bei den Leukodystrophien werden hypomyelinisierende Formen mit einer primären Bildungsstörung des Myelins und primär demyelinisierende Formen unterschieden.
Von den Leukodystrophien abgegrenzt werden hereditäre Leukencephalopathien, die eine primär neuronale Affektion oder prominente systemische Manifestation zeigen, denen gegenüber die Marklagerveränderungen in den Hintergrund treten [1]. Hier werden hereditäre Vaskulopathien, erbliche Stoffwechselstörungen und weitere hereditäre Leukencephalopathien unterschieden.
Die Zahl der Leukodystrophien wird auf über 30 geschätzt und die der hereditären Leukencephalopathien auf über 60. Diese Leitlinie beschränkt sich auf Erkrankungen mit Beginn oder signifikanter Prävalenz im Erwachsenenalter.

Klassifikation

Die Leukodystrophien können in Leukodystrophien mit bekanntem und ohne bekannten Stoffwechseldefekt eingeteilt werden. Neben den primären Leukodystrophien sind vielfältige Erkrankungen mit sekundärem Befall des ZNS-Myelins (Leukenzephalopathien) bekannt (s. Differenzialdiagnostik, siehe dort), bei denen wiederum zwischen solchen mit bekanntem und ohne bekannten Stoffwechseldefekt unterschieden werden kann.

Diagnostik

Leitsymptome für Leukodystrophien und hereditäre Leukencephaloapthien im Erwachsenenalter sind:

  • organische Psychosyndrome und Psychosen
  • kognitiver Abbau und Demenzentwicklung
  • chronisch progrediente spastisch-ataktische Syndrome
  • vorwiegend demyelinisierende sensomotorische Neuropathie
  • Mitbeteiligung anderer Organsysteme, z.B. Hepatosplenomegalie, Nebennierenrindeninsuffizienz
  • selten: extrapyramidalmotorische Störungen und Epilepsie
  • Signalveränderung der weißen Substanz im MRT mit häufig charakteristischem Muster (diese sind jedoch nicht obligat)

Insbesondere die Kombination einer neuropsychiatrischen Symptomatik mit einer spastisch-ataktischen Gangstörung sollte an eine Leukodystrophie bzw. hereditäre Leukencephalopathie denken lassen.

Allgemeine Diagnostik

Wesentliche Hinweise auf eine zugrunde liegende Leukodystrophie bzw. hereditäre Leukencephalopathie ergeben sich aus folgenden Untersuchungen [2, 3]:

  • Anamnese und Krankheitsverlauf: Entwicklungsstörung, Verlust erworbener Fähigkeiten, progredienter Erkrankungsverlauf, positive Familienanamnese
  • Körperliche Untersuchung: progrediente spastisch-ataktische Syndrome, Neuropathie, hirnorganische Psychosyndrome (s.o.), extrazerebrale Manifestationen (z.B. Hepatosplenomegalie, Nephropathie, adrenale Dysfunktion)
  • Bildgebung: Methode der Wahl zur Darstellung von Schädigungen der weißen Substanz ist die zerebrale MRT. Für die meisten Leukodystrophien (▶ Tab. 1) und hereditären Leukencephalopathie (▶ Tab. 2) sind recht charakteristische Schädigungsmuster beschrieben. Eine Mustererkennung, wie sie in ▶ Tab. 3 zusammengestellt ist, hat sich bei der diagnostischen Einordnung von MRT- Auffälligkeiten bewährt [4, 5]. Ergänzende spinale MRT-Untersuchungen sind bei bestimmten Fragestellungen sinnvoll (z.B. spinale Atrophie bei Adrenomyeloneuropathie, langstreckige T2W- Signalanhebungen bei LSBL). Die MR-Spektroskopie kann durch Untersuchung von metabolischen Parametern wie Laktat, Cholin und Kreatin weitergehende Hinweise auf Stoffwechselveränderungen geben.

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Differenzialdiagnostik

Differenzialdiagnostisch sind Schädigungen der weißen Substanz anderer Ätiologie abzugrenzen:

  • Vaskulär, z.B. vaskuläre Enzephalopathie
  • Entzündlich, z.B. MS (Liquor)
  • Neurodegenerativ, z.B. fragiles X assoziiertes Tremor-Ataxie-Syndrom FXTAS (Genetik)
  • Neoplastisch
  • Toxisch
  • Metabolisch:
    • Mitochondriopathien (Liquorlaktat, Molekulargenetik, Muskelbiopsie)
    • Amino- und Organoazidurien (Amino- und organische Säuren im Urin)
    • Störungen im Harnstoffzyklus (Ammoniak)
    • Vitamin-B12-Mangel
    • Kupferstoffwechselstörungen (Coeruloplasmin im Serum, Kupferausscheidung im Sammelurin)

Diagnosesicherung

Biochemische und genetische Diagnostik stellen in der Regel sich ergänzende Befunde dar, die methodisch bedingte Fehldiagnosen z.B. durch Pseudodefizienzen auf der einen Seite und Fehlbeurteilung von genetischen Varianten auf der anderen Seite vermeiden helfen. Wo möglich, sollte ein biochemischer Befund durch eine genetische Diagnostik bestätigt werden und umgekehrt.

Biochemische Untersuchungen

Für viele Leukodystrophien kann der zugrunde liegende metabolische Defekt durch gezielte biochemische Untersuchungen nachgewiesen werden; diese sind in den ▶ Tab. 1 und 2 aufgeführt.

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Genetische Diagnostik

Eine genetische Diagnostik ist für alle Leukodystrophien (▶ Tab.1) und hereditären Leukencephalopathien (▶ Tab.2) verfügbar. Sie kann bei konkretem Verdacht bereits in der primären Diagnostik eingesetzt werden und ist für die Bestimmung von Anlageträgern und die genetische Beratung der Familien erforderlich. Aufgrund der großen Zahl von hereditären Leukencephalopathien ist eine Einzelgendiagnostik nur noch in konkreten Verdachtsfällen indiziert. Sonst sind breite genetische Ansätze mittels eines Leukencephalopathie-Gen-Panels oder einer Exomsequenzierung das zeit- und kosteneffektive Diagnostikum der Wahl.

Die meisten Leukodystrophien und hereditären Leukencephalopathien werden autosomal-rezessiv vererbt. Autosomal-dominant vererbt werden die hereditäre diffuse Leukencephalopathie mit axonalen Sphäroiden (HDLS), die autosomal-dominante Leukodystrophie mit Duplikation im Lamin-B1-Gen (ADLD), die cerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie (CADASIL), die retinale Vaskulopathie mit cerebraler Leukodystrophie (RVCL), die COL4A-bedingte Leukencephalopathie und der Morbus Alexander, bei dem der dominante Charakter allerdings oft durch das Auftreten von Neumutationen maskiert wird. X-chromosomal vererbte Leukodystrophien sind die Adrenoleukodystrophie/Adrenomyeloneuropathie (ALD/AMN), der Morbus Fabry und die Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung. Diese betreffen klassischerweise (hemizygote) Männer, aber auch heterozygote Überträgerinnen können erkranken, wenn die Inaktivierung des zweiten X-Chromosoms in anfälligen Geweben ungünstig ausfällt (Lyonisationseffekt).

Praktisches Vorgehen für genetische Diagnostik:

  • Aufklärung und schriftliches Einverständnis des Patienten einholen (Formulare auf den Webseiten der genetischen Institute)
  • 2 Röhrchen EDTA-Blut (können mit normaler Post versandt werden)
  • Abrechnung über rot-weißen Laborschein Muster 10 (geht nicht zu Lasten des Praxisbudgets) mit Anforderung einer „Leukencephalopathie-Gen-Panel-Diagnostik“

Therapie

Symptomatische Therapie

Viele Symptome von Leukodystrophien sind einer symptomatischen Therapie zugänglich z.B. mit Antiepileptika, Antispastika, Spasmolytika oder Botulinum-Toxin gemäß den entsprechenden Leitlinien. Wesentlicher Therapiebestandteil für alle Leukodystrophien sind die verschiedenen Formen der Physiotherapie insbesondere Krankengymnastik, Ergotherapie und Logopädie. Daneben kommt sozialmedizinischen Aspekten wie Förderung durch Werkstätten und Hilfsmittelversorgung eine entscheidende Bedeutung zu [6].

Enzymersatz- und Chaperontherapie

Morbus Gaucher: Eine Enzymersatztherapie mit Glukozerebrosidase i.v. steht zur Verfügung. Wegen der eingeschränkten Blut-Hirn-Schrankengängigkeit ist die Wirksamkeit beim Morbus Gaucher auf die nicht neuronopathische Form beschränkt. Hochdosistherapieansätze befinden sich für die adulte neuropathische Form in Erprobung. Bei der rasch progredienten infantilen neuropathischen Verlaufsform ist hinsichtlich der zerebralen Situation nicht mit einer Besserung zu rechnen. Die Kosten einer Enzymersatztherapie sind sehr hoch. Die Therapie sollte nur in ausgewiesenen und erfahrenen Zentren unter Monitoring des Erkrankungsverlaufs erfolgen.

Morbus Fabry: Die Enzymersatztherapie mit α-Galaktosidase A 0,2 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg Körpergewicht i.v. alle 14 Tage führt zu einer Besserung neuropathischer Schmerzen, der Kardiomyopathie und der Nierenfunktion [7, 8]; inwieweit Schlaganfallrezidive verhindert werden, ist derzeit noch unklar. Die Kosten einer Enzymersatztherapie sind sehr hoch. Die Therapie sollte nur in ausgewiesenen und erfahrenen Zentren unter Monitoring des Erkrankungsverlaufs erfolgen. Seit 2016 steht für bestimmte Missense-Mutationen eine Therapie mit dem pharmakologischen Chaperon Migalastat zur Verfügung. Derzeit ist eine Steigerung der Alpha-Galaktosidase-Aktivität für 268 Mutationen im GLA-Gen nachgewiesen. Migalastat wird als Tablette in einer Dosierung von 123 mg alle 2 Tage oral eingenommen. In der Zulassungsstudie wurde neben der Steigerung der Enzymaktivität auch ein positiver Effekt auf Globotriaosylceramide-Inklusionen in der Niere und den Globotriaosylsphingosinespiegel im Plasma nachgewiesen [9]. Klinische Daten zu Langzeiteffekten gibt es noch nicht. Auch diese Therapie ist sehr kostenintensiv und sollte daher nur in ausgewiesenen und erfahrenen Zentren unter Monitoring des Erkrankungsverlaufs erfolgen.

Substitutions-, Substratrestriktions- und Enzyminhibitionstherapie

Cerebrotendinosis xanthomatosa: Chenodeoxycholsäure (CDCA) kann in einer Dosierung von 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen den Mangel an primären Gallensäuren substituieren und zu einer Normalisierung des Stoffwechsels, Stabilisierung des Krankheitsbildes und partiellen Rückbildung der Symptome führen [10].

Morbus Refsum: Phytansäurearme Diät kann die Plasmakonzentration von Phytansäure senken und zur Stabilisierung des Krankheitsbildes helfen. Plasma-Separationsverfahren  wie Lipidapherese stellen Alternativen bei diätrefraktären Patienten dar [11, 12].

Adrenoleukodystrophie/Adrenomyeloneuropathie (ALD/AMN): Eine C26:0-arme Diät in Kombination mit den kürzerkettigen, einfach ungesättigten Fettsäuren Glycerol-Trioleat und Glycerol-Trierucat (in 4:1 Mischung als Lorenzo’s Öl) führt über eine Blockade der endogenen De-novo-Synthese zu einer Normalisierung der ansonsten pathologisch erhöhten gesättigten überlangkettigen Fettsäuren im Serum und zu verlangsamter Krankheitsprogression bei AMN [13].

Niemann-Pick-Krankheit Typ C: Miglustat inhibiert die Glykosphingolipidsynthase und damit die Glykosphingolipidsynthese. Der Iminozucker gelangt über die Blut-Hirn-Schranke und ist so auch zentral wirksam. In einer kontrollierten Studie konnte Miglustat in einer Dosierung von 3 x 200mg/d die Sakkadengeschwindigkeit als Progressionsmarker der Erkrankung sowie weitere Parameter signifikant gegenüber einer supportiven Therapie verbessern [14]. Nebenwirkung wie Durchfälle und Flatulenz können durch eine zuckerarme Diät reduziert werden. Inwieweit diese Therapie zu einer positiven Beeinflussung der Gesamtprognose beiträgt, ist unklar. Die Kosten dieser Enzyminhibitionstherapie sind sehr hoch. Die Therapie sollte nur in ausgewiesenen und erfahrenen Zentren unter Monitoring des Erkrankungsverlaufs erfolgen.

Hämatopoetische Stammzelltrans­plantation (HSZT)

Die Therapie zielt einerseits darauf ab, über die Einwanderung von Enzym-kompetenten Stammzellen in das Gehirn eine Normalisierung des Stoffwechsels zu erzielen und andererseits entzündliche Komponenten bei der Demyelinisierung zu hemmen. Potenzielle Indikationen für eine HSZT sind:

  • X-chromosomale Adrenoleukodystrophie im sehr frühen klinischen Stadium der zerebralen Verlaufsform [15]. Eine größere Fallserie konnte eine Stabilisierung auch bei adulten Patienten nachweisen, wenn Erwachsene bei ersten Zeichen einer zerebralen Manifestation transplantiert werden [16].
  • Metachromatische Leukodystrophie: Mehrere Fallserien zeigen eine Stabilisierung bei juvenilen Verlaufsformen der Erkrankung, wenn die Transplantation früh im Verlauf vorgenommen wird [17, 18]. Bei adulten MLD-Patienten besteht bisher nur geringe Erfahrung mit der HSZT [19].
  • Morbus Krabbe: Eine Transplantation im präklinischen Stadium kann im Kindesalter zu einer Verzögerung (eventuell auch Vermeidung) des Krankheitsausbruchs und Verbesserung des Krankheitsverlaufs führen [20]. Für die Transplantation im Erwachsenenalter liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor, so dass die Entscheidung im Einzelfall getroffen werden muss.
  • GM2-Gangliosidose: Positive Einzelberichte zur HSZT früh im Krankheitsverlauf liegen vor. Erfahrungen mit HSZT bei adulten Verlaufsformen bestehen nicht.

In Anbetracht der begrenzten Erfahrung mit Knochenmarkstransplantationen bei erwachsenen Patienten mit Leukodystrophien und hereditären Leukencephalopathien sollten solche Stammzellbasierte Therapieansätze spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben und nur unter striktem Monitoring des Erkrankungsverlaufs erfolgen.

Redaktionskomitee

PD Dr. Sylvia Bösch, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Innsbruck
Prof. Dr. Ingeborg Krägeloh-Mann, Neuropädiatrie, Universität Tübingen
Wolfgang Köhler, Fachkrankenhaus Hubertusburg, Wermsdorf
Prof. Dr. Ludger Schöls, Neurologische Klinik, Universität Tübingen
Prof. Dr. Maja Steinlin, Neuropädiatrie, Inselspital Bern

Federführend: Prof. Dr. L. Schöls, Neurologische Klinik und Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung, Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076 Tübingen
E-Mail:

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Erklärung und Prüfung von Interessen

Alle Mitwirkenden der Leitlinie haben ihre Interessenerklärungen mit dem Formular der AWMF rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator eingereicht (AWMF-Formular zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben Betaversion für Praxistest, Stand 29.06.2016).

Alle Interessenerklärungen wurden geprüft und durch einen anonym arbeitenden, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN auf potenzielle thematisch relevante Interessenkonflikte begutachtet. Danach liegen keine die Objektivität der Beiträge einschränkenden Interessenkonflikte vor.

Daher wurde auch die 50%-Regel der DGN, d.h. mindestens die Hälfte der Mitwirkenden dürfen keine oder nur geringe themenbezogene Interessenkonflikte besitzen, eingehalten.

Die dargelegten Interessen der 5 Beteiligten sowie deren Bewertung sind aus Gründen der Transparenz in der tabellarischen Zusammenfassung (PDF zum Download) aufgeführt. 

Finanzierung der Leitlinie

Für die Erstellung der Leitlinie standen keine finanziellen Mittel zur Verfügung.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Auswahl der Leitliniengruppe erfolgte aufgrund klinischer Erfahrung in der Versorgung von Leukodystrophie- Patienten und der durch internationale Publikationen dokumentierte klinisch-wissenschaftliche Expertise auf dem Gebiet der Leukodystrophien.

Als Vertreter der deutschen Neurologie waren beteiligt:

Wolfgang Köhler, Fachkrankenhaus  Hubertusburg, Wermsdorf,
Prof. Dr. Ingeborg Krägeloh-Mann, Neuropädiatrie, Universität Tübingen,
Prof. Dr. Ludger Schöls, Neurologische Klinik, Universität Tübingen,

Als Vertreter der österreichischen und Schweizer Neurologie waren beteiligt

PD Dr. Sylvia Bösch, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Innsbruck, Österreich,
Prof. Dr. Maja Steinlin, Neuropädiatrie, Inselspital, Bern, Schweiz,

Die Gesellschaft für Neuropädiatrie benannte Frau Prof. Krägeloh-Mann als Vertreterin. Als Vertreter für die Interessen der Patienten wurden von der Patientenorganisation Europäische Vereinigung gegen Leukodystrophien (ELA, www.elaev.de) Herr Tobias Mentzel und Herr Achim Kaisinger () und Myelin Projekt Deutschland (www.myelin.de) Frau Katja Wuttke () benannt.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Bei der Literaturauswahl wurde soweit möglich auf aktuelle Reviews als Quellen mit systematischer Aufbereitung Evidenz zurückgegriffen. Darüber hinaus wurden insbesondere für die Diagnose- und Therapieempfehlungen wichtige Originalarbeiten zitiert.

Verfahren zur Konsensfindung

Die Konsensbildung erfolgte über E-Mail Korrespondenz und Telefonkonferenzen. Diese Leitlinie ist von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie der beteiligten Fachgesellschaften verabschiedet worden.

Literatur

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