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Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne

Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG)

Entwicklungsstufe:
S1
Stand: 31. Januar 2018
Online seit: 26. April 2018
Gültig bis: 31. Januar 2021
AWMF-Registriernummer: 030/057
Federführend
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

PD Dr. Charly Gaul, Königstein
Prof. Dr. Peter Kropp, Rostock

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Clinical Pathways

Zitierhinweis: 
Diener H.-C., Gaul C., Kropp P. et al., Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne, S1-Leitlinie, 2018, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am TT.MM.JJJJ)

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Therapie der Migräneattacke

Prophylaxe der Migräne

Überblick und Einführung

Einführung

Migräne ist mit einer Punktprävalenz von 20 % bei Frauen und 8 % bei Männern eine häufige Erkrankung. Daher sind Leitlinien für die Behandlung von Migräneattacken sowie die medikamentöse und verhaltensmedizinische Prophylaxe der Migräne von großer praktischer Bedeutung. Ziel dieser Leitlinie ist eine Optimierung der Behandlung akuter Migräneattacken und der medikamentösen und nicht medikamentösen Prophylaxe der Migräne. Die Leitlinie ist evidenzbasiert, berücksichtigt die klinischen Erfahrungen der Leitlinienautoren und ist eine Fortentwicklung der folgenden Leitlinien und Empfehlungen.

Definition

Bei der Migräne kommt es zu Attacken heftiger, häufig einseitiger pulsierend-pochender Kopfschmerzen, die bei körperlicher Betätigung an Intensität zunehmen (8). Bei einem Drittel der Patienten bestehen holokranielle Kopfschmerzen. Die einzelnen Attacken sind begleitet von Appetitlosigkeit (fast immer), Übelkeit (80 %), Erbrechen (40–50 %), Lichtscheu (60 %), Lärmempfindlichkeit (50 %) und Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen (10 %). Zeichen der Aktivierung des Parasympathikus finden sich bei bis zu 82% der Patienten, am häufigsten leichtes Augentränen (9). Wenn die Kopfschmerzen einseitig sind, können sie innerhalb einer Attacke oder von Attacke zu Attacke die Seite wechseln. Die Intensität der Attacken kann von Attacke zu Attacke stark variieren. Die Dauer der Attacken beträgt nach der Definition der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft zwischen 4 und 72 Stunden (https://www.ichd-3.org). Bei Kindern sind die Attacken kürzer und können auch ohne Kopfschmerzen nur mit heftiger Übelkeit, Erbrechen und Schwindel einhergehen (10). Die Lokalisation der Kopfschmerzen ist häufiger bilateral. Begleitsymptome wie Photo- und Phonophobie können gelegentlich nur aus dem Verhalten abgeleitet werden.

Epidemiologie

Migräne ist eine der häufigsten Kopfschmerzformen. Die 1-Jahres-Prävalenz der Migräne liegt zwischen 10 und 15 % (11–15). Vor der Pubertät beträgt die 1-Jahres-Prävalenz der Migräne 3–7 % (14, 16). Jungen und Mädchen sind in etwa gleich häufig betroffen. Die höchste Prävalenz besteht zwischen dem 20. und dem 50. Lebensjahr. In dieser Lebensphase sind Frauen bis zu dreimal häufiger betroffen als Männer. Die Differenz in der Prävalenz zwischen beiden Geschlechtern ist mit ca. 30 Jahren am größten (17).

Diagnostik

Die Diagnose stützt sich auf die Anamnese und einen unauffälligen neurologischen Untersuchungsbefund (Einzelheiten siehe Leitlinie „Diagnostik und apparative Zusatzuntersuchungen bei Kopfschmerzen“). Zusatzdiagnostik und insbesondere eine Bildgebung sind notwendig bei Kopfschmerzen mit ungewöhnlicher Klinik (z.B. Ausschluss einer Subarachnoidalblutung) und bei Kopfschmerzen mit persistierenden neurologischen oder psychopathologischen Auffälligkeiten.

Medikamentöse Akuttherapie

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5-HT1B/1D-Agonisten (Triptane)


Empfehlungen


Die Serotonin-5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten (sog. Triptane) Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan sind die Therapie erster Wahl bei mittelschweren und schweren Migräneattacken, die nicht oder nicht ausreichend auf eine Therapie mit Analgetika oder nicht steroidalen Antirheumatika ansprechen. Bei wiederkehrenden Kopfschmerzen nach initialer Wirksamkeit eines Triptans kann eine zweite Dosis eines Triptans nach frühestens 2 Stunden gegeben werden.

Triptane sind spezifische Migränemedikamente. Allerdings ist die Wirksamkeit von Triptanen nicht zur Diagnosestellung geeignet, da Triptane auch bei Migräne unwirksam und z.B. bei sekundären Kopfschmerzen wie einer Subarachnoidalblutung wirksam sein können (18).

Alle Triptane haben ihre Wirkung in großen placebokontrollierten Studien belegt. Die in klinischen Studien erhobenen Daten zur Wirksamkeit der oralen Triptane sind in großen Meta-Analysen zusammengefasst worden, sodass diese Studien hier nicht im Einzelnen referiert werden (19–24). Für die verschiedenen nicht oralen Applikationsformen von Sumatriptan liegen Cochrane-Analysen vor, die ebenfalls eine Wirksamkeit zeigen (25–28). Zolmitriptan als Nasenspray ist in seiner Wirkung durch placebokontrollierte Studien belegt (29–31); die Wirksamkeit von nasalem und oralem Zolmitriptan wurde außerdem in einer Cochrane-Analyse gezeigt (32).

Bei lange dauernden Migräneattacken kann nach Ende der erfolgreichen pharmakologischen Wirkung eines Migränemedikaments der Migränekopfschmerz wieder auftreten (Wiederkehrkopfschmerz oder „headache recurrence“). Wiederkehrkopfschmerz wird definiert als eine Verschlechterung der Kopfschmerzintensität von Kopfschmerzfreiheit oder leichtem Kopfschmerz auf mittelschwere oder schwere Kopfschmerzen in einem Zeitraum von 2–24 Stunden nach der ersten wirksamen Medikamenteneinnahme (33). Dieses Problem ist bei den Triptanen häufiger als bei Ergotamintartrat oder bei Acetylsalicylsäure (ASS). So kommt es bei 15–40 % der Patienten nach oraler Gabe von Triptanen zu einer Recurrence, wobei dann eine zweite Gabe der Substanz wieder wirksam ist (34).

Triptane mit einer längeren Halbwertszeit wie Frovatriptan und Naratriptan haben tendenziell etwas geringere Recurrence-Raten als solche mit kurzer Halbwertszeit (35). Allerdings ist ihre Wirksamkeit geringer. Ist die erste Gabe eines Triptans unwirksam, ist auch eine zweite Dosis meist ohne Wirkung, es sei denn, die erste Dosis wurde erbrochen. In diesen Fällen sollte als Ersatz ein Nicht-Opioid-Analgetikum eingesetzt werden.

Eine Übersicht über verfügbare Triptane gibt Tab. 1.

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Vergleich der Triptane

Die kürzeste Zeit bis zum Wirkungseintritt besteht für die subkutane Gabe von Sumatriptan (10 Minuten) (36). Orales Sumatriptan, Almotriptan und Zolmitriptan wirken nach 45–60 Minuten (21). Rizatriptan und Eletriptan oral sind am raschesten wirksam (nach 30 Minuten). Ist eine erste Dosis von Eletriptan 40 mg nicht wirksam, können auch 2 × 40 mg gegeben werden (in der Schweiz sind 80-mg-Tabletten erhältlich). Naratriptan und Frovatriptan benötigen bis zu 4 Stunden bis zum Wirkungseintritt (37). Zolmitriptan 5 mg als Nasenspray hat einen rascheren Wirkungseintritt als orales Zolmitriptan 2,5 mg (29).

Die Reduktion der Kopfschmerzen nach 2 Stunden, der wichtigste Parameter klinischer Studien für die Wirksamkeit von Migränemedikamenten, ist am höchsten bei der subkutanen Applikation von Sumatriptan (70–80 %) (38). Sumatriptan-Nasenspray ist ebenso wirksam wie Sumatriptan-Tabletten (39, 40). Sumatriptan 25 mg oral sind weniger wirksam als 50 mg und 100 mg (ca. 50–60 %), weisen dafür aber auch weniger Nebenwirkungen auf. Naratriptan und Frovatriptan (je 2,5 mg) sind für die Besserung der Kopfschmerzen nach 2 Stunden weniger wirksam als Sumatriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan (20, 41), zeigen aber auch weniger Nebenwirkungen und eine etwas geringere Rate an Recurrence. Der Wirkungseintritt von Naratriptan und Frovatriptan ist im Vergleich zu den anderen Triptanen wahrscheinlich verzögert, obwohl in manchen Studien kein Unterschied zwischen Frovatriptan und anderen Triptanen nachgewiesen werden konnte (42). Nach 4 Stunden ist die Wirksamkeit mit der von Sumatriptan vergleichbar. Im mittleren Wirkungsbereich liegen Zolmitriptan 2,5 und 5 mg und Almotriptan 12,5 mg. Rizatriptan 10 mg ist etwas wirksamer als 100 mg Sumatriptan (43–45) und Almotriptan 12,5 mg (46). Eletriptan ist in einer Dosierung von 80 mg das effektivste orale Triptan (47). In einer Meta-Analyse zeigten Eletriptan 40 mg und Rizatriptan 10 mg die höchste Rate an Schmerzfreiheit nach 2 Stunden, Eletriptan zeigte zusätzlich die höchste Rate an Schmerzfreiheit über 24 Stunden (19).

Die Häufigkeit der Recurrence liegt bei den verschiedenen Triptanen zwischen 15 und 40 %. Bei der menstruellen Migräne zeigte Frovatriptan eine geringere Recurrence-Rate nach 2 Stunden als Rizatriptan und Almotriptan bei gleicher Wirksamkeit (48, 49). Ist ein Triptan bei 3 konsekutiv behandelten Attacken nicht wirksam, kann dennoch ein anderes Triptan wirksam sein (47, 50–52).

Vergleich der Triptane mit anderen Medikamenten zur Behandlung akuter Migräne


Empfehlungen


In Vergleichsstudien zwischen Triptanen und nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) und ASS ergaben sich für den primären Endpunkt folgende Ergebnisse:

Für die anderen Triptane liegen keine Vergleichsstudien vor. Bei ca. 60 % aller Non-Responder für NSAR sind allerdings Triptane wirksam (59). Sumatriptan 6 mg s.c. war geringgradig besser wirksam als 1000 mg ASS i.v., hatte aber mehr Nebenwirkungen (60).

Bei den ergotaminhaltigen Präparaten war in Vergleichsstudien Ergotamintartrat weniger wirksam als Sumatriptan (61), Rizatriptan (62), Eletriptan (63) und Almotriptan (64).

Kombinationen


Empfehlungen


Dies ist am besten untersucht für die Kombination von Sumatriptan und Naproxen (65–67), deren Wirksamkeit auch in einer Cochrane-Analyse gezeigt wurde (68). Die NNT betrug 4,9, wenn der initiale Kopfschmerz mittelschwer oder schwer war, verglichen mit Placebo. Alternativ kann das NSAR auch zeitlich verzögert gegeben werden, hierzu liegen jedoch keine placebokontrollierten Studien vor. Die Kombination aus Naproxen und Sumatriptan ist auch wirksam bei Patienten mit „wahrscheinlicher“ Migräne gemäß IHS-Kriterien (69). Die Kombination von Rizatriptan und Paracetamol war hingegen nicht signifikant wirksamer als Rizatriptan alleine (70). Frovatriptan und Dexketoprofen in Kombination sind wirksamer als Frovatriptan allein (71). Die Gabe von Metoclopramid bessert nicht nur die vegetativen Begleitsymptome, sondern führt auch zu einer besseren Resorption und Wirkung von Sumatriptan (72).

Zeitpunkt der Einnahme der Triptane


Empfehlung


Triptane können zu jedem Zeitpunkt innerhalb der Attacke wirken, das heißt, sie müssen nicht notwendigerweise unmittelbar zu Beginn der Schmerzphase eingenommen werden. Triptane wirken umso besser, je früher sie in einer Migräneattacke eingenommen werden (73–78). Um der Entwicklung eines Kopfschmerzes durch Medikamentenübergebrauch vorzubeugen, sollte eine frühe Einnahme nur empfohlen werden, wenn die Attacken nicht zu häufig sind (< 10 Kopfschmerztage pro Monat) und wenn der Patient eindeutig seinen Kopfschmerz als Migräneattacke identifizieren kann.

Nebenwirkung und Sicherheit der Triptane


Empfehlung


Lebensbedrohliche Nebenwirkungen (Myokardinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall) sind extrem selten und wurden bei der Applikation von Sumatriptan in einer Häufigkeit von 1:1.000.000 beobachtet (79). Bei fast allen betroffenen Patienten lagen entweder eindeutige Kontraindikationen vor (z.B. vorbestehende koronare Herzkrankheit), oder die Diagnose einer Migräne war falsch. Da der Wirkungsmechanismus der verschiedenen Triptane annähernd gleich ist, ist mit einer ähnlichen Inzidenz lebensbedrohlicher Nebenwirkungen zu rechnen (bezogen auf Nebenwirkungsmeldungen haben orale Applikationsformen ein geringeres Risiko als die subkutane Gabe), was durch eine Review-Arbeit unterstützt wird (80). Aus Sicherheitsgründen sollten Patienten, die unter einer Migräne mit Aura leiden, ein Triptan erst nach Abklingen der Aura und mit Einsetzen der Kopfschmerzen applizieren. Darüber hinaus sind Triptane wahrscheinlich nicht wirksam, wenn sie während der Aura appliziert werden (81, 82). Populationsbezogene Studien zeigen kein erhöhtes Risiko für vaskuläre Ereignisse bei der Anwendung von Triptanen, verglichen mit Analgetika (83, 84). Dies fand sich auch in einer retrospektiven Analyse von Patienten mit Migräne mit Hirnstammaura und hemiplegischer Migräne (85). In Deutschland sind Naratriptan und Almotrip-tan OTC ohne Rezept erhältlich. Für beide Substanzen gibt es nur sehr wenige Meldungen über schwerwiegende Nebenwirkungen.

Theoretisch können alle Antidepressiva, die die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen, in Kombination mit einem Triptan ein serotonerges Syndrom auslösen. Rizatriptan und Sumatriptan werden vorwiegend über das MAO-A-System metabolisiert und können so in Kombination mit MAO-Hemmern und anderen serotonergen Antidepressiva zu verstärkten Wirkspiegeln und vermehrten Nebenwirkungen führen. Almotriptan und Zolmitriptan werden neben einer starken MAO-Komponente über andere Cytochrom-gebundene Systeme metabolisiert, sodass bei Polypharmazie hier weniger Komplikationen zu erwarten sind. Eletriptan, Naratriptan und Frovatriptan werden hingegen nicht in nennenswerter Weise über das MAO-System metabolisiert, sodass sie bei serotonerger Begleitmedikation bevor-zugt werden sollten. Grundsätzlich sollte sich die Auswahl eines einzelnen Triptans auch nach der Begleitmedikation und nach der Metabolisierung richten. Serotonerge Syndrome sind jedoch nur in wenigen Einzelfällen beschrieben worden (86–88).

Mutterkornalkaloide 


Empfehlungen


Antiemetika

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Empfehlungen


Übelkeit und Erbrechen gehören zu den charakteristischen Begleitsymptomen der Migräne. Pharmakokinetische Untersuchungen legten nahe, dass während Migräneattacken die Re-sorption von Analgetika wie Paracetamol (90) oder Acetylsalicylsäure (91) verzögert sein kann. Als Ursache wurde eine gestörte Magenperistaltik in der Migräneattacke angenom-men (92). Daraus leitete sich das Rationale für die Kombination von Analgetika bzw. Triptanen mit prokinetisch wirksamen Antiemetika ab: eine Wirkverstärkung über eine beschleunigte und möglicherweise auch verbesserte Resorption. Tatsächlich wurde diese Hypothese nur in wenigen, überwiegend kleinen Studien untersucht mit ernüchternden Ergebnissen. In einem Cochrane Review konnte für die Kombination von Acetylsalicylsäure und Meto-clopramid eine bessere Wirkung auf die Migränebegleitsymptome Übelkeit und Erbrechen nachgewiesen werden (93). Bei i.v. Gabe scheint Metoclopramid darüber hinaus eine eigenständige analgetische Wirkung bei Migräne zu besitzen; Domperidon, in der Prodromalphase der Migräne eingenommen, verringerte in 2 Studien das Auftreten einer nachfolgenden Kopfschmerzphase der Migräne (94, 95).

In einer randomisierten, offenen Studie war eine Kombination von 900 mg Acetylsalicylsäure mit Metoclopramid 10 mg oral (n = 7) wirksamer als Acetylsalicylsäure allein (n = 8) (96). 50 mg Sumatriptan plus Metoclopramid 10 mg oral waren in einer doppelblinden Cross-over-Studie (n = 16) wirksamer als Sumatriptan 50 mg allein (72). In einer umfangreicheren Untersuchung (n = 118, Cross-over-Design) war eine lösliche Fixkombination aus 650 mg Acetylsalicylsäure und Metoclopramid 10 mg zwar Placebo, aber nicht Acetylsalicylsäure als Monotherapie hinsichtlich der Reduktion von Schmerzen überlegen (97). Ein ähnliches Ergebnis fand sich auch für Domperidon. In einer placebokontrollierten Studie im Cross-over-Design (n = 46) war die Kombination von Paracetamol mit Domperidon hinsichtlich der Schmerzreduktion Paracetamol als Monotherapie nicht überlegen (98). Entsprechend kommt ein Cochrane Review aus dem Jahre 2010 zu dem Schluss, dass die Kombination mit 10 mg Metoclopramid oral zwar die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Migränebegleitsymptome Übelkeit und Erbrechen substanziell verbessert, die zusätzliche Gabe von Metoclopramid jedoch keinen zusätzlichen Effekt auf den Schmerz bewirkt (99).

Zur Wirksamkeit von Metoclopramid 10–20 mg i.v. in der Akuttherapie der Migräne wurden zahlreiche Fallserien oder Vergleichsstudien mit anderen Substanzen ohne Placebokontrolle durchgeführt, die durchweg zu positiven Ergebnissen kamen (100–104). Placebokontrollierte Studien kamen jedoch zu widersprüchlichen Resultaten (105). In einer Studie (n = 50) war Metoclopramid 10 mg i.v. Placebo überlegen (106), in einer anderen Studie (n = 40) sowohl Placebo als auch Ibuprofen 600 mg oral (107). Hingegen war Metoclopramid 10 mg i.v. in einer Vergleichsstudie (n = 70) gegen Prochlorperazin und Placebo Letzterem ebenso wenig überlegen (108) wie in einer Vergleichsstudie (n = 113) gegen Magnesiumsulfat und Placebo (109). Auch Metoclopramid 10 mg i.m. war in einem Vergleich gegen Prochlorperazin und Placebo (n = 86) nicht besser wirksam als Placebo (110). In einer Vergleichsstudie war Metoclopramid bis zu 4 x 10 mg i.v. in den ersten beiden Stunden ähnlich wirksam wie 6 mg Sumatriptan s.c. (101). Dennoch kommt eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2004 insgesamt zu dem Schluss, dass Metoclopramid i.v. eine Therapieoption für die akute Migräneattacke in der Notfallsituation darstellt (111). Metoclopramid ist in Deutschland zugelassen für die symptomatische Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, die durch akute Migräne hervorgerufen werden. Es kann mit oralen Schmerzmitteln verwendet werden, um die Resorption bei akuter Migräne zu fördern.

In einer kontrollierten Studie (n = 330) wurden Valproat 1000 mg vs. Metoclopramid 10 mg vs. Ketorolac 30 mg, jeweils intravenös appliziert, in der Notfallbehandlung der akuten Migräneattacke verglichen (112). Metoclopramid zeigte dabei eine signifikante Überlegenheit gegenüber beiden Vergleichssubstanzen für mehrere Endpunkte. Valproat war in der Notfallbehandlung weniger wirksam als Metoclopramid oder Ketorolac.

Die intravenöse Rehydrierung nach starkem Erbrechen durch Gabe von Flüssigkeit wird häufig in Notfallsituationen durchgeführt. In einer Post-hoc-Analyse wurden der Kurzzeiteffekt (1 h) und der Langzeiteffekt (24 h) zwischen Patienten mit (n = 112) und ohne Rehydrierung (n = 458) bei Gabe von Metoclopramid verglichen. Die zusätzliche Rehydrierung führte nicht zu einer Verbesserung der Schmerzparameter bei Patienten mit akuter Migräneattacke, die mit Metoclopramid behandelt wurden (113). Eine Rehydrierung kann allerdings bei erheblichem Flüssigkeitsverlust durch wiederholtes Erbrechen notwendig werden.

In einer kleinen doppelblinden, placebokontrollierten Studie im Cross-over-Design (n = 19) konnte gezeigt werden, dass durch die Einnahme von Domperidon 30 mg oral in der Prodromalphase der Migräneattacke das Auftreten von Migränekopfschmerzen im Vergleich zu Placebo deutlich verringert werden konnte (94). Der gleiche Autor konnte diesen Effekt in einer späteren doppelblinden Cross-over-Studie ohne Placebokontrolle (n = 19) für Domperidon in den Dosierungen 20, 30 bzw. 40 mg oral reproduzieren (95).

Für das Antiemetikum Dimenhydrinat liegen nur kleine Studien vor. Es wird bevorzugt bei Übelkeit in Verbindung mit Schwindel und Gleichgewichtsstörungen eingesetzt (114–118). Dimenhydrinat ist ein Salz aus Diphenhydramin und 8-Chlortheophyllin. Es hat sich in einer kontrollierten Studie bei zusätzlicher Gabe in der akuten Migräneattacke als nicht signifikant wirksam zur Behandlung der Übelkeit erwiesen (119).

Analgetika


 Empfehlungen


Etwa 80 % aller Patienten behandeln Kopfschmerzen mit (überwiegend verschreibungsfreien) Analgetika (120). Tab. 3 gibt einen Überblick über die aktuell empfohlenen Analgetika, NSAR und Coxibe zur Behandlung der akuten Migräneattacke.

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Tabelle 3 (Teil 2)

Analgetika liegen in verschiedenen Formulierungen vor, die dadurch bedingten pharmakokinetischen Profile können die therapeutische Effektivität beeinflussen. Brausetabletten führen mit einem schon außerhalb des Magens gelösten Wirkstoff zu einer schnelleren Absorption, schnellerer Schmerzreduktion und Funktionsherstellung. Da keine punktuell hohe Wirkstoffkonzentration an der Magenschleimhaut auftritt, besteht zudem eine höhere Verträglichkeit. Entsprechende Formulierungen sollten daher bevorzugt werden (121).

Ein aktualisierter Cochrane Review untersuchte die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure allein oder in Kombination mit einem Antiemetikum in der Akuttherapie der Migräne (122). Für die Einzeldosis von 500 mg ASS liegt keine Studie für eine Wirksamkeit in der Behandlung der Migräne vor. In 13 Studien (n = 4222) wurden ASS 900 mg oder ASS 1000 mg alleine oder in Kombination mit Metoclopramid 10 mg mit Placebo oder aktiven Vergleichssubstanzen, insbesondere Sumatriptan 50 mg oder 100 mg verglichen. Die NNT für 2 h Schmerzfreiheit betrug 6,6 für Acetylsalicylsäure 1000 mg als Monotherapie und 6,2 in Kombination mit Metoclopramid. Sumatriptan 50 mg zeigte keine signifikant bessere Wirkung. Sumatriptan 100 mg war der Kombination Acetylsalicylsäure mit Metoclopramid für 2 h Schmerzfreiheit signifikant überlegen. Acetylsalicylsäure bestätigt sich als effektiv in der Migräneakuttherapie, ähnlich wie Sumatriptan 50 mg oder 100 mg. Die Wirksamkeit der i.v. Formulierung von 1000 mg Lysin-Acetylsalicylat (60) bzw. von 900 mg in Kombination mit 10 mg Metoclopramid (123) zur Behandlung schwerer Migräneattacken wurde in placebokontrollierten randomisierten Studien nachgewiesen.

Auch Ibuprofen wurde in einem aktualisierten Cochrane Review hinsichtlich der Wirksamkeit in der akuten Migräneattacke allein oder in Kombination mit Antiemetika bewertet (124). Neun Studien (n = 4373 Attacken) verglichen Ibuprofen mit Placebo oder anderen aktiven Wirkstoffen. Die NNT für 2 h Kopfschmerzbesserung für Ibuprofen 400 mg vs. Placebo betrug 7,2. Brauselösungen von Ibuprofen 400 mg waren besser als Standardtabletten für den Parameter 1 h Kopfschmerzbesserung. Ibuprofen führt etwa bei der Hälfte der Patienten zur Schmerzlinderung, jedoch nur in einer Minorität zur kompletten Freiheit von Schmerz und Begleitsymptomen. Lösliche Formen führen zu einer schnelleren Schmerzlinderung. In einer umfangreichen RCT war kein signifikanter Unterschied zwischen den Dosierungen von 200 mg, 400 mg und 600 mg Ibuprofen im primären Endpunkt Schmerzreduktion 2 Stunden nach Einnahme der Prüfmedikation festzustellen (125). Für die Dosierungen von 800 mg und 1200 mg Ibuprofen liegen lediglich ältere Studien vor (126, 127), die den heutigen Anforderungen an eine RCT nicht genügen. Für Ibuprofen-Lysinat, einen auch in der Selbstmedikation häufig verwendeten Wirkstoff, liegen keine Kopfschmerz- oder Migränestudien vor.

In einem systematischen Cochrane Review wurde der Einsatz von Paracetamol und Ibuprofen bei speziellen Schmerzsituationen verglichen, einschließlich Migräne und Kopfschmerz vom Spannungstyp. Ibuprofen war konsistent Paracetamol überlegen. Da keines der Medikamente für jeden Patienten wirksam ist, werden beide benötigt. Die häufige Praxis, Paracetamol als erstes Analgetikum einzusetzen, wird durch die Daten nicht gestützt, die Wirksamkeit von Paracetamol ist nicht ausreichend belegt (128). In einem aktualisierten Cochrane Review wurde die Wirksamkeit von Paracetamol alleine oder in Kombination mit einem Antiemetikum in der Akuttherapie der Migräne analysiert (129). 11 Studien (n = 2942) verglichen Paracetamol 1000 mg alleine oder in Kombination mit einem Antiemetikum, mit Placebo oder einer aktiven Vergleichssubstanz. Die NNT für 2h Schmerzfreiheit betrug 12. Die NNT von Paracetamol ist höher als bei anderen Analgetika. Es sollte daher nur bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Acetylsalicylsäure oder anderen NSARs in der Akuttherapie der Migräne erwogen werden. In einer kleineren RCT war 1000 mg Paracetamol i.v. einer Placebobehandlung nicht überlegen (130).

In der Selbstmedikation finden sich nach einer umfangreichen Studie (n = 1021) drei wesentliche Subgruppen von Patienten (131). 48,8 % der Patienten zeigen ein relativ junges Alter, leiden meist an Migräne und weisen die geringste Häufigkeit von Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerz auf. 29,5 % umfassen ältere Patienten, hauptsächlich ohne Migränekopfschmerzen. 21,7 % bilden eine Subgruppe mit hoher Behinderung, Schmerzen zusätzlich in mehreren Körperregionen und einem Anteil von Medikamenten-Übergebrauch-Kopfschmerz von 73 % (131). Die Daten verdeutlichen, dass Ergebnisse von Studien im Rah-men der Selbstmedikation nicht direkt auf die spezifische Indikation Migräne entsprechend der IHS-Klassifikation übertragen werden können.

Die fixe Kombination aus 250 mg ASS, 200 oder 250 mg Paracetamol und 50 oder 65 mg Coffein wurde in verschiedenen Studien (54, 132–134) untersucht. Eine in Deutschland durchgeführte Studie (132) schloss nur Patienten ein, die Selbstmedikation mit Schmerzmitteln bereits durchgeführt haben und damit zufrieden waren. Auf eine spezifische Kopfschmerzdiagnosestellung als Einschlusskriterium wie z.B. Migräne wurde verzichtet. Behandelt wurden Kopfschmerzen, die anhand der Tagebücher klassifiziert wurden und die im Bereich der Selbstmedikation vorher zufriedenstellend von den Patienten behandelt werden konnten. Ausgeschlossen wurden Patienten, die vorher ihre Kopfschmerzen mit verschreibungspflichtigen Medikamenten behandelten. Einige Arbeiten legen ein erhöhtes Risiko für Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerz (135–144) bei Anwendung von Kombinationsanalgetika nahe.

Kombinationsanalgetika mit fixen Dosierungen sollten eine höhere Analgesie bewirken als die Einzelwirkstoffe. Es ist nicht geklärt, ob orale Kombinationen nur additive oder auch synergistische Effekte haben. Moore et al. (128) haben verfügbare Studien hinsichtlich dieser möglichen Effekte analysiert. Für die Behandlung der akuten Migräneattacke konnten additive Effekte für Sumatriptan plus Naproxen gefunden werden. Evidenz für synergistische Effekte anderer Kombinationen fand sich nicht.

Nachgewiesen sind die Wirksamkeit bei der Kopfschmerzlinderung und  bei der Verbesserung der Begleitsymptomatik (wie Lärm- und Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen) sowie ihre höhere Wirksamkeit gegenüber 400 mg Ibuprofen (133) und gegenüber 50 mg Sumatriptan (54). Es zeigte sich die fixe Kombination 1000 mg ASS und 1000 mg Paracetamol einer Kombination aus 500 mg ASS und 400 mg Paracetamol sowie einer Monotherapie mit 100 mg Coffein überlegen (132). Zwei Post-hoc-Analysen berichten von der Wirksamkeit unter den dargestellten Voraussetzungen der fixen Dreierkombination bei Patienten mit schweren Migräneattacken (145, 146), eine auch bei Patientinnen mit menstruationsassozi-ierter Migräne (147).

Für Ketoprofen ist die Datenlage limitiert. Für die peroralen Formulierungen von 50 mg, 100 mg und 200 mg liegt keine RCT vor. Für die i.m. Formulierung von 100 mg liegt nur eine ältere, sehr kleine Studie ohne Placebokontrolle vor (148), für 25 mg Dexketoprofen p.o. nur eine offene, unkontrollierte Studie (149). Eine neuere RCT zeigt, dass eine im deutschsprachigen Raum nicht erhältliche „Dual Release“-Formulierung mit 75 bzw. 150 mg Ketoprofen in der Akuttherapie der Migräne wirksam ist (150).

Metamizol (Novaminsulfon) 1000 mg oral zeigte sich in einer placebokontrollierten Studie in der Behandlung der akuten Migräneattacke als wirksam (151). Die i. v. Formulierung von 1000 mg Metamizol bewertet ein Cochrane Review auf Basis weniger klinischer Studien als wirksam bei Migräne und episodischem Kopfschmerz vom Spannungstyp (152). In einer kontrollierten Studie erwiesen sich 1000 mg Phenazon zur Behandlung einer akuten Migräneattacke als wirksam (153).

Ein Cochrane Review von Naproxen in Dosierungen von 275 mg, 500 mg oder 825 mg alleine oder mit zusätzlichem Antiemetikum zeigte eine statistische Überlegenheit von Naproxen im Vergleich zu Placebo. Die hohe NNT von 11 für Schmerzfreiheit nach zwei Stunden deutet nicht auf eine klinisch nützliche Wirksamkeit hin. Für die verschreibungsfreien Dosierungen von 200–250 mg Naproxen liegen keine RCTs vor, sodass ein Wirkungsnachweis hierfür fehlt.

Ein aktualisierter Cochrane Review analysierte die Wirksamkeit von Diclofenac mit oder ohne Antiemetikum in der Attackentherapie der Migräne (154). In den letzten Jahren wurden neue Zubereitungen (Kalium-Salz, Wasserlöslichkeit, Tropfenform) zur beschleunigten Resorption verfügbar. Für eine einzelne Dosis von 50 mg Diclofenac-Kalium errechnete sich eine NNT von 6,2 für Schmerzfreiheit nach 2 h. Orales Diclofenac-Kalium 50 mg ist hinsichtlich der Wirksamkeit in der Migränetherapie belegt, jedoch nur eine Minorität der Patienten erreicht bei Einzeldosierung eine Schmerzfreiheit über 24 h, wiederholte Gaben können daher notwendig sein.

Diclofenac-Kalium ist für die Behandlung der Kopfschmerzphase bei Migräneanfällen mit und ohne Aura zugelassen. Der Wirkstoff liegt auch in Tropfenform vor, wodurch Absorption und Verträglichkeit begünstigt werden können. Die Wirkung ist für die orale Anwendung von 50 mg in einer kontrollierten Studie belegt (155). Zu Diclofenac-Kalium wurden für die Dosierungen 12,5 und 25 mg keine RCTs zur Migränebehandlung durchgeführt. In 2 RCTs erwies sich Diclofenac-Kalium in Dosierungen von 50 und 100 mg als wirksam.

Zu Diclofenac-Natrium liegen für die Dosierung 100 mg widersprüchliche Ergebnisse vor, wobei eine ältere Studie Diclofenac-Natrium in Dosierungen von 50 und 100 mg als wirksam einstufte (156). In einer neueren RCT waren 100 mg Diclofenac-Natrium nur in der Kombination mit 100 mg Coffein wirksam, nicht aber als Monotherapie (157). Für 75 mg Diclofenac-Natrium als i.m. Formulierung liegen lediglich eine offene (158) und eine verblindete, aber nicht placebokontrollierte Studie vor (159).

Für folgende Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen liegen keine RCTs zur Akuttherapie der Migräne vor: ASS + Vitamin C, ASS + Coffein, Aceclofenac, Acemetacin, Etoricoxib, Ibuprofen-Lysin, Indometacin, Meloxicam, Paracetamol + Coffein, Parecoxib, Piroxicam, Propyphenazon und Tiaprofensäure.

Die Wirksamkeit der aktuell im deutschsprachigen Raum verfügbaren selektiven COX-2-Hemmer Celecoxib, Etoricoxib und Parecoxib ist nicht kontrolliert untersucht. Zur Therapie der akuten Migräneattacken mit diesen Coxiben wurden keine RCTs durchgeführt.

Andere Substanzen zur Therapie der Migräneattacke

Tramadol hat in der Kombination mit Paracetamol (160) eine Wirksamkeit bei akuten Migräneattacken gezeigt. Opioide und Tranquilizer sollten dennoch nicht zur Behandlung der Migräneattacke eingesetzt werden (161). Opioide haben eine begrenzte Wirksamkeit, führen häufig zu Erbrechen, zentral-nervösen Nebenwirkungen, haben ein hohes Suchtpotenzial und führen relativ rasch zu einem Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch.

Sondersituationen in der Akuttherapie

Behandlung von ­Migräneattacken bei Kindern


Empfehlung


Bei Kindern wurde nach Behandlung der Migräne mit ASS bisher kein Reye-Syndrom beobachtet, dennoch wird der Einsatz von ASS bis zum 12. Lebensjahr nicht empfohlen. Wenn Antiemetika notwendig sind, sollte Domperidon und nicht Metoclopramid, wegen des erhöhten Risikos für akute extrapyramidale Bewegungsstörungen, Verwendung finden.

Zur Behandlung der Migräne bei Jugendlichen ab dem 12. Lebensjahr sind Sumatriptan 10 mg und Zolmitriptan 5 mg als Nasenspray zugelassen. In Triptanstudien waren die hohe Placeboresponse und die kurze Attackendauer methodische Probleme, um eine gute Wirkung der Triptane bei Kindern unter 12 Jahren nachzuweisen. Mittlerweile liegen ausreichend Daten vor, um bei unzureichendem Ansprechen auf die Akuttherapie mit Analgetika den Einsatz der Triptane (Sumatriptan 10–20 mg als Nasenspray, Zolmitriptan 2,5–5 mg Tabletten, Rizatriptan 5–10 mg Tabletten und Almotriptan 12,5 mg Tabletten) bei entsprechender Aufklärung zu rechtfertigen (162, 163).

In Deutschland ist derzeit ausschließlich Sumatriptan-Nasenspray in der Dosis von 10 mg zur Behandlung von Jugendlichen ab dem 12. Lebensjahr zugelassen. Ergotamintartrat und orale Triptane sind für das Kindesalter nicht zugelassen. Ergotamin ist ab dem 16. Lebensjahr zugelassen.

Behandlung von Migräneattacken als Notfall


Empfehlung


Behandlungsform der ersten Wahl ist die intravenöse Gabe von 1000 mg ASS mit oder ohne Metoclopramid (164). In einer Dosis von 10–40 mg wurde für i. v. verabreichtes Metoclopramid eine eigenständige analgetische Wirkung nachgewiesen (101, 111). Bestehen keine Kontraindikationen, kann auch Sumatriptan 6 mg subkutan gegeben werden. Nahm der Patient bereits über Tage vor der Vorstellung Triptane oral ein, ist jedoch von der erneuten Gabe eines Triptans, auch von Sumatriptan s.c. kein durchgreifender Behandlungserfolg mehr zu erwarten. Triptane wirken zu Attackenbeginn deutlich besser als im Verlauf und als bei wiederholter Gabe innerhalb einer Attacke. Sumatripan s.c. ist im Vergleich zu ASS i.v. etwas effektiver, führt jedoch zu signifikant mehr Nebenwirkungen. Hinsichtlich des Auftretens von Wiederkehrkopfschmerzen unterscheiden sich die beiden Substanzen nicht (164). Die intravenöse Gabe von 1000 mg Metamizol ist signifikant besser wirksam als Placebo, kann aber zu Blutdruckabfall und allergischen Reaktionen führen (165, 166).

Die intravenöse Gabe von 1000 mg Paracetamol war in einer placebokontrollierten Studie bei akuten Migräneattacken nicht wirksam (130). Es gibt Hinweise, dass die intravenöse Gabe von Valproinsäure in einer Dosis von 300 mg oder 800 mg auch in der Behandlung akuter Migräneattacken wirksam ist (167, 168). Valproinsäure ist zur Behandlung von Migräneattacken nicht zugelassen. Opioide können nicht zur Therapie der akuten Migräneattacke empfohlen werden. Sie sind anderen Akuttherapeutika unterlegen (169), haben ein höheres Nebenwirkungspotenzial und führen sehr häufig zu Recurrence (102, 158, 170–175).

Die Therapie eines Status migraenosus erfolgt nach Expertenkonsens durch die einmalige Gabe von 50–100 mg Prednison oder 4–8 mg Dexamethason. Dies wird durch eine Übersicht der Studien zur Therapie von Migräneattacken mit Kortikosteroiden bestätigt (176). Die Daten sprechen für eine Kopfschmerzreduktion und Reduktion von Wiederkehrkopfschmerzen.

Behandlung von Migräneattacken in der Schwangerschaft

In der Schwangerschaft können Migräneattacken zwischen dem 1. und 2. Trimenon mit Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen behandelt werden. Diese Substanzen sollten im 3. Trimenon vermieden werden. Paracetamol sollte nur dann gegeben werden, wenn es Kontraindikationen für Acetylsalicylsäure gibt (177). Triptane sind für die Schwangerschaft nicht zugelassen. Bislang gibt es keine klinischen Hinweise, dass Triptane zu Fehlbildungen oder anderen Komplikationen in der Schwangerschaft führen (177, 178). Für Sumatriptan liegt ein großes Schwangerschaftsregister vor, das keine erhöhe Komplikationsrate im ersten Trimenon berichtet (179, 180), ähnliche Ergebnisse zeigen auch die kleineren Register für Naratriptan und Rizatriptan (181, 182). Auch für die weitere motorische und emotionale kindliche Entwicklung bis zum 3. Lebensjahr konnten keine ungünstigen Effekte beobachtet werden (183). Sumatriptan sollte bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter ein mögliches Risiko für das Kind überwiegt. Ergotamine sind kontraindiziert.

Behandlung der Migräneattacke bei menstrueller Migräne

Die menstruelle Migräne ist definitionsgemäß eine Migräne, bei der die Attacken ausschließlich in dem Zeitfenster 2 Tage vor bis zu 3 Tage nach dem Einsetzen der Blutung in mindestens 2 von 3 Zyklen auftreten. Kommt es auch unabhängig von der Menstruation zu Attacken, spricht man von einer menstruationsassoziierten Migräne. Menstruell assoziierte Attacken gelten als besonders schwer und langanhaltend mit schlechterem Ansprechen auf die Akuttherapie und gehäuftem Auftreten von Wiederkehrkopfschmerzen. Eine Studie konnte nachweisen, dass menstruell assoziierte Attacken länger anhalten und nach initial erfolgreicher Therapie häufiger zu Wiederkehrkopfschmerzen neigen (184).

Die Akuttherapie unterscheidet sich grundsätzlich nicht von der allgemeinen Therapie der Migräneattacke. Für alle Triptane wurde in der Akuttherapie die Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt. Dies gilt insbesondere auch für die Kombination von Sumatriptan und Naproxen (185, 186). In Vergleichsstudien hatte innerhalb der Gruppe der Triptane Frovatriptan (2,5mg) bei gleich guter Wirksamkeit eine geringere Recurrence-Rate als 10 mg Rizatriptan und 12,5 mg Almotriptan (49, 187). Eine weitere Studie hat gezeigt, dass die Kombination von 10 mg Rizatriptan mit 4 mg Dexamethason effektiver, aber auch reicher an Nebenwirkungen ist als die alleinige Gabe von Rizatriptan (188). Dexamethason allein war der Monotherapie mit Rizatriptan unterlegen und kann daher nicht empfohlen werden. Ist das Ansprechen der menstruellen Migräne auf die übliche Akuttherapie unzureichend, so ist die Indikation für eine generelle oder eine Kurzzeit-Prophylaxe zu prüfen (siehe unten).

Nicht medikamentöse Verfahren zur Akuttherapie der Migräneattacke

Akupunktur

Es besteht eine geringe Evidenz, dass die traditionelle chinesische Akupunktur in der Behandlung der akuten Migräneattacke wirksam ist (189). Zwei randomisierte Studien untersuchten den Effekt von Akupunktur auf den akuten Kopfschmerz bei einer Migräneattacke. Eine Studie in zwei deutschen Zentren für chinesische Medizin verglich die Wirksamkeit von Akupunktur mit Sumatriptan (6 mg s.c.) bzw. Placebo in der akuten Attacke. Akupunktur und Sumatriptan waren dabei etwa gleichwertig in der Prävention der Entwicklung zu einer ausgeprägten Attacke und Placebo signifikant überlegen. Sumatriptan war überlegen in der Behandlung einer schon schweren Migräneattacke (190).

Migräneprophylaxe

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Indikation zur medikamentösen ­Migräneprophylaxe

Die Indikation zu einer medikamentösen Prophylaxe der Migräne ergibt sich aus besonderem Leidensdruck, Einschränkung der Lebensqualität und dem Risiko eines Medikamentenübergebrauchs. Zusätzliche Kriterien (nicht evidenzbasiert) sind:

Sinn der medikamentösen Prophylaxe ist eine Reduzierung von Häufigkeit, Schwere und Dauer der Migräneattacken und die Prophylaxe des Kopfschmerzes bei Übergebrauch von Schmerz- und Migränemitteln. Von einer Wirksamkeit einer Migräneprophylaxe spricht man bei einer Reduktion der Anfallshäufigkeit von 50 % oder mehr. Patienten sollten einen Kopfschmerzkalender führen, um die Anfallsfrequenz und den Erfolg oder Misserfolg der jeweiligen Attackenmedikation zu dokumentieren.

Substanzen zur Migräneprophylaxe

Mittel mit hoher Evidenz


Empfehlungen


Medikamente zur Migräneprophylaxe sollten einschleichend dosiert werden. Die Wirksamkeit, definiert als eine Reduktion der Migränetage um ≥ 50 %, kann ca. 2 Monate nach Erreichen der tolerierten Höchstdosis evaluiert werden. OnabotulinumtoxinA und Topiramat sind in der Prophylaxe der chronischen Migräne wirksam. In kontrollierten Studien war eine medikamentöse Kombinationstherapie einer Monotherapie nicht überlegen. Eine Meta-Analyse von 121 placebokontrollierten Studien ergab eine Wirksamkeit in mindestens drei Studien für Amitriptylin, Flunarizin, Propranolol, Topiramat und Valproinsäure. In mindestens zwei Studien waren drei ACE-Hemmer (Enalapril, Lisinopril, Captopril), zwei Angiotensinrezeptorblocker (Candesartan, Telmisartan), zwei Antikonvulsiva (Lamotrigin, Levetiracetam) und die Betablocker Atenolol, Bisoprolol und Timolol (191) wirksam.

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Allen Substanzen ist gemeinsam, dass sie in der Migräneprophylaxe häufig bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind. Soweit bisher untersucht, ist den Betablockern Valproinsäure, Topiramat und Amitriptylin gemeinsam, dass sie im Tierexperiment mit zeitlicher Latenz die Empfindlichkeit von Zellen des Kortex, eine „cortical spreading depression“ auszubilden, reduzieren (192).

Betablocker

Betablocker sind wirkungsvolle Substanzen zur Prophylaxe der Migräne. Die meisten Daten liegen zu Propranolol und Metoprolol mit jeweils mehr als 50 Studien vor. Auch Meta-Analysen und Reviews bestätigen deren prophylaktische Wirkung (193–195). In einer Dosierung von 160 mg wurde von Holroyd et al. für Propanolol eine durchschnittliche Reduktion der Migräneaktivität von 44 % errechnet (193). In einer Cochrane-Analyse wurde in den placebokontrollierten Studien das relative Risiko, auf die Behandlung mit Propranolol anzusprechen, mit 1,94 (95 %-Konfidenz-Intervall 1,61–2,35) angegeben (195). Tendenziell nehmen die Ansprechraten dosisabhängig zu, wobei Dosierungen zwischen 60 und 320 mg/d untersucht wurden. Allerdings war das Kriterium „Ansprechen auf die Behandlung“ in den Studien nicht einheitlich definiert, was die teilweise heterogenen Ergebnisse erklärt. Im Vergleich zu anderen migräneprophylaktischen Substanzen (andere Betablocker, Kalziumantagonisten) wurde kein signifikanter Unterschied der Wirkstärke ermittelt. Allerdings könnte dieses Ergebnis auch methodisch bedingt sein (kleine Fallzahlen). Die Überlegenheit gegenüber Placebo ist für die 200-mg/d-Dosis in verschiedenen Studien belegt (196–198). Die Wirkstärke von Metoprolol ist mit der von Propranolol vergleichbar (195).

Die Evidenz für die prophylaktische Wirkung anderer Betablocker ist weniger gut gesichert. Bisoprolol war in einer Studie Placebo signifikant überlegen und in einer weiteren Studie gleich gut wirksam wie Metoprolol (199, 200). Auch für Timolol (201–203), Atenolol (204–206) und Nebivolol (207) liegen positive Studien vor, die allerdings älter und von geringerer Qualität sind, sodass diese Betablocker als Ausweichpräparate in Betracht kommen. Acebutolol (208), Alprenolol (209), Oxprenolol (210) und Pindolol (211) sind in der Prophylaxe der Migräne nicht wirksam.

Flunarizin und Kalziumkanal-Blocker

Flunarizin ist der einzige Kalziumkanal-Blocker, der eine signifikante Wirkung in der Migräneprophylaxe zeigen konnte (212–221).

Die Wirkstärke von Flunarizin unterscheidet sich nicht von der von Metoprolol, allerdings kommt es unter der Einnahme von Flunarizin häufiger zu Nebenwirkungen (Depression, Gewichtszunahme) (222). Flunarizin ist ein Kalziumantagonist aus der Klasse der „calcium overload blocker" (223). Andere, „reine“ Kalziumkanal-Blocker wie Nifedipin (224) und Nimodipin (225) sind in der Migräneprophylaxe nicht wirksam. Verapamil wurde nur in sehr kleinen Studien untersucht und ist wahrscheinlich ebenfalls nicht wirksam.

Die empfohlene Dosis von Flunarizin beträgt 10 mg zur Nacht. Allerdings sind 5 mg genauso wirksam (220). Daher sollte die Dosis zur Reduktion von Nebenwirkungen auf die Einnahme jeden 2. Tag reduziert werden. Bei Patienten über 65 Jahre sollte nur die 5-mg-Dosis zum Einsatz kommen. Flunarizin ist auch bei Kindern ausreichend untersucht (226). Bei Kindern beträgt die Dosis 5 mg am Tag oder jeden 2. Tag.

Antikonvulsiva


Empfehlungen


Die Wirkung von Topiramat konnte durch zahlreiche randomisierte Studien belegt werden (66, 227, 228). Die Dosierung sollte langsam einschleichend mit 2 × 12,5 oder 2 × 25 mg erfolgen und eine Zieldosis von 2 × 50 mg (falls notwendig bis 2 x 100 mg) pro Tag angestrebt werden. Es besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bzgl. Wirksamkeit und Gewichtsverlust (191). Limitierend sind vor allem kognitive Nebenwirkungen, die fast ausschließlich in der Titrationsphase auftreten (229). Aus kleineren Studien und Subgruppenanalysen bestehen auch Hinweise für die Wirksamkeit bei Medikamentenübergebrauch und bei chronischer Migräne (230, 231). In Kombination mit Nortriptylin war es wirksam bei Patienten, die auf Monotherapie nicht ansprachen (232).

Valproinsäure konnte in mehreren Studien eine deutliche Reduktion der Attackenfrequenz, aber nicht der Intensität belegen (233, 234). Valproinsäure darf wegen ihrer teratogenen Eigenschaften bei Frauen im gebärfähigen Alter nur nach Aufklärung über sichere Verhütung verordnet werden (235). Bei Kindern und Jugendlichen ist Valproinsäure in der Migräneprophylaxe nicht wirksam (236, 237). Für Lamotrigin (238) und Levetiracetam (239, 240) konnte in kleineren nicht placebokontrollierten Studien eine Reduktion der Häufigkeit von Migräneattacken bei Patienten mit Migräne gezeigt werden. Lamotrigin ist in der Reduktion der Häufigkeit von Migräneattacken bei Patienten mit einer Migräne mit, nicht aber ohne Aura wirksam (241). In einer Vergleichsstudie zeigte Zonisamid eine ähnlich gute Wirksamkeit wie Topiramat (242).

Antidepressiva


Empfehlungen


Amitriptylin ist in den USA Mittel der ersten Wahl, allerdings ist seine Wirkung nur in methodisch weniger guten älteren Arbeiten belegt (243–248). Eine Meta-Analyse belegt allerdings die Wirksamkeit (191). Amitriptylin hat eine vergleichbare Wirksamkeit wie Topiramat (249). Amitriptylin ist nach der Post-hoc-Auswertung einer älteren Studie auch bei der chronischen Migräne wirksam (250). Die beste Wirkung bestand nach der Einnahme über vier Monate, sodass es entscheidend ist, dass das Präparat ausreichend lange eingesetzt wird.

Amitriptylin sollte bevorzugt zur Prophylaxe gegeben werden, wenn eine Kombination mit einem Kopfschmerz vom Spannungstyp, chronisch neuropathischen Schmerzen oder chronischen Rückenschmerzen vorliegt oder wenn – wie häufig bei chronischen Schmerzen – eine zusätzliche Depression besteht.

Opiramol (50–150 mg) hat seine Wirksamkeit in einer älteren Studie belegt (251). Venlafaxin ist ein Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, für den 2 kleinere kontrollierte positive Studien vorliegen (252, 253).

Migräneprophylaxe mit Medikamenten mit geringerer Evidenzlage

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Analgetika und weitere Medikamente

Acetylsalicylsäure hat in einer niedrigen Dosis von 100–300 mg/d wahrscheinlich eine geringe migräneprophylaktische Wirkung (254, 255). Pestwurzextrakt (Petadolex) hat seine Wirksamkeit in 2 placebokontrollierten Studien belegt (256, 257). In extrem seltenen Fällen kommt es zu schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen. Die Substanz Pestwurzextrakt ist in Deutschland und Österreich nicht mehr als Arzneimittel erhältlich, jedoch als Nahrungszusatzstoff. Mutterkraut als CO2-Extrakt war ebenfalls in 2 Studien wirksam (258, 259). In dieser Form wird Mutterkraut in Deutschland nicht vertrieben. Der Einsatz anderer Formen von Mutterkraut ist nicht untersucht und kann nicht empfohlen werden. In einer Dosis von 10 mmol/d wurde für Magnesium in Kopfschmerzzentren keine Wirksamkeit gezeigt (260); die Dosis von 24 mmol/d war aber in einer Population wirksam, die in allgemeinärztlichen Praxen betreut wurde (261). Wenn überhaupt wirksam, ist die Reduktion der Attackenfrequenz nicht sehr ausgeprägt oder die notwendigen Dosierungen werden wegen Diarrhöen nicht erreicht.

Weitere Substanzen

In einer kleinen placebokontrollierten Studie zeigte sich eine prophylaktische Wirkung von Memantin (262). Die Resultate für Gabapentin sind unterschiedlich bis widersprüchlich (263, 264). Oxcarbazepin (265) ist unwirksam. Von den Dopaminagonisten ist möglicherweise Alpha-Dihydroergocryptin wirksam (266).

Zu hochdosiertem Vitamin B2 (Tagesdosis 2 × 200 mg) liegen nur kleinere placebokontrollierte Studien vor, die eine Wirksamkeit dieser Substanz nahelegen (267, 268). Als Nebenwirkung wird dabei eine intensive Gelbfärbung des Urins beschrieben, darüber hinaus bestehen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Kontraindikationen. Die Wirksamkeit von Coenzym Q10 (Tagesdosis 3 × 100 mg) wurde bisher in einer kleinen bizentrischen placebokontrollierten Studie positiv getestet (269). Dagegen konnte in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Kindern und Heranwachsenden keine Überlegenheit von Coenzym Q10 gegenüber Placebo gezeigt werden (270). In Deutschland ist Coenzym Q10 in Kombination mit Magnesium und Vitamin B2 sowie kombiniert mit Omega-3-Fettsäuren sowie weiteren Beerenextrakten und Vitaminen als diätetisches Lebensmittel erhältlich. Die Kombination reduziert im Vergleich zu Placebo die Schwere der Migräneattacken, allerdings nicht die Häufigkeit (271).

Botulinumtoxin


Empfehlung


Zum Einsatz von Botulinumtoxin in der Prophylaxe der episodischen Migräne liegen mehrere Reviews und 2 Meta-Analysen vor (272, 273). In den beiden hier berücksichtigten Reviews (274, 275) zum Einsatz von Botulinumtoxin werden 3 randomisierte Studien aufgeführt, wovon 2 mit 48 bzw. 30 eingeschlossenen Patienten nicht ausreichend groß waren, in denen eine signifikante Überlegenheit von Botulinumtoxin gegenüber Placebo beschrieben wurde. Dabei findet sich in der Arbeit von Silberstein eine Überlegenheit nur für die Dosierung mit 25 IE OnabotulinumtoxinA, nicht aber für die Dosierung 75 Units (276). Dagegen finden sich 5 randomisierte Studien, zum Teil mit mehr als 400 eingeschlossenen Patienten, die bei der episodischen Migräne keine Überlegenheit von Botulinumtoxin im Vergleich zu Placebo berichten (272, 277). In der Stellungnahme der American Academy of Neurology (278) werden 2 randomisierte Studien als Klasse-I-Studien und 2 als Klasse-II-Studien eingeordnet und geschlussfolgert, dass Botulinumtoxin wahrscheinlich in der Therapie der episodischen Migräne unwirksam ist. In einer 2009 publizierten Meta-Analyse (273) werden insgesamt 8 randomisierte und kontrollierte Studien, die bis Oktober 2007 publiziert worden sind, mit insgesamt 1601 Patienten eingeschlossen. Auch nach Berücksichtigung sowohl des großen Placeboeffektes in den Studien und der Stratifizierung für die verschiedenen Dosierungen findet sich kein signifikanter Effekt für den Einsatz von Botulinumtoxin in der Prophylaxe der episodischen Migräne.

Die Datenlage ist besser für den Einsatz von Botulinumtoxin in der Prophylaxe der chronischen Migräne (279–284). Drei Arbeiten beziehen sich auf die großen Phase-III-Studien PREEMPT 1 und 2, in denen Botulinumtoxin gegen Placebo getestet wurde (281, 282, 285). Eine Studie berichtet über die Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten Studie bei Patienten bei häufiger episodischer Migräne mit 12–14 Kopfschmerztagen im Monat (286), und weitere 3 Arbeiten verglichen die Wirksamkeit von Botulinumtoxin gegen eine aktive Vergleichssubstanz wie Valproinsäure (287), Topiramat (288) und Amitriptylin (289). In zwei monozentrischen Studien fand sich sowohl für OnabotulinumtoxinA als auch für die jeweilige Vergleichssubstanz (Amitriptylin bzw. Valproinsäure) eine signifikante Reduktion der Kopfschmerztage wie auch der Belastung durch Kopfschmerzen (287, 289). Ein ähnliches Ergebnis findet sich auch im Vergleich zu Topiramat (290). Allen Studien ist gemeinsam, dass keine der Substanzen überlegen gegenüber der Vergleichssubstanz war und dass die eingeschlossenen Patientenzahlen (n = 59–72) niedrig waren. Eine weitere Studie (283) war bezüglich des primären Endpunktes negativ, bei signifikantem Unterschied für alle sekundären Endpunkte. Die gepoolte Analyse der Daten aus PREEMPT 1 und 2 (285) war wiederum positiv für alle Endpunkte bis auf die Einnahme von Medikamenten zur Behandlung akuter Migräneattacken. Berücksichtigt werden muss jedoch, dass die Mehrzahl der Patienten in den Studien die Diagnosekriterien eines wahrscheinlichen Kopfschmerzes durch Medikamentenübergebrauch erfüllten und bei diesen Patienten die Abgrenzung zur chronischen Migräne schwierig ist. Insgesamt waren in diesen beiden randomisierten Studien insgesamt mehr als 1600 Patienten eingeschlossen worden. Die bisher publizierten Ergebnisse zum Einsatz von OnabotulinumtoxinA bestätigen, dass OnabotulinumtoxinA (155–195 Units) sehr wahrscheinlich wirksam in der Prophylaxe der chronischen Migräne ist. Dies belegt auch eine gepoolte Analyse mit 1115 Patienten (291). Nebenwirkungen wurden in der Verum-Gruppe bei 62,4 % und in der Placebo-Gruppe bei 51,7 % berichtet. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (Placebo) waren Nackenschmerzen bei 6,7 % (2,2 %), Muskelschwäche bei 5,5 % (0,3 %) und Ptose in 3,3 % (0,3 %). Generell waren die Nebenwirkungen mild und vorübergehend, und 3,8 % (1,2 %) der Patienten beendeten wegen dieser Nebenwirkungen die Studienteilnahme.

OnabotulinumtoxinA muss in Abständen von ca. 3 Monaten wiederholt injiziert werden, um einen anhaltenden und zunehmenden Effekt zu erzielen (292). Wenn nach dem 3. Zyklus keine Besserung der chronischen Migräne eingetreten ist, sollte die Behandlung beendet werden. Bei etwa der Hälfte der Patienten bessert sich die Migräne während der Therapie so weit, dass keine weiteren Injektionszyklen mehr notwendig sind (293).

ACE-Hemmer und Sartane

Lisinopril und Telmisartan sind in kleinen placebokontrollierten Studien untersucht worden und zeigten eine signifikante Reduktion der Attackenfrequenz (294, 295). Zu Lisinopril oder anderen ACE-Hemmern bzw. Sartanen fehlen große Dosis-Wirkungs-Studien. Eine kleine placebo-kontrollierte Cross-over-Studie mit 60 Patienten, die unter 2–6 Migräneattacken monatlich litten, untersuchte Candesartan. Nach einer 4-wöchigen Placebophase erhielten sie 3 Monate lang randomisiert entweder einmal täglich 16 mg Candesartan oder Placebo, anschließend die jeweils andere Medikation. Primärer Endpunkt war die Zahl der Kopfschmerztage. In den 12 Behandlungswochen litten die Patienten unter Placebo an 18,5 Tagen, unter Verum an 13,6 Tagen unter Schmerzen. Candesartan schnitt auch bezüglich Migräne- und Kopfschmerzdauer, Stärke der Schmerzen und Behinderungsgrad besser ab, dagegen konnte die Lebensqualität nicht günstig beeinflusst werden (296).

Ziel einer zweiten Vergleichsstudie waren Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Candesartan mit der bereits zur Migräneprophylaxe etablierten Substanz Propranolol. Die wichtigste Zielgröße war die Zahl der Tage mit moderaten oder schweren Kopfschmerzen, die mindestens vier Stunden dauerten oder durch die Einnahme der üblichen Arzneien behandelt werden mussten. Sekundäre Studienparameter waren die Zahl der Kopfschmerztage, die Dauer der Kopfschmerzen in Stunden, deren Intensität, die Dosierung von Analgetika und Triptanen, die Zahl der krankheitsbedingten Fehltage und schließlich die Zahl der Responder – definiert als Patienten, bei denen sich die Zahl der Migränetage im Vergleich zum Ausgangswert mindestens halbierte. Beim primären Studienziel waren Candesartan und Propranolol fast gleich wirksam und beide besser als Placebo. Der Ausgangswert von durchschnittlich 4,82 Migränetagen in 4 Wochen sank mit Candesartan auf 2,95 und mit Propranolol auf 2,91 (Placebo 3,53). Auch bei den meisten sekundären Zielwerten waren die beiden Medikamente dem Placebo eindeutig überlegen, mit Ausnahme der Tage mit Kopfschmerzen beim Propranolol, der Anzahl von Analgetika-Dosen beim Candesartan und der Fehltage bei der Arbeit, die keine der beiden Arzneien signifikant zu reduzieren vermochte (297).

Besondere Situationen der Migräneprophylaxe

Prophylaxe der Migräne und komorbider Störungen


Empfehlungen


Psychiatrische Komorbidität

Populationsbasierte Studien haben für Migränepatienten ein erhöhtes Risiko für eine Depression gezeigt (OR 2,0–5,8) (298–302), wobei diese Assoziation für Migräne mit Aura am stärksten war (299) und vor allem bei Frauen besteht (303). Eine komorbide Depression ist ein Risikofaktor für die Chronifizierung der Migräne (304) und die Entwicklung eines Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerzes (305). Patienten mit einer Migräne und Depression stellen möglicherweise auch eine pathophysiologisch zu unterscheidende Subgruppe dar (306). Migränepatienten haben ein fast vierfach erhöhtes Risiko für eine generalisierte Angststörung (307) sowie ein deutlich erhöhtes Risiko für eine bipolare Störung (308). Posttraumatische Belastungsstörungen (PTSD) finden sich bei Patienten mit einer chronischen Migräne etwa 5-fach häufiger als bei Kontrollen, aber auch 3-fach häufiger als bei chronischem Spannungskopfschmerz (309).

Für die Migräneprophylaxe bei Patienten mit einer Depression eignet sich besonders Amitriptylin, wobei die Dosis dann im antidepressiv wirksamen Bereich liegen muss (75–150 mg/d). Für die Anwendung von Betablockern, Flunarizin und Topiramat besteht bei Vorliegen einer Depression eine relative Kontraindikation. Bei Patienten mit einer Angststörung können SSNRIs eingesetzt werden. Für Venlafaxin gibt es auch Hinweise für eine migräneprophylaktische Wirkung (252, 253). Betablocker können bei Patienten mit Panikattacken die vegetativen Begleiterscheinungen der Attacken dämpfen.

Epilepsie

Migräne ist schwach, aber signifikant mit dem Auftreten einer Epilepsie assoziiert (310–313). Die Prävalenz eine Epilepsie ist bei Kindern, die eine Migräne haben, um mehr als 3-fach erhöht gegenüber Kindern mit einem Spannungskopfschmerz (314). Kinder, aber auch Erwachsene mit einer Epilepsie haben ebenso ein signifikant erhöhtes Risiko, an einer Migräne zu erkranken (314, 315). Bei einer Sonderform einer kindlichen Epilepsie, der idiopathischen occipitalen Epilepsie, kommt es typischerweise zu einer Komorbidität, und die Anfälle gehen mit einer kortikalen Sehstörung einher, die schwierig von einer Aura zu differenzieren ist. Bei Patienten mit beiden Erkrankungen werden Topiramat oder Valproinsäure bzw. bei Patienten mit isolierten Auren Lamotrigin zur Migräneprophylaxe empfohlen. Iktale oder postiktale migräneartige Kopfschmerzen reagieren auf migränespezifische Medikamente (316).

Vaskuläre Erkrankungen

Es besteht keine Indikation zur Gabe von Acetylsalicylsäure bei Frauen, die unter einer Migräne mit Aura leiden und noch kein zerebrovaskuläres Ereignis erlitten haben. Frauen mit häufigen Migräneattacken mit Aura und vaskulären Risikofaktoren haben ein leicht erhöhtes absolutes Risiko für ischämische Insulte, zerebrale Blutungen und Myokardinfarkte. Grundsätzlich müssen die Risikofaktoren (Hypertonie, Rauchen, Hyperlipidämie) behandelt werden. Eine Vielzahl von epidemiologischen und Fall-Kontroll-Studien zeigt einen Zusammenhang zwischen einer Migräne mit Aura bei Frauen und vaskulären Ereignissen (317–321). Daher sollten in dieser Konstellation vaskuläre Risikofaktoren behandelt werden. Östrogenhaltige Kontrazeptiva (322) sind allerdings nicht grundsätzlich kontraindiziert, vorausgesetzt, dass die anderen Risikofaktoren kontrolliert sind. Bei Frauen, die unter einer Migräne mit Aura leiden und die häufige Attacken haben, sollten Gestagene zur Antikonzeption verwendet werden. Der Verschluss eines offenen Foramen ovale bei Migräne führt nicht zur Attackenfreiheit. Patienten mit metabolischem Syndrom und Migräne sollten zur Prophylaxe nicht mit Valproinsäure oder Amitriptylin behandelt werden, da diese Substanzen zu einer erheblichen Gewichtszunahme führen können. Hier wird Topiramat empfohlen. Bei Migränepatienten mit Hypertonie werden Betablocker oder Sartane empfohlen. Bei beiden Gruppen ist die Empfehlung zu einem regelmäßigen aeroben Ausdauersport besonders sinnvoll. Möglicherweise ist die Kombination aus Simvastatin und Vitamin D in der Prophylaxe wirksam (323) und ist daher bei komorbider Hyperlipidämie zu diskutieren.

Prophylaxe der Migräne-Aura

Lamotrigin ist in der Reduktion der Häufigkeit von Migräneattacken nicht wirksam (324), reduziert aber möglicherweise die Häufigkeit von Migräneattacken mit Aura (325). Flunarizin bewirkt sowohl eine Reduktion der Häufigkeit von Auren und Migräneattacken (326). In Einzelfällen ist auch Topiramat wirksam (327). Für die sporadische bzw. familiäre hemiplegische Migräne wurde ein Effekt von Acetazolamid bzw. Lamotrigin, auch in Kombination mit Valproinsäure, beschrieben (328, 329).

Migräneprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen

Für Kinder ist die Wirkung von Flunarizin (5 mg/d) gesichert (330, 331). Topiramat war in 2 Studien in einer Dosis von 15–100 mg/d wirksam und wurde für Jugendliche mit Migräne von der FDA zugelassen (332–334). In einer großen randomisierten Studie bei Kindern und Jugendlichen waren Topiramat und Amitriptylin nicht wirksamer als Placebo (335). In dieser Studie bestand allerdings ein extrem hoher Placeboeffekt, sodass die Wirksamkeit der beiden Substanzen nicht abschließend beurteilt werden kann (336). Für Propranolol gibt es gewisse Hinweise auf eine Wirksamkeit (330). Valproinsäure ist bei Kindern und Jugendlichen nicht wirksam (337). Fallserien lassen eine Wirksamkeit von Botulinumtoxin A bei chronischer Migräne in Jugendlichen erwarten (338–340). Biofeedback ist auch bei Kindern und Jugendlichen wirksam, zeigt aber keinen additiven Effekt, wenn kombiniert mit anderen Verhaltenstherapien (341).

Migräneprophylaxe in der Schwangerschaft

Kontrollierte Studien zu dieser Fragestellung liegen nicht vor. Etwa 50–80 % der Patientinnen berichten über eine Reduktion der Migräneattacken in der Schwangerschaft (342). Bei ca. 8 % kommt es zu einer Zunahme der Kopfschmerzen in der Schwangerschaft, bei erstmaligem Auftreten einer Migräne in der Schwangerschaft ist eine Migräne mit Aura wahrscheinlicher. Stillen hat vermutlich keinen Effekt auf die Kopfschmerzhäufigkeit postpartal (343). Als mögliche medikamentöse Prophylaxe in der Schwangerschaft gelten Metoprolol (344), Propranolol und Amitriptylin (345), wobei keine kontrollierten Studien vorliegen. Magnesium wird nicht mehr empfohlen, da es bei i.v. Anwendung möglicherweise Knochenschäden bei Feten auslösen kann (345). Daneben sollten nicht medikamentöse Maßnahmen wie Entspannungsübungen, Biofeedback und Akupunktur eingesetzt werden. Kleine Fallserien und Einzelfälle sind über den erfolgreichen Einsatz von OnabotulinumtoxinA bei chronischer Migräne und wiederholten Nervenblockaden mit Lidocain berichtet worden (345–347). Ausreichende Erfahrungen liegen nicht vor.

Prophylaxe der menstruellen Migräne

Die Optionen einer Kurzzeitprophylaxe umfassen, einen regelmäßigen Zyklus vorausgesetzt, die Gabe von Naproxen oder von einem Triptan mit langer Halbwertszeit, beginnend 2 Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Migräne über insgesamt 6 bis 7 Tage. In placebokontrollierten Studien wurden folgende Substanzen und Dosierungen untersucht: Frovatriptan 2,5 mg 1x, 2x oder 3x pro Tag, Zolmitriptan 2,5 mg 2x oder 3x pro Tag, Naratriptan 2x täglich 1 mg oder 2,5 mg und Naproxen 2x 550 mg pro Tag (186, 348–356). Innerhalb dieser Optionen ist die Datenlage gemäß einer evidenzbasierten Übersichtsarbeit für Frovatriptan 2x täglich 2,5 mg am besten (357). Alternativ kommen Naratriptan 2x 1 mg oder Naproxen 2x 500 mg in Betracht. Das Risiko, durch die Kurzzeitprophylaxe einen Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerz zu entwickeln, ist wahrscheinlich gering, wenn in dem verbleibenden Zeitintervall keine bzw. nur wenige Akutmedikamente genommen werden. Dennoch sollte das Risiko im Auge behalten werden. Hierzu ist es ratsam, die Zahl der Tage, an denen Akutmedikation genommen wird, in einem Kopfschmerzkalender zu dokumentieren.

Die früher propagierte Strategie einer perkutanen Östrogengabe kann nicht mehr empfohlen werden, da dies nur zu einer Verschiebung der Migräneattacken auf die Zeit nach dem Absetzen des Östrogens führt (358). Dagegen kann die kontinuierliche Gabe eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (KOK) als vorbeugende Maßnahme in Betracht gezogen werden. Das Vorgehen sollte mit dem behandelnden Frauenarzt abgestimmt werden. Die kontinuierliche Anwendung von KOK gilt grundsätzlich über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren als sicher (359, 360). Der Effekt auf das Auftreten von Kopfschmerzen und nicht von menstruationsassoziierten Migräneattacken wurde allerdings bislang nur in offenen Studien untersucht (361, 362). Die Rationale hinter dem Vorgehen ist, so die Zahl der Zyklen und der dadurch getriggerten Migräneattacken zu reduzieren. Da KOKs allerdings das Risiko für einen Schlaganfall signifikant erhöhen und die Migräne, vor allem die mit Aura, selbst einen Risikofaktor für Schlaganfälle darstellt, muss das individuelle vaskuläre Risikoprofil der Patientinnen berücksichtigt werden (363–365). Dies gilt insbesondere für die Migräne mit Aura. Am wenigsten bedenklich ist der kontinuierliche Einsatz von KOKs bei Patientinnen mit einer Migräne ohne Aura und ohne weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren. Bei anderen Konstellationen ist die Indikation streng und nach entsprechender Aufklärung der Patientin im Sinne einer Einzelfallentscheidung zu stellen. Grundsätzlich sollte KOKs mit geringem Östrogenanteil der Vorzug gegeben werden (366, 367). Eine hochaktive Migräne mit Aura bei einer Patientin mit erhöhtem vaskulärem Risikoprofil gilt als Kontraindikation für die Gabe von KOKs.

Praktische Aspekte der medikamentösen Migräneprophylaxe und unwirksame Medikamente

Praktische Aspekte der medikamentösen Migräneprophylaxe

Die Wahl einer medikamentösen Prophylaxe orientiert sich an der wissenschaftlichen Evidenz mit Berücksichtigung der Empfehlungsstärke, der antizipierten Nebenwirkungen sowie der Komorbiditäten. Im Vorfeld müssen die Erwartungen an eine wirksame Prophylaxe mit dem Patienten gemeinsam formuliert werden (im Allgemeinen eine Reduktion der Kopfschmerzen um 50 %), und die Patienten müssen umfassend über mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeklärt werden. Notwendige Schritte zum frühzeitigen Erkennen von relevanten Nebenwirkungen sollten besprochen werden (wie regelmäßige Leberwertkontrollen unter der Therapie mit Valproat und Topiramat). Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss auf mögliche teratogene Risiken hingewiesen werden und insbesondere bei einer Therapie mit Valproat auf eine ausreichende Dokumentation der Kontrazeption derselben geachtet werden. Angesichts des hohen teratogenen Risikos von Valproat würden wir vom Einsatz bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Antikonzeption abraten.

Medikamente zur Migräneprophylaxe sollten langsam eingeschlichen werden und bei Müdigkeit als Nebenwirkung abends eingenommen werden. Dies gilt nicht für Flunarizin und Sartane. Der Therapieerfolg kann am besten mit Kopfschmerztagebüchern anhand der Attackenfrequenz oder der Anzahl der Kopfschmerztage als etablierten Kriterien evaluiert werden, wobei auch eine Reduktion der Schmerzintensität, der Attackendauer, der kopfschmerzbezogenen Behinderung bzw. Beeinträchtigung und des Ansprechens die Akuttherapie als Ausdruck einer effektiven Therapie gewertet werden sollten. Wird innerhalb von 2 Monaten nach Erreichen der angestrebten oder tolerierten Enddosis keine für den Patienten befriedigende Besserung der Migräne erzielt, sollte auf eine andere Substanz umgestellt werden. Eine erfolgreiche Migräneprophylaxe sollte nach 6–12 Monaten auf ihre Notwendigkeit überprüft werden (231). Dies erfolgt durch Reduktion der Dosis und ggf. Absetzen der Medikation. Verschlechtert sich die Migräne wieder, kann ein weiterer Behandlungszyklus erfolgen. Kürzere Behandlungsdauern von 3 Monaten gehen mit einer hohen Rate an Verschlechterungen nach dem Reduzieren bzw. Absetzen einher, wie für Flunarizin (217) und Valproat (368) gezeigt werden konnte. Ob eine Einnahme der Prophylaxe über 6–12 Monate hinaus sinnvoll ist, ist nicht ausreichend untersucht, kann aber in Fällen mit relevanter migränebezogener Beeinträchtigung notwendig sein.

Grundsätzlich sollten neben einer medikamentösen Migräneprophylaxe frühzeitig auch verhaltensmedizinische Verfahren genutzt werden (siehe unten).

Bei fehlendem oder unzureichendem Ansprechen auf eine Monotherapie kann eine Kombinationstherapie versucht werden, obwohl die Datenlage hierzu ungenügend ist. Bei einer Kombinationstherapie müssen das Interaktionspotenzial und Komorbiditäten berücksichtigt werden. In kleineren Studien waren Kombinationen aus Betablockern (369, 370) oder Flunarizin (370) mit Topiramat sowie Valproat und Betablockern (371) wirksam. Eine Kombination aus Amitriptylin und Topiramat führte zu keiner Reduktion der Kopfschmerzhäufigkeit und -intensität, aber zu einer höheren Patientenzufriedenheit (372). Für refraktäre Verläufe der chronischen Migräne, für die europäische Konsensuskriterien definiert wurden, stehen interventionelle und neuromodulierende Verfahren zur Verfügung (373) (siehe unten).

Wahrscheinlich unwirksame Medikamente zur Migräneprophylaxe

Eine Vielzahl von weiteren Substanzen ist auf ihre Wirksamkeit in der Migräneprophylaxe hin untersucht worden (374). Häufig zeigten einzelne Substanzen in zunächst veröffentlichten Fallserien oder offenen Studien eine Wirksamkeit, die in nachfolgenden randomisierten, placebokontrollierten Studien jedoch nicht belegt werden konnte. Im Rahmen dieser Leitlinie werden nur Präparate aufgeführt, deren Wirksamkeit in randomisierten kontrollierten Studien nachgewiesen wurde.

Interventionelle Verfahren zur Migränetherapie


Empfehlungen


Die Wirksamkeit der Durchtrennung des M. corrugator oder anderer perikranieller Muskeln zur Prophylaxe der Migräne ist nicht wissenschaftlich belegt und sollte daher in der Prophylaxe der Migräne nicht eingesetzt werden (375).

Während in den meisten retrospektiven Fallserien und Fall-Kontroll-Studien sowohl der Anteil der Migränepatienten, insbesondere derer mit Aura, an Patienten mit einem PFO als auch umgekehrt bis 64% bzw. 90% beträgt und somit höher als in der Allgemeinbevölkerung liegt (376), wurde in 2 bevölkerungsbasierten Studien keine erhöhte Wahrscheinlichkeit eines PFO bei Migränepatienten in der Normalbevölkerung gefunden (377, 378). Inwieweit zwischen der Migräne und dem PFO ein pathophysiologischer Zusammenhang besteht oder ob es sich hierbei nur um ein ontogenetisches Phänomen handelt, ist bisher ungeklärt. Zahlreiche offene Studien zeigten zum größten Teil therapeutische Effekte eines PFO-Verschlusses, wenngleich die Qualität dieser Studien meist gering ist (376). Die prospektive randomisierte MIST-Studie (Migraine Intervention with STARFlex Technology) konnte die Effektivität dieses Verfahrens für den Endpunkt Freiheit von Migräneattacken nicht bestätigen (379). In der PRIMA-Studie, in der die Wirksamkeit des PFO-Verschlusses bei Patienten mit Migräne mit Aura untersucht wurde, erhielten die Patienten Clopidogrel 75 mg über 3 Monate und ASS 100 mg über 6 Monate (380). Nach 12 Monaten zeigten sich hinsichtlich des primären Endpunktes (Anzahl der Tage mit Migräne mit und ohne Aura) sowie der meisten sekundären Endpunkte (Anzahl der monatlichen Migräneattacken, Anzahl der Tage mit Einnahme von Schmerzmitteln, kopfschmerzspezifische Beeinträchtigung) keine statistisch signifikanten Änderungen. Lediglich die Rate der Patienten mit mind. 50% Reduktion der Migränetage/Monat war in der Gruppe mit PFO-Verschluss höher. Die Ergebnisse der 3. randomisierten kontrollierten Studie zum PFO-Verschluss (PREMIUM-Studie) sind nur als Abstract veröffentlicht. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt nicht (381).

Die Wirksamkeit von okzipitalen Nervenblockaden bei Patienten mit Migräne wurde in zahlreichen Fallserien und anderen offenen Studien untersucht (382). Nur eine randomisierte kontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit einer Injektion von 2,5 ml Bupivacain 0,5 % (= 12,5 mg) plus 0,5 ml Methylprednisolon (= 20 mg) versus Placebo an einem gemischten Kollektiv aus episodischer und chronischer Migräne nach ICHD-2. In beiden Gruppen kam es bei jeweils 30 % der Patienten zu einer Abnahme der mittelstarken bis starken Kopfschmerztage um mind. 50 %, sodass kein relevanter Effekt der okzipitalen Nervenblockade gefunden wurde (383).

Patienten mit chronischer Migräne (nach ICHD3-beta) erhielten in einer kleinen monozentrischen randomisierten Studie 2 ml Bupivacain 0,5 % (= 10 mg) oder NaCl in die Nähe des N. occipitalis major injiziert. In der Woche nach Injektion wurde eine signifikante Reduktion der Anzahl an mittelstarken bis starken Kopfschmerztagen gefunden, ebenso eine signifikante Abnahme der Attackenfrequenz sowie signifikant erhöhte periorbitale Druckschmerzschwellen (384). In einer weiteren randomisierten kontrollierten Studie erhielten Patienten mit einer Migräne nach ICHD-2 über 4 Wochen 1x/Woche 1,5 ml Bupivacain 0,5% (=7,5 mg) oder NaCl in die Nähe des N. occ. major injiziert. Nach 4 Wochen nahmen die Zahl der Kopfschmerztage, die Kopfschmerzdauer und die Schmerzstärke signifikant in der Bupivacaingruppe signifikant stärker ab (385).

In einer kleinen Fallserie (n = 18) bei Patienten mit visuellen und/oder sensiblen Auren, die teils prolongiert über 2 h bis 1 Woche bestanden, führte die okzipitale Injektion von Bupivacain innerhalb von 30 min in 85 % der Fälle zu einer deutlichen Besserung und in 60 % der Fälle zu einer kompletten Rückbildung bei gleichzeitiger Besserung der Kopfschmerzen in 80 % der Fälle (386). Abschließend bleibt die Rolle von okzipitalen Nervenblockaden bei der episodischen Migräne unklar, bei der chronischen Migräne bestehen Hinweise auf eine mögliche prophylaktische Wirksamkeit. Kontrollierte Studien zur akuten Wirksamkeit von okzipitalen Nervenblockaden bei Migräne fehlen. Problematisch ist die methodische Variabilität der Studien hinsichtlich des Injektionsortes und der verwendeten Medikation (Lokalanästhetika, Kortikoide oder eine Kombination), die die Vergleichbarkeit der Studien erschweren.

Interventionelle und neuromodulierende Verfahren zur Migränetherapie


Empfehlungen


Invasive Neurostimulation

Ein invasives neuromodulierendes Verfahren sollte in der Migränetherapie nur dann erwogen werden, wenn die Kriterien einer chronischen Migräne mit zusätzlicher Therapieresistenz erfüllt sind. Zudem sollten diese Verfahren nur innerhalb prospektiver Studien von etablierten interdisziplinären und spezialisierten Versorgungsstrukturen angewendet werden. Die post-operative Versorgung und die weiterführende Betreuung müssen sichergestellt sein. Vor invasiven Eingriffen sollte ein strukturierter Katalog von etablierten diagnostischen Maßnahmen inklusive einer psychiatrischen Evaluation abgearbeitet werden (387). Bei pathologischen Befunden sollte die Indikation für eine Intervention sehr kritisch geprüft werden.

Eine begrenzte Wirksamkeit der chronischen Stimulation des N. occipitalis major (ONS) bei chronischer Migräne mit oder ohne zusätzlichen Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch konnte in zwei kontrollierten Studien (388, 389) und weiteren kleineren nicht kontrollierten Studien und Fallsammlungen gezeigt werden (390). Aufgrund der allerdings nur eingeschränkten Studienqualität und vor allem der häufigen Komplikationen und Nebenwirkungen (391) kann die ONS zur Therapie der chronischen Migräne derzeit nicht empfohlen werden (392). Seit 2011 hatte ein Neurostimulator die Zulassung für die Stimulation des N. occipitalis major in der Indikation „chronische Migräne“, diese wurde wegen des ungünstigen Wirkungs-Nebenwirkungs-Profils 2014 wieder entzogen. Für andere invasive Stimulationsverfahren wie die hochzervikale Rückenmarksstimulation, die Stimulation des Ganglion sphenopalatinum und die kombinierte okzipitale und frontale (supra- oder infraorbitale) Nervenstimulation fehlen derzeit sowohl größere Studien als auch Langzeiterfahrungen, sodass der Einsatz dieser Verfahren zur Therapie der chronischen Migräne derzeit nicht empfohlen werden kann (393).

Nicht invasive Neurostimulation

Unter die nicht invasive Neurostimulation fallen Verfahren, die transkutan ohne Perforation der Haut verabreicht werden können, wie die transdermale Stimulation des N. vagus, die transdermale Stimulation des N. supraorbitalis, die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) und die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) (394).

Die transdermale Stimulation des N. vagus hat bei Cluster-Kopfschmerz in einer doppelblinden Studie einen Effekt nachgewiesen (395). In einer Pilotstudie war die Methode zur Behandlung akuter Migräneattacken wirksam (396). Hier fehlen weitere Studien, die die Wirksamkeit bestätigen und den Langzeitverlauf untersuchen. Die Methode wird zurzeit bei Migränepatienten zur Prophylaxe untersucht. Eine kleine Studie untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Stimulation des aurikulären Astes des N. vagus. Die Stimulation erfolgte über 4 Stunden/Tag. Patienten, die mit 1 Hz stimulierten, hatten eine signifikant höhere Reduktion der Kopfschmerztage/28 Tage als Patienten, die mit 25 Hz stimulierten (–7,0 +/– 4,6 vs. –3,3 +/– 5,4 Tage, p = 0.035) (397). Das Stimulationsgerät ist allerdings in Deutschland nicht mehr verfügbar. Eine einzelne doppelblinde Studie legt die Effektivität einer perkutanen Mastoidstimulation bei Migräne nahe (398), allerdings sind die Zahlen gering und weitere Studien nötig.

Die bilaterale transkutane Stimulation des N. orbitalis hat bei einer begrenzten Wirksamkeit ein gutes Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil (399–402). In einer Sham-kontrollierten Studie wurden 67 Patienten eingeschlossen (401). Nach drei Monaten war die Zahl der Migräneattacken unter Verumstimulation signifikant reduziert (6,94 vs 4,88; p = 0.023), im Gegensatz zur Sham-Stimulation (6,54 vs 6,22; p = 0,608). Die 50%-Responder-Rate war mit 38,1 % höher als in der Gruppe mit Sham-Stimulation (12,1 %). In einer offenen Studie an Patienten mit chronischer Migräne erreichten 50 % der Patienten eine signifikante Reduktion der Tage mit Einnahme von Akutmedikation (403).

Durch Beeinflussung der kortikalen Erregbarkeit und damit der Aura durch TMS soll der anschließend auftretende Kopfschmerz unterbunden werden. Zwei Studien konnten eine gute Wirksamkeit von Einzelpuls-TMS in der Akuttherapie der Migräne mit Aura nachweisen (404, 405). Methodische Mängel dieser Studien, insbesondere die Problematik einer Sham-Kontrolle, lassen allerdings derzeit keine eindeutige Aussage über die Wirksamkeit von TMS zur Akuttherapie der Migräne mit Aura zu. Zudem wurde die Einzelpuls-TMS bislang nur bei Migränepatienten mit Aura nachgewiesen und betrifft somit nur eine Minderheit (etwa 10–30 %) aller Migränepatienten. Außerdem haben diese nicht zwangsläufig vor jeder Attacke obligat eine Aura. Ob die TMS auch bei Migräneattacken ohne Aura effektiv ist, ist unklar, da die theoretisch mögliche „stille CSD“ ohne Auraphänomene umstritten ist. Somit ist die Akutbehandlung mit Einzelpuls-TMS derzeit lediglich von wissenschaftlichem Interesse. Das Gerät ist im Moment in Deutschland nicht zugelassen und erhältlich. Die Studien zur prophylaktischen Anwendung repetitiver TMS bieten derzeit nur schwache Evidenz für einen nachhaltigen Effekt dieser Methode (406–408). Eine Anwendung kann daher derzeit nicht empfohlen werden.

Zur tDCS sowie TENS liegen derzeit nur kleinere kontrollierte Studien vor, die eine gewisse Wirksamkeit bei Migräne belegen, sodass deren Einsatz in der Migränetherapie derzeit kritisch gesehen werden muss (409).

Nicht medikamentöse Verfahren zur Prophylaxe und psychologische Verfahren

Nicht medikamentöse Verfahren zur Migräneprophylaxe

Akupunktur


Empfehlungen


Akupunktur nach den Prinzipien der Traditionellen Chinesischen Medizin ist in der Prophylaxe der Migräne wirksam. In einer aktuellen Cochrane-Analyse (410) wurde bei Patienten mit episodischer Migräne eine Wirkung im Vergleich zu einer Scheinakupunktur ausgewiesen; diese ist allerdings klein.

In dieser Arbeit konnten 224 randomisiert-kontrollierte Studien (insg. 4985 Patienten) mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 8 Wochen eingeschlossen werden. In 5 Studien wurde dabei eine Akupunkturbehandlung (unter Berücksichtigung der Prinzipien aus der Traditionellen Chinesischen Medizin) mit keiner Akupunktur (nur Akutbehandlung/nicht regulierte Routinebehandlung), in 15 weiteren Studien mit einer Scheinakupunktur und in 5 Studien mit einer etablierten medikamentösen Prophylaxe verglichen. Die Autoren der Cochrane-Analyse kommen zu folgenden Aussagen:

Es besteht geringe Evidenz, dass Akupunktur einen zusätzlichen Nutzen in der Prophylaxe der episodischen Migräne erbringt. Weiterhin ergeben sich neuerdings Hinweise, dass klassische Akupunktur einer Scheinakupunktur marginal überlegen ist. Dies konnte in der ursprünglichen Cochrane-Analyse noch nicht ausgewiesen werden (411). Akupunktur kann als mindestens so wirksam angesehen werden wie medikamentöse Prophylaxe.

Studien zum Einsatz der Akupunktur bei Patienten mit chronischer Migräne stehen mit einer Ausnahme aus (412). Verglichen mit Topiramat (mittlere Erhaltungsdosis 84 mg/d), konnte eine signifikant höhere mittlere Reduktion der monatlichen Tage mit mäßigen bis schweren Kopfschmerzen (10,4 vs. 7,8) bei geringeren Nebenwirkungen (6 % vs. 66 %) nachgewiesen werden. Daneben wurden nur Studien mit dem Einschlusskriterium chronischer täglicher Kopfschmerz publiziert. Diese untersuchten aber neben chronischer Migräne auch chronischen Kopfschmerz vom Spannungstyp und wahrscheinlichen Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch, sodass eindeutige Aussagen allein über die chronische Migräne nicht gemacht werden können (413, 414).

In einer Übersichtsarbeit zu dem Effekt einer Scheinakupunktur (Akupunktur an nicht klassischen Akupunkturpunkten bzw. nur oberflächliche Nadelung ohne zusätzliche Stimulation) kamen die Autoren zu dem Schluss, dass der ausgeprägte unspezifische Effekt, der in den Scheinakupunktur-Untersuchungen zu beobachten ist, es schwierig macht, einen relativ kleinen spezifischen zusätzlichen Effekt bei der klassischen Akupunktur zu erkennen (415).

Piercing


Empfehlung


Neuerdings finden sich im Internet (z.B. bei Facebook) zahlreiche Links, in denen sog. Daith Piercings zur Therapie der Migräne angepriesen werden. Das Piercing wird im Bereich des Ohrknorpels gesetzt, der vergleichbar ist mit einem der zur Migränebehandlung verwendeten Akupunkturpunkte. Das Verfahren beruht auf keiner nachvollziehbaren pathophysiologischen Grundlage; aussagekräftige randomisiert-kontrollierte Studien sind zurzeit nicht verfügbar. Von daher lassen sich keine Aussagen hinsichtlich der Wirkung treffen. Aufgrund möglicher gesundheitlicher Risiken ist bei der aktuellen Datenlage von der Anwendung von Ohrpiercings in der Migränebehandlung abzuraten.

Homöopathie


Empfehlung


In randomisierten placebokontrollierten Studien fanden sich teilweise sogar negative Ergebnisse (416–419).

Ausdauersport


Empfehlung


Regelmäßiger Ausdauersport wird zur Prophylaxe der Migräne häufig empfohlen und ist in den meisten multimodalen Therapieprogrammen für Kopfschmerzpatienten enthalten. Unklar ist, ob Ausdauersport eher unspezifische Effekte erzielt, also „ein alternatives Entspannungsverfahren“ darstellt, oder ob es tatsächlich spezifische Effekte sind, die durch eine Verbesserung der physischen Leistungsfähigkeit erreicht werden. Weitere Effekte könnten durch eine mit dem Sport erreichte Gewichtsreduktion erzielt werden, da Adipositas mit einer höheren Kopfschmerzfrequenz einherzugehen scheint (420). Diese Fragen sind von entscheidender Bedeutung, um Aussagen über die empfohlene Trainingsfrequenz, Trainingsdauer und Trainingsintensität zur Migräneprophylaxe machen zu können. Eine Übersicht über die bis 2008 publizierten Studien kam zu dem Schluss, dass es eine Reihe von Studien gibt, die für eine mögliche Effektivität von Sport in der Migräneprophylaxe sprechen, jedoch keine der Studien ausreichend groß ist, um tatsächlich statistisch den Beleg der Wirksamkeit zu erbringen (421). Zu ähnlichen Ergebnissen kommt eine neuere Übersichtsarbeit; die Ergebnisse sind vielversprechend, allerdings wurde der individuelle spezifische Beitrag bislang nicht untersucht (422). Eine Pilotstudie zeigte positive Effekte von Ausdauersport auf die Migränehäufigkeit (423). Overath et al. (424) konnten in einer Prä-post–Studie mit 33 Patienten zeigen, dass ein aerobes Ausdauertraining über einen Zeitraum von 10 Wochen sowohl die klinische Symptomatik (Anzahl der Migränetage pro Monat) als auch Bereiche der exekutiven Funktionen sowie Amplituden und Habituation der contingent negative variation (CNV) gebessert bzw. normalisiert haben. Regelmäßiger Ausdauersport wurde in einer dreiarmigen Studie mit der Wirkung von Topiramat bis zur individuell tolerierten Höchstdosis sowie einem Entspannungstraining verglichen. Es zeigte sich keine signifikante Differenz zwischen den Therapiearmen, jedoch reduzierte sich die Zahl der Kopfschmerzattacken in allen 3 Armen nur um weniger als eine Attacke im Monat. Nebenwirkungen wurden nur aus dem Behandlungsarm mit Topiramat berichtet (425).

Psychologische Therapie der Migräne


Empfehlungen


Migräne gilt heute nicht mehr als psychosomatische Erkrankung, und auch das Modell einer Migränepersönlichkeit konnte in sorgfältig angelegten Studien nicht nachgewiesen werden (426). Dem heute gültigen multidimensionalen Ätiopathogenesemodell liegt die Annahme zugrunde, dass es genetische, psychosoziale, physiologische und biochemische Prädispositionen gibt, die sich in Verbindung mit einer dysfunktionalen habituellen Stressverarbeitung zu einer Migräne auswirken und deren lebensgeschichtlichen Verlauf beeinflussen können (427). Insbesondere scheint die einzelne Migräneattacke durch schnellen und intensiven Wechsel von Erregungszuständen des Betroffenen ausgelöst werden zu können (z.B. Schlaf, Mahlzeiten, Anspannung, zu schnelle Entspannung) und ein „ausbalancierter Lebensstil“ einen positiven Effekt auf die Attackenfrequenz zu haben (428, 429). Folgt man diesem Modell, dann ist die Migräne durch psychologische Strategien zur Modifikation der Lebensführung beeinflussbar.

Unter den psychotherapeutischen Verfahren ist die Verhaltenstherapie (VT) am ehesten geeignet, diese Aufgaben wahrzunehmen und eine Kombinierbarkeit mit medizinischen Maßnahmen einzugehen (sog. multimodaler/multidisziplinärer Ansatz (429, 430)), sodass der Schwerpunkt der Therapieevaluation auch in diesem Bereich liegt. Psychodynamische und andere Schulen sind bisher den Nachweis der verfahrensspezifischen Wirksamkeit in der Prophylaxe der Migräne schuldig geblieben. VT-Interventionen betonen Maßnahmen zur Prävention der Migräne im Sinne einer Reduzierung der Attackenfrequenz und der kopfschmerzbezogenen affektiven sowie behavioralen Beeinträchtigung. VT-Interventionen vermitteln dem Patienten Fähigkeiten und Fertigkeiten, den Verlauf der Migräne durch die Modifikation persönlicher Umweltfaktoren zu beeinflussen. Die wichtigsten VT-Interventionen (429, 431) können in 4 Kategorien eingeteilt werden:

Die Indikation für eine psychologische Behandlung orientiert sich an der Indikation für eine pharmakologische Prophylaxe (432). Danach kommen Patienten mit einer häufigen Migräne (ca. 3–4 % der Deutschen) für eine psychologische Behandlung infrage.

Formal können psychologische Verfahren in einfache (Biofeedback, Entspannung) oder kombinierte (kognitiv-verhaltenstherapeutische) Verfahren unterteilt werden. Kognitiv-verhaltenstherapeutische Verfahren (KVT) sind insbesondere indiziert bei Patienten mit chronischen Kopfschmerzen, da diese in der Regel unter einer hohen Komorbidität leiden. Folgende Gründe begünstigen das Anwenden nicht medikamentöser Verfahren (z.B. Andrasik (433)):

KVT-Verfahren liegen für Migränepatienten in gut ausgearbeiteten standardisierten Programmen vor und lassen sich zeit- und kostenökonomisch durchführen. Sie sind in der Gruppendurchführung genauso wirksam wie in der Einzeldurchführung (429, 434). Sie enthalten meist auch ein Modul mit einer Entspannungstechnik (Biofeedback wird meist nicht in Kombination angeboten). Die häufigsten KVT-Behandlungsformate sind:

Die verhaltenstherapeutischen Verfahren (Entspannung, Biofeedack, kognitive Verhaltenstherapie) unterscheiden sich untereinander kaum in ihrer Wirksamkeit (445, 446). Neuere Übersichtsarbeiten weisen auch auf eine große Heterogenität der Studien und kleinere Effektstärken hin und führen methodische Einschränkungen (z.B. kleine Gruppen, fehlende Randomisierung) an (447).

Biofeedback


Empfehlungen


Biofeedback ist eine therapeutische Intervention zur Konditionierung physiologischer, insbesondere autonomer Funktionen. Als Wirkmechanismen des Biofeedbacks werden die Kontrolle physiologischer Funktionen (spezifisch) und die Überzeugung einer Symptomkontrolle (unspezifisch) diskutiert. In einer Meta-Analyse wurden an die 100 klinische Studien miteinbezogen. Die gewichteten mittleren Effektgrößen liegen bei der Prophylaxe eines Migräneanfalls zwischen 0,4 und 0,6 (für die Anwendung von EEG-Biofeedback, Hauttemperatur-Biofeedback, EMG-Biofeedback oder die Kombination aus Temperatur- und EMG-Biofeedback) und bei der Akutbehandlung durch Blutvolumenpuls-Biofeedback („Vasokonstriktionstraining“) bei 0,7 (448, 449). Somit kommen Meta-Analysen übereinstimmend zu der Einschätzung, dass sowohl Entspannungsverfahren (meist die progressive Muskelrelaxation nach Jacobson) als auch verschiedene Biofeedback-Verfahren im Mittel eine Reduktion der Migränehäufigkeit um 35–45 % erreichen (445, 448, 450). Die Effektstärke dieser Verfahren liegt damit in dem Bereich, der für Propranolol angegeben wird (193, 429).

Entspannung


Empfehlung


Durch Entspannungsverfahren soll das allgemeine Aktivierungsniveau reduziert werden. Hintergrund ist, dass neben einer allgemeinen entspannenden Wirkung auch eine zentrale Dämpfung der Informationsverarbeitung erreicht werden soll (451). Entspannung bewirkt jedoch nicht nur eine Verminderung von Hypervigilanz und Aufmerksamkeit. Durch Entspannung werden auch Angstzustände reduziert, was wiederum die Schmerztoleranz erhöht und zumindest den subjektiven Schmerzbericht reduziert. Den Entspannungsverfahren wird häufig eine präventive Funktion zur Verhinderung von Schmerzen zugesprochen; Patienten berichten jedoch auch über abortive Eigenschaften der Entspannung im akuten Schmerzzustand. Das Verfahren der progressiven Muskelrelaxation (PMR) besteht in einer schrittweisen An- und Entspannung verschiedener Muskelgruppen. Es ist darauf zu achten, dass regelmäßig und nicht etwa nur schmerzkontingent geübt wird und dass ein Transfer in den Alltag erfolgt. Hypnose scheint in ihrer Wirkung mit anderen Entspannungsverfahren vergleichbar zu sein (452).

Unter den Entspannungsverfahren ist die PMR für Ungeübte dem autogenen Training überlegen, weil sich Erfolge schneller einstellen und somit die Motivation hoch bleibt. Es gibt bislang wenige Studien, die explizit den Einsatz von PMR bei Migräne untersuchen. Trautmann und Kröner-Herwig setzten unter anderem PMR zur Behandlung von Kopfschmerzen bei Kindern ein (444). Sie fanden signifikante Effekte, die sich bei der Follow-up-Erhebung noch weiter steigerten. Allerdings wurde hier nicht zwischen verschiedenen Kopfschmerzarten differenziert, was die Aussagekraft einschränkt. Ähnlich wie Biofeedback (s.o.) erreichen Entspannungsverfahren (meist PMR) im Mittel eine Reduktion der Migränehäufigkeit um 35–45 % (453, 454) und liegen damit in dem Bereich, der für Propranolol angegeben wird. Die Therapieverfahren werden in der Migränebehandlung sowohl schmerzspezifisch (z.B. bei der PMR) als auch schmerzunspezifisch angewandt. Neben der klinischen Wirksamkeit kann auch eine Änderung der kortikalen Aufmerksamkeitszuwendung bei der Messung der kontingenten negativen Variation (contingent negative variation, CNV) nachgewiesen werden. Die zuvor erhöhte CNV normalisiert sich bei regelmäßiger Anwendung der PMR bei Migränepatienten (455).

Kognitive Verhaltenstherapie


Empfehlung


Die kognitive Verhaltenstherapie (KVT) umfasst kognitiv-behaviorale Behandlungsstrategien, die im Wesentlichen die Selbstwirksamkeit und die Kontrollüberzeugungen des Patienten verbessern sollen (456). Verhaltenstherapeutische Strategien versorgen den Patienten mit Techniken zur Analyse und Verbesserung des eigenen Umgangs mit Stressereignissen und können Erwartungshaltungen verändern (457). KVT-Verfahren liegen für Migränepatienten in gut ausgearbeiteten standardisierten Programmen vor und lassen sich ökonomisch sowohl als Einzel- als auch als Gruppentherapie mit gleicher Wirksamkeit durchführen (434, 439). Die KVT umfasst im Wesentlichen folgende Bausteine: Psychoedukation, Verbesserung der Selbstwahrnehmung, Modifikation schmerzbezogener Kognitionen, Modifikation sozialer Beeinträchtigung, Modifikation migränespezifischer dysfunktionaler Lebensstile (ausführliche Beschreibung der Behandlungsmodule bei Fritsche et al. (458)). Verbesserungen bleiben bis zu 5 Jahre erhalten. Angaben zur differenziellen Wirksamkeit einzelner verhaltenstherapeutischer Verfahren – insbesondere der KVT – sind Tab. 6 zu entnehmen.

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Die Wirksamkeit psychologischer Therapie bei Migräne wird in mehreren Übersichtsarbeiten belegt (451). Studien nach 2000 sind meist Beobachtungsstudien zur psychologischen Behandlung des Kopfschmerzes bei Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln bei Migräne (460), Überprüfung additiver Effekte bei der Kombination Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie (461), Behandlung von Komorbiditäten (462), Erfolgsprädiktorensuche (463), Überprüfung kosteneffektiver Applikationen unter Einsatz neuer Medien (464), Selbsthilfe durch Migränepatienten (465), Verhaltenstherapie bei Kindern mit Migräne (466) und vor allem zur multidisziplinären Behandlung (437).

Kombinierte pharmakologische und psychologische Therapie


Empfehlung


Grazzi et al. kombinierten verhaltenstherapeutische Strategien in 8 Sitzungen (davon 4 Sitzungen PMR nach Jacobson, ab der 5. Sitzung zusätzlich EMG-Biofeedback) mit medikamentöser Prophylaxe bei Patienten mit transformierter Migräne bei Medikamentenübergebrauch während einer stationären Medikamentenpause (467). Die neueste und einzige placebokontrollierte Kombinationsstudie zur Migräneprophylaxe verglich an insgesamt 232 Migränepatienten mit mindestens drei Migränetagen pro Monat die Wirkung des Betablockers Propranolol mit einem verhaltenstherapeutischen Programm (PMR, Triggeridentifizierung und -management, Stressmanagement, teilweise auch Temperaturfeedback) sowie mit einer Kombination beider Therapien (461). Gleichzeitig wurde die medikamentöse Akuttherapie bei allen teilnehmenden Patienten optimiert. Nur die Kombinationstherapie führte zu einer Verbesserung im Vergleich zu einer reinen Optimierung der Akuttherapie.

Internetbasierte Angebote und Smartphone-Applications


Empfehlung


Internetbasierte Angebote, E-Mail-gestützte Behandlung, Telemedizin und Smartphone-Applications sind interessante und vielversprechende Therapieangebote, die z.T. schon ihren Einsatz in der Psychotherapie fanden (s.o. (429, 440–444)). Zurzeit ist eine Vielfalt von kopfschmerzrelevanten Angeboten verfügbar (z.B. Kopfschmerztagebücher, Entspannungs-Apps), sodass ein umfassender, systematischer Überblick schwerfällt. Bemängelt werden bei vielen Angeboten eine mangelnde Qualitätssicherung (fehlende Standards und Regulierung) sowie ein mangelnder Einbezug von Kopfschmerzexperten und Patienten bei der Entwicklung. Es gibt eine Reihe von Forschungsprojekten, die aktuell an qualitativ höherwertigen therapeutischen Angeboten arbeiten, sodass in absehbarer Zeit aussagekräftige Evaluationsstudien vorliegen dürften. Den interessierten Leser verweisen wir auf aktuelle Übersichtsarbeiten zu diesem Thema (468–474).

Verfahren ohne (bisherigen) Wirksamkeitsnachweis

Auch und gerade zur nicht medikamentösen prophylaktischen Therapie der Migräne werden zahlreiche Verfahren angeboten und beworben, für die keine kontrollierten Studien vorliegen. Über 80 % aller Migränepatienten haben Erfahrungen mit komplementären oder alternativen Therapieverfahren. Hauptsächlich motiviert die Patienten der Wunsch, nichts unversucht zu lassen und selbst gegen ihre Erkrankung aktiv zu werden, sowie der Wunsch nach nebenwirkungsfreier/-armer Therapie, solche Verfahren einzusetzen (475). Für viele Verfahren kann keine Aussage zur Wirksamkeit gemacht werden, da Studien, die eine solche Beurteilung zulassen, nicht vorliegen. Andere Verfahren sind nach derzeitiger Datenlage unwirksam. Zu einigen Methoden liegen offene Studien vor, der Wirksamkeitsnachweis in kontrollierten Studien steht (noch) aus. Eine Arbeit untersuchte in einer Cross-over-Studie den Einfluss diätetischer Maßnahmen auf die Migräne nach vorheriger Bestimmung individueller Nahrungsmittelallergene und konnte signifikante Effekte einer Eliminationsdiät zeigen (476). Zunehmend beschäftigen sich wissenschaftliche Studienansätze mit der Physiotherapie. Die derzeitige Datenlage belegt die Wirksamkeit von manualtherapeutischen Verfahren in der Migränetherapie jedoch noch nicht (477). Der Zusammenhang zwischen einer Myoarthopathie der Kaumuskulatur (Synonym kraniomandibuläre Dysfunktion) und der Migräne bzw. der Kopfschmerzfrequenz von Migränepatienten wurde mehrfach gezeigt. Der Nachweis, dass eine Behandlung mit Aufbissschiene in der Therapie der Migräne tatsächlich wirksam ist, steht jedoch aus (478). Ebenso ist von der Corrugator-Chirurgie abzuraten.

Verfahren mit derzeit fehlendem Wirksamkeitsnachweis sind (unvollständige Auflistung):

Redaktionskomitee

Hans-Christoph Diener
Dagny Holle-Lee
Stefan Nägel
Klinik für Neurologie und Westdeutsches Kopfschmerzzentrum Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55, 45128 Essen

Thomas Dresler
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität TübingenGraduiertenschule & Forschungsnetzwerk LEAD, Universität Tübingen, Gartenstraße 29, 72074 Tübingen

Charly Gaul
Migräne- und Kopfschmerzklinik Königstein Ölmühlweg 31, 61462 Königstein im Taunus

Hartmut Göbel
Katja Heinze-Kuhn
Schmerzklinik Kiel, Heikendorfer Weg 9–27, 24149 Kiel

Tim Jürgens
Universitätsmedizin Rostock, Zentrum für NervenheilkundeKlinik und Poliklinik für Neurologie, Gehlsheimer Straße 20, 18147 Rostock

Peter Kropp
Bianca Meyer
Institut für Medizinische Psychologie und Medizinische SoziologieUniversitätsmedizin Rostock, Zentrum für NervenheilkundeGehlsheimer Straße 20, 18147 Rostock

Arne May
Laura Schulte
Institut für Systemische NeurowissenschaftenUniversitätsklinikum Hamburg Eppendorf (UKE)Gebäude W34, 3. Stock, Martinistraße 52, D-20246 Hamburg

Kasja Solbach
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55, 45128 Essen

Andreas Straube
Katharina Kamm
Stephanie Förderreuther
Neurologische Klinik, Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern, Marchioninistr. 15, 81377 München

Für die Schweiz:

Andreas Gantenbein
RehaClinic Bad Zurzach, Quellenstrasse 34, CH-5330 Bad Zurzach

Jens Petersen
Klinik für Neurologie, Universitätsspital ZürichFrauenklinikstrasse 26, 8091 Zürich, Schweiz

Peter Sandor
RehaClinic Bad Zurzach, Quellenstrasse 34, CH-5330 Bad Zurzach, Schweiz

Für Österreich:

Christian Lampl
Ordensklinikum LinzKrankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz Betriebsgesellschaft m.b.H. Seilerstätte 4, 4010 Linz, Österreich

Federführende Autoren/Koordinatoren:

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Klinik für Neurologie und Westdeutsches Kopfschmerzzentrum, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55, 45128 Essen

PD Dr. Charly Gaul, Migräne- und Kopfschmerzklinik Königstein, Ölmühlweg 31, 61462 Königstein im Taunus

Prof. Dr. Peter Kropp, Institut für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie, Universitätsmedizin Rostock, Zentrum für Nervenheilkunde, Gehlsheimer Straße 20, 18147 Rostock

Redaktion: Hans-Christoph Diener, Steffen Nägel, Charly Gaul

Diese Leitlinie wurde von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie der Deutschen Migräne-Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) verabschiedet.

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Erklärung von Interessen und Umgang mit Interessenkonflikten

Interessenkonflikte schaffen ein Risiko dafür, dass professionelles Urteilsvermögen oder Handeln unangemessen beeinflusst wird. Sie manifestieren sich durch das Nebeneinander von primären Interessen (z.B. bei Leitlinienautoren die Formulierung evidenz- und konsensbasierter Empfehlungen zur Verbesserung der Versorgungsqualität) und sekundären Interessen (z.B. direkte und indirekte finanzielle, akademische, klinische, persönliche). Interessenkonflikte sind oft unvermeidbar, aber nicht zwangsläufig problematisch im Hinblick auf eine Beeinflussung der Leitlinieninhalte. Entscheidend für die Legitimation und Glaubwürdigkeit von Leitlinien sind Transparenz und der faire, vernünftige Umgang mit Interessenkonflikten.

Alle Mitwirkenden an der Leitlinie haben ihre Interessenerklärungen (AWMF-Formular zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben) rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator bzw. Editorial Office Leitlinien der DGN eingereicht. Im Formblatt wurden die Ausfüllenden gebeten, bei den dargelegten Interessen mit anzugeben, ob ein thematischer Bezug zur Leitlinie/zum Leitlinienthema besteht. Bei unvollständigen Angaben wurde Nachbesserung eingefordert. Abgefragt wurde auch die Höhe der Bezüge, die jedoch nicht veröffentlicht werden. Eine Selbsteinschätzung fand nicht mehr statt.

Alle Interessenerklärungen wurden geprüft und durch einen anonym arbeitenden, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN auf potenzielle thematisch relevante Interessen begutachtet.

Bewertungskriterien

Folgende Kriterien/Angaben wurden im Hinblick auf einen vorliegenden thematischen Bezug, die absolute Höhe der Bezüge sowie die Art und die Intensität der Beziehung, geprüft:

Interessenkonflikte können nach AWMF-Regularien als keine, gering, moderat, hoch eingeschätzt werden.

50%-Regel der DGN

Eine spezielle Vorgabe der DGN seit Mai 2014 sieht vor, dass für eine ausgewogene Zusammensetzung der Leitliniengruppe mindestens 50 Prozent der an der Leitlinie Beteiligten keine oder nur geringe für die Leitlinie relevanten Interessenkonflikte haben dürfen. Die DGN hat sich zur Einführung der 50%-Regel entschieden, weil damit bei Abstimmungen kein Überhang von Partikularinteressen entstehen kann.

Bewertung der dargelegten Interessen

Das Redaktionskomitee umfasst 20 Mitglieder, davon 3 federführende Autoren. Von der Gesamtgruppe sind 19 Mitglieder frei von Interessenkonflikten oder besitzen lediglich geringe thematisch relevante Interessenkonflikte. Als moderater Interessenkonflikt (1 Mitglied) wurden persönliche Zuwendungen mit Bezug zur Leitlinie seitens Allergan Pharma gesehen. Der Autor hat an der betreffenden Thematik  „chronische Migräne“ nicht mitgearbeitet. 

Die 50%-Regel der DGN, d.h., mindestens die Hälfte der Mitwirkenden dürfen keine oder nur geringe themenbezogene Interessenkonflikte besitzen, wurde eingehalten.
Die dargelegten Interessen der Beteiligten sowie deren Bewertung sind aus Gründen der Transparenz in der tabellarischen Zusammenfassung (PDF zum Download) aufgeführt.

Finanzierung der Leitlinie

Diese Leitlinie entstand ohne Finanzierung durch Dritte

Methodik der Leitlinienerstellung

Die DGN und die DMKG nominierten Autoren für die Leitlinie. Jeder der Autoren war für die Erstformulierung eines zugewiesenen Abschnittes der Leitlinie zuständig. Zu diesem Zweck wurde jeweils eine Literaturrecherche der letzten 10 Jahre durchgeführt.

Die erste Gesamtversion wurde dann in einem iterativen Delphi-Verfahren insgesamt 4-mal an alle Autoren mit der Bitte um Korrektur und Ergänzung geschickt. Die LL wurde bei einem Treffen in Berlin am 29.11.2017 von den dort anwesenden Autoren verabschiedet.

Literatur

© Deutsche Gesellschaft für Neurologie