Kapitel: Entzündliche und erregerbedingte Krankheiten

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Entwicklungsstufe: S1
Stand: August 2018
Online seit: 17. Januar 2019
Gültig bis: August 2023
AWMF-Registernummer: 030/042
Federführend
Prof. Dr. Inga Zerr, Göttingen


PDF-Download der Leitlinie
Clinical Pathway

Zitierhinweis:
Zerr I. et al., Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, S1-Leitlinie, 2018; in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am TT.MM.JJJJ)

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Epidemiologie

Diagnostik

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Einführung

Bei der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung handelt es sich um eine meldepflichtige Erkrankung mit infauster Prognose, die diagnostische Schwierigkeiten bereiten kann. Wichtige Hygieneaspekte betreffen den Umgang mit den Patienten, Blut und Blutprodukten sowie medizinischen Instrumenten.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) zählt zu den Prionerkrankungen, die bei Mensch und Tieren auftreten, neuropathologisch durch spongiforme Veränderungen, astrozytäre Gliose, Neuronenverlust und Ablagerung der abnormen Form des Prionproteins charakterisiert und innerhalb der betroffenen Spezies oder auch zwischen den Spezies übertragbar sind. Ein Synonym ist übertragbare spongiforme Enzephalopathie. Die Prionerkrankungen des Menschen kommen als sporadische (sporadische CJK; sporadische letale Insomnie, Synonym: sporadic fatal insomnia [SFI]), genetische (familiäre CJK; letale familiäre Insomnie, Synonym: fatal familial insomnia [FFI], Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom [GSS]) oder übertragene (iatrogene, vCJK, Kuru) Form vor.

Klassifikation

Sporadische Prionerkrankung

Die sporadische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist die häufigste weltweit auftretende Erkrankungsform mit einer Inzidenz von etwa ein bis zwei Fällen pro Jahr pro Million Einwohner (Ladogana et al., 2005). Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 60. und dem 70. Lebensjahr. Es handelt sich um eine rasch fortschreitende Erkrankung mit einer medianen Überlebenszeit von vier bis sechs Monaten (Pocchiari et al., 1999). Klinisch stehen häufig eine rasch fortschreitende Demenz, die sich innerhalb weniger Wochen bis Monate entwickelt, sowie eine progrediente Ataxie im Vordergrund; im Verlauf bilden sich extrapyramidalmotorische Störungen, Myoklonien und Pyramidenbahnzeichen aus. Schließlich tritt akinetischer Mutismus auf. Die Erkrankung kommt weltweit in ähnlicher Häufigkeit vor, auslösende Faktoren sind nicht bekannt, Homozygotie für Methionin oder Valin am Codon 129 des PRNP gilt als Suszeptibilitätsfaktor (Heinemann et al., 2007; Hörnlimann et al., 2007).

Die molekulare Klassifikation der sporadischen CJK stützt sich auf den Codon-129-Genotyp des Prionprotein-Gens (homozygot für Methionin oder Valin [MM oder VV] oder heterozygot [MV]) und die biochemischen Eigenschaften des abnormen Prionproteins (PrPSc Typ 1 oder 2, unterschiedlich nach Größe, gemessen an der Wanderungsgeschwindigkeit der unglykosylierten PrP-Bande im Immunoblot) (Parchi et al., 1999; Cali et al., 2006). Die molekularen Subtypen der Erkrankung gehen mit distinkten klinischen und neuropathologischen Phänotypen der CJK einher (Tab. 1).

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 Genetische Prionerkrankungen

Hierzu zählen die familiäre/genetische CJK, das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die letale familiäre Insomnie (fatal familial insomnia, FFI) (Liberski & Budka, 2004). Inzwischen sind mehr als 30 Mutationen im PRNP beschrieben. Typischerweise führt der Austausch der Aminosäuren Prolin und Leucin (P102L) zum GSS, die D178N-Mutation in Verbindung mit Methionin an Position 129 zur FFI, E200K- und V210I-Mutationen zur familiären CJK. Genetische Prionerkrankungen sind autosomal-dominant vererbbar mit nahezu hundertprozentiger Penetranz. Der Erkrankungsgipfel kann früher als bei der sporadischen Form (um das 50. Lebensjahr) liegen, die Krankheit verläuft häufig langsamer. Das klinische Bild der Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Krankheit ist charakterisiert durch eine langsam progrediente Gangataxie, erst im Verlauf bildet sich die Demenz aus. Bei letaler familiärer Insomnie stehen Schlafstörungen und autonome Dysregulation häufig im Vordergrund. Die familiäre CJK kann oft nicht von der sporadischen Form unterschieden werden. Eine Familienanamnese einer neurodegenerativen Erkrankung ist nur bei etwa einem Drittel bis zur Hälfte der Fälle erhebbar (Kovács et al., 2005).

Übertragene Formen: iatrogene CJK

Eine Weitergabe des Erregers von Mensch zu Mensch ist bisher nur auf iatrogenem Weg über direkten Kontakt mit infektiösem Gewebe nachgewiesen worden. Dabei wurde die Erkrankung in wenigen Fällen über kontaminierte neurochirurgische Instrumente oder intrazerebrale EEG-Elektroden übertragen. In wenigen Fällen kam es zu einer CJK-Erkrankung nach einer Kornea-Transplantation, wobei die Kornea von einem an CJK verstorbenen Spender stammte. Die weltweit meisten Fälle gehen jedoch auf kontaminierte Dura-mater-Transplantate (die meisten Fälle in Japan) oder die intramuskuläre Gabe von seinerzeit aus Leichenhypophysen hergestellten Wachstumshormonen bei Patienten mit primärem Hypopituitarismus zurück.

Übertragene Formen: Variante der CJK

Diese Erkrankungsform wird ätiopathogenetisch mit boviner spongiformer Enzephalopathie in Zusammenhang gebracht. Bisher sind weltweit mehr als 200 Erkrankungsfälle aufgetreten. Die Patienten sind deutlich jünger als bei der sporadischen Form der CJK (Median 30 Jahre). Die Erkrankungsdauer ist länger (Median 14 Monate). Im Vordergrund stehen psychiatrische Auffälligkeiten (meist Depression oder Psychose), die über mehrere Monate ohne neurologische Auffälligkeiten verlaufen können. Später kommen schmerzhafte Dysästhesien und Gangataxie hinzu, die Demenz tritt erst spät im Verlauf auf (Will et al., 2000). Im Gegensatz zur sporadischen Form der CJK kann das abnorme Prionprotein auch im peripheren lymphatischen Gewebe (Appendix, Tonsillen und Lymphknoten) nachgewiesen werden. Eine Übertragung dieser Erkrankungsform über Blut wurde beobachtet (Von Auer et al., 2006; Dietz et al., 2007). Eine Übersicht über die klinische Symptomatik der sporadischen CJK bzw. der Variante der CJK gibt Tabelle 2.

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Hygienemaßnahmen

Berichte über die iatrogene Übertragung des extrem resistenten CJK-Erregers auf Patienten haben dazu geführt, dass das Robert Koch-Institut bereits im Jahr 1996 bzw. 1998 „Empfehlungen zur Desinfektion und Sterilisation von chirurgischen Instrumenten bei Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung“ (Bundesgesundheitsblatt 8/96, S. 282–283) und Empfehlungen zur „Krankenversorgung und Instrumentensterilisation bei CJK-Patienten und CJK-Verdachtsfällen“ (Bundesgesundheitsblatt 7/98, S. 279–285) erarbeitet hat. Der aktuelle Stand der Empfehlungen kann unter http://www.rki.de abgerufen werden.

Besonderheiten für Österreich: Auch in Österreich gibt es vom Hygienebeirat des Bundesministeriums für Gesundheit erlassene „Richtlinien für den Schutz vor einer Übertragung der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bei invasiven Eingriffen“ (letzte Fassung vom 19. Januar 2016, http://www.bmgf.gv.at/cms/home/attachments/2/5/0/CH1095/CMS1207724860370/cjk-richtlinie_19_01_2016_endgueltig.pdf).

Besonderheiten für die Schweiz: Das Bundesamt für Gesundheit (BAG) hat in der Schweiz Richtlinien zur Prävention der Übertragung der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit erlassen (www.bag.admin.ch; letzte, überarbeitete Version 12. Januar 2016: Massnahmen zur Vermeidung der Übertragung von Prionen (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) bei Einsatz und Aufbereitung flexibler Endoskope in der Gastroenterologie).

Diagnostik

EEG

Bei etwa zwei Drittel der sporadischen CJK werden periodische bi- und triphasische Komplexe nachgewiesen. Diese treten im Median zwölf Wochen nach Beginn der klinischen Symptomatik auf, können im Verlauf der Erkrankung wieder fehlen und sind gelegentlich durch Stimuli provozierbar. Gegebenenfalls sind wiederholte EEG-Untersuchungen angezeigt. Die diagnostischen Kriterien des EEGs sind in Tab. 3 dargestellt (Steinhoff et al., 2004; Collins et al., 2006).

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Kernspintomografie

Der Nachweis uni- und bilateraler Signalanhebungen in den Stammganglien sowie im Kortex auf FLAIR- und DWI-gewichteten Aufnahmen gelingt in mindestens zwei Drittel der Fälle einer sporadischen CJK, wobei die DWI der FLAIR überlegen zu sein scheint (Young et al, 2005). DWI-Veränderungen finden sich im Striatum und Kortex in 60%, isoliert im Kortex in 30%, isoliert im Striatum in 2%. Nur wenige Patienten haben ein völlig unauffälliges MRT (Beispiele siehe www.cjd-goettingen.de sowie Abbildung, Quelle: Referenz Neurologie, 1. Auflage, Peter Hermann und Inga Zerr, Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung) (Shiga et al., 2004; Collins et al., 2006; Kallenberg et al., 2006; Tschampa et al., 2007).

Das Muster der Hyperintensitäten in der kortikalen und subkortikalen grauen Substanz hat nicht nur eine hohe Sensitivität und Spezifizität für die CJK, sondern erlaubt auch die sichere Differenzierung von anderen Formen einer rasch progredienten Demenz wie z.B. den limbischen Enzephalopathien (Vitali et al., 2011). Die Beachtung der frühen DWI (versus FLAIR)-Hyperintensitäten mit ADC-Hypointensitäten und der Ausschluss isolierter limbischer Hyperintensitäten sind hier wichtige Spezifizitätskriterien. Bei der Variante der CJK können Hyperintensitäten im posterioren Thalamus in 80% der Fälle nachgewiesen werden (sog. pulvinar sign). Das Verteilungsmuster der kortikalen und subkortikalen Signalhyperintensitäten kann helfen, bereits klinisch die molekularen Subtypen der sporadischen CJK abzugrenzen (Tab. 4).

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Liquor cerebrospinalis

Die Liquoruntersuchung bei Patienten mit einer CJK ist in den Standardparametern unauffällig, es finden sich eine normale Zellzahl, Gesamteiweiß und Glukose, nur selten eine leichte bis mittelgradige Schrankenstörung. Das Vorkommen oligoklonaler Banden ist eine absolute Rarität und sollte Anlass zu einem sorgfältigen Ausschluss eines chronisch-entzündlichen ZNS-Prozesses geben. Die klinische Verdachtsdiagnose kann durch den Nachweis abnorm hoher Konzentrationen neuronaler und astrozytärer Proteine unterstützt werden. Hierzu gehören die Proteine 14-3-3, tau, phosphoryliertes tau, NSE, S 100b (Zerr et al., 2000a; Green et al., 2007; Sanchez-Juan et al., 2006). Die wichtigste Neuerung in diesem Bereich ist die Entwicklung einer Methode, die erlaubt, das fehlgefaltete PrP aus dem Liquor zu amplifizieren und nachfolgend zu detektieren – Real Time Quaking induced Conversion, RT-QuIC (Bongianni et al., 2017). Diese Methode ist inzwischen ein wichtiger Bestandteil der klinischen Diagnostik und erlaubt den Nachweis des abnorm gefalteten PrP in ca. 85% der Erkrankten mit sporadischer CJK (Schmitz et al., 2016; McGuire et al., 2016; Cramm et al., 2016; Bongianni et al., 2016) (http://www.cjd-goettingen.de/).

In Einzelfällen kann eine wiederholte Liquorpunktion sinnvoll sein, um die Verdachtsdiagnose einer CJK zu untermauern, da in den frühen Stadien der Erkrankung alle Tests negativ ausfallen können. In der Regel kommt es bei Patienten mit einer CJK im Verlauf der Erkrankung zu einem weiteren Anstieg der Konzentration der neuronalen und astrozytären Proteine, während die Konzentrationen bei einer akuten neuronalen Schädigung anderer Genese (z.B. zerebrale Hypoxie) wieder abfallen. Die Testsensitivität steigt im späteren Krankheitsstadium für alle genannten Biomarker. Sie wird modifiziert durch Krankheitsdauer, Krankheitsstadium, Codon-129-Genotyp und Alter der Patienten (höher bei kurzem Verlauf, im späten Stadium, bei Homozygoten am Codon 129 der PRNP und Älteren) (Zerr et al., 2000b; Cramm et al., 2016). Es muss aber betont werden, dass die hohe Testsensitivität dieser Proteine nur unter der Voraussetzung normaler Liquor-Standardparameter und eines normalen Standard-MRI (ohne Nachweis einer strukturellen Pathologie wie z.B. Ischämie, Tumor oder Enzephalitis) gegeben ist.

Genetik

Die Mutationen des Prionprotein-Gens (PRNP) führen zu genetischen Prionerkrankungen (siehe dort). Neben den pathogenen Mutationen existiert ein Polymorphismus am Codon 129 des PRNP (Methionin oder Valin). Dabei gilt die Homozygotie für Methionin als Suszeptibilitätsfaktor bei übertragenen CJK-Formen, der zudem auch die Inkubationszeit beeinflusst. Bei sporadischer CJK kommt MM am Codon 129 überzufällig häufig vor.

Diagnosekriterien

Während die definitive Diagnose einer CJK eine neuropathologische Untersuchung voraussetzt, wird die klinische Diagnose einer sporadischen CJK durch den Nachweis periodischer Komplexe im EEG (periodic sharp wave complexes, PSWCs), erhöhter Konzentrationen des 14-3-3-Proteins im Liquor, positiver RT-QuIC-Reaktion im Liquor sowie hyperintenser Basalganglien bzw. kortikaler Strukturen im MRT (FLAIR und/oder DWI) untermauert (Tab. 5) (Budka et al., 1995; Zerr et al., 2009). Die diagnostischen Kriterien der Variante der CJK sind in Tab. 6 aufgeführt.

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Therapie

Für therapeutische Maßnahmen, die die Prognose im Verlauf des Leidens verändern, liegen bisher nur einzelne Kasuistiken vor, kontrollierte Therapiestudien sind selten, eine kausale Therapie ist nicht bekannt (Ludewigs et al., 2007; Collinge et al., 2009). Eine symptomatische Therapie existiert bisher nur für die CJK-typischen Myoklonien, die in der initialen Krankheitsphase gut auf Clonazepam oder Valproat ansprechen. In den letzten Jahren wurden einige Substanzen mit variablem Erfolg bei CJK eingesetzt. Für Pentosanpolysulfat (PPS) oder Quinacrin liegen Einzelfallberichte sowie Beobachtungsstudien vor, ein eindeutiger Effekt auf die Überlebenszeit ist nicht gegeben. Eine kontrollierte Doppelblindstudie mit Flupiritin ergab keine Verlängerung der Überlebenszeit, jedoch eine temporäre Verlangsamung des kognitiven Abbaus (Otto et al., 2004). Einer Beobachtungsstudie zufolge verdoppelte der Einsatz von Doxycyclin die Überlebenszeit, wenn die Behandlung früh einsetzte (Varges et al., 2016). In mittleren bis späten Krankheitsstadien zeigte sich kein Effekt (Haïk et al., 2014).

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Herbert Budka, Klinisches Institut für Neurologie, Medizinische Universität Wien
PD Dr. Kai Kallenberg, Neuroradiologie, Asklepios Kliniken Schildautal Seesen
Prof. Dr. Bernhard J. Steinhoff, Epilepsiezentrum Kork, Kehl-Kork
Prof. Dr. Inga Zerr, Neurologische Klinik, Georg-August-Universität Göttingen

Für die österreichische Fachgesellschaft:
Prof. Dr. Jörg R. Weber, Neurologische Abteilung, Klinikum Klagenfurt

Für die schweizerische Fachgesellschaft:
Prof. Dr. Matthias Sturzenegger, Neurologische Universitätsklinik, Inselspital Bern

Federführend:
Prof. Dr. Inga Zerr, Nationales Referenzzentrum für Transmissible Spongiforme Enzephalopathien, Neurologische Klinik, Georg-August-Universität Göttingen
Robert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingen
E-Mail:
www.cjd-goettingen.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Erklärung von Interessen und Umgang mit Interessenkonflikten

Alle Mitwirkenden an der Leitlinie haben ihre Interessenerklärungen (AWMF-Formular zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben) rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator bzw. beim Editorial Office Leitlinien der DGN eingereicht. Im Formblatt wurden die Ausfüllenden gebeten, bei den dargelegten Interessen mit anzugeben, ob ein thematischer Bezug zur Leitlinie/zum Leitlinienthema besteht. Bei unvollständigen Angaben wurde Nachbesserung eingefordert. Abgefragt wurde auch die Höhe der Bezüge, die jedoch nicht veröffentlicht wird. Eine Selbsteinschätzung fand nicht mehr statt.

Alle Interessenerklärungen wurden durch einen anonym arbeitenden, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN auf potenzielle thematisch relevante Interessen begutachtet.

Die Angaben wurden im Hinblick auf einen vorliegenden thematischen Bezug, auf thematische Relevanz, Art und Intensität der Beziehung sowie auf die absolute Höhe der Bezüge geprüft.

Folgende Bewertungskriterien wurden zugrunde gelegt:

  • bezahlte Gutachter-/Beratertätigkeit für Industrieunternehmen
  • Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat/Advisory Board: bezahlte Tätigkeit für Industrieunternehmen
  • Vorträge: bezahlt durch die Industrie
  • Autoren- oder Koautorenschaft: nur wenn industriegelenkt
  • Forschungsvorhaben/Durchführung klinischer Studien: direkt- oder teilfinanziert von Industrieunternehmen
  • Eigentümerinteressen (Patente, Aktienbesitz) mit Leitlinien-Bezug
  • Indirekte Interessen mit Relevanz

50-%-Regel der DGN

Eine spezielle Vorgabe der DGN seit Mai 2014 sieht vor, dass für eine ausgewogene Zusammensetzung der Leitliniengruppe mindestens 50 Prozent der an der Leitlinie Beteiligten keine oder nur geringe für die Leitlinie relevante Interessenkonflikte haben dürfen. Die DGN hat sich zur Einführung der 50-%-Regel entschieden, weil damit bei Abstimmungen kein Überhang von Partikularlinteressen entstehen kann.

Bewertungen der dargelegten Interessen

Bei sämtlichen Mitgliedern des Redaktionskomitees liegen keine oder nur geringe Interessenkonflikte vor.

Die 50-%-Regel der DGN wurde eingehalten.

Die dargelegten Interessen der Beteiligten sowie deren Bewertung durch Interessenkonfliktbeauftragte der DGN sind aus Gründen der Transparenz in der tabellarischen Zusammenfassung (PDF zum Download) aufgeführt.

Finanzierung der Leitlinie

Für die Entwicklung der Leitlinie Creutzfeldt-Jakob-Krankheit wurde keine zusätzliche Finanzierung beansprucht.

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Die Leitlinie wurde in Zusammenarbeit mit Experten aus der Schweiz und Österreich erarbeitet. Die Abschnitte zum EEG und zur bildgebenden Diagnostik entstanden unter der Beteiligung von Prof. Steinhoff und Dr. Kallenberg, basierend auf der aktuellen Datenlage und eigenen Untersuchungen.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Die Leitlinie basiert auf der aktuellen Datenlage und systematischen Begutachtung der wissenschaftlichen Literatur.

Verfahren zur Konsensfindung

Die Konsensbildung wurde über Diskussionen via Telefon/Internet und persönliche Treffen erreicht. Diese Leitlinie ist von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie den beteiligten Fachgesellschaften verabschiedet worden.

Literatur

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