Drucken

Kapitel: Entzündliche und erregerbedingte Krankheiten

Virale Meningoenzephalitis

Entwicklungsstufe: S1
Vollständig überarbeitet: 14. Januar 2018
Online seit: 20. Dezember 2018
Gültig bis: 13. Januar 2023
AMWF-Registernummer: 030/100
Federführend
Prof. Dr. Uta-Meyding-Lamadé, Frankfurt


PDF-Download der Leitlinie
Clinical Pathway

Zitierhinweis:
Meyding-Lamadé U. et al., Virale Meningoenzephalitis, S1-Leitlinie, 2018; in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am TT.MM.JJJJ)

Inhaltsverzeichnis

Was gibt es Neues?

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Einleitung

Definition des Gesundheitsproblems

Virale Enzephalitiden werden bei immunologisch kompetenten Patienten in den gemäßigten Breiten hauptsächlich durch eine kleine Gruppe von Viren ausgelöst: Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1), Varizella-Zoster-Virus (VZV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Mumps-, Masern- und Entero-Viren. Die Prognose hängt wesentlich von der Art des Erregers ab, zudem von Allgemeinzustand und Alter des Patienten. Die Herpes-simplex-Virusenzephalitis (HSVE) verläuft unbehandelt in 70 von 100 Fällen tödlich. Unter virustatischer Therapie beträgt die Letalität noch immer 20–30%. Für die HSVE gibt es gute Therapiemöglichkeiten, vorausgesetzt, die Verdachtsdiagnose wird früh gestellt und die Behandlung unverzüglich eingeleitet. Einige in Europa seltene Viruskrankheiten wie Tollwut (Rabies), West-Nil-Enzephalitis (WNE) und die Japanische Enzephalitis B (JEV) haben bei fehlender spezifischer Therapie eine hohe Sterblichkeit (Solomon et al. 2003). Zunehmend durch Migration und Auslandsreisen treten auch in Europa Fälle von viralen Erkrankungen wie bspw. des Zika-Virus (ZIKV) auf.

Rasche Diagnosestellung und Einleitung entsprechender Therapiemaßnahmen haben einen großen Einfluss auf das Überleben und das Ausmaß bleibender Hirnschäden (Steiner et al. 2010).

Die Entwicklung neuer bildgebender (MRT) und molekularbiologischer (z.B. PCR) Diagnostikverfahren brachte erhebliche Fortschritte für die Identifizierung viraler ZNS-Erkrankungen und die Etablierung kausaler Therapieverfahren. Die selektiven Neuraminidasehemmer (De Clerq 2002) eröffneten neue therapeutische Optionen für Krankheiten durch Orthomyxoviren (Rotbart 2000;Lit.59). Peramivir für eine i.v.-Anwendung ist nur über die Auslandsapotheke erhältlich.

Klassifikation der Krankheitsbilder

Die virale Meningitis geht mit Kopfschmerz, Übelkeit, manchmal auch Erbrechen, Nackensteife sowie Licht- und Lärmscheu einher. Neurologische Herdzeichen und Bewusstseinsstörungen gehören nicht zum Krankheitsbild. Die Liquorzellzahl ist erhöht (< 1000 Zellen pro µl). Liquor-Protein und -Laktat steigen nur leicht an oder bleiben im Normalbereich. Die akute Symptomatik klingt auch ohne Therapie nach Tagen bis wenigen Wochen ab.

Die akute virale (Meningo-)Enzephalitis ist charakterisiert durch quantitative und qualitative Bewusstseinsstörungen und oft, aber nicht obligatorisch durch neurologische Herdsymptome wie Paresen, aphasische Störungen, fokale oder generalisierte Anfälle, der Meningismus kann fehlen. Typischerweise geht der (Meningo-)Enzephalitis eine Allgemeinkrankheit voraus (Röteln, Masern, Mumps, Varizellen, Exanthema subitum (Dreitagefieber), Ringelröteln) oder ein katarrhalisches Prodromalstadium (HSV-Enzephalitis, FSME, Enteroviruserkrankungen einschließlich der Poliomyeloenzephalitis).

Die wichtigsten in Europa vorkommenden viralen Meningitiden und Meningo-enzephalitiden und ihre Erreger sind in Tabelle 1 aufgeführt.
 

030100 tab1


Epidemiologie

Die Inzidenz der viralen ZNS-Infektionen liegt in den USA mit 10–20/100.000 deutlich höher als die der bakteriellen Meningitis (Hammer 1992; Rotbart 2000). In gemäßigten klimatischen Regionen liegt die Inzidenz viraler Enzephalitiden vermutlich zwischen 1,5 und 7 Fällen/100.000, Epidemien sind hiervon ausgeschlossen (Boucher et al. 2017). Zu den häufigsten Erregern zählen Enteroviren (Coxsackie A, B und Echoviren), gefolgt von Mumpsvirus, Arboviren (Flavi-, Bunya- und Alpha-Viren), Herpesviren, HIV und dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV). Die aktive Mumpsimpfung hat seit 1980 zu einem deutlichen Rückgang der Mumps-Meningoenzephalitis geführt. Virale Enzephalitiden weisen eine regional unterschiedliche Inzidenz und ein variierendes Erregerspektrum auf. In Nordamerika spielen Arboviren eine größere Rolle als in Europa. Hier sind die Infektionen durch das FSME-Virus von besonderer Bedeutung. Im Jahr 2016 verursachte das FSME-Virus in Deutschland 348 Erkrankungsfälle, bis Mitte August 2017 wurden schon 230 Fälle gemeldet (https://survstat.rki.de/Content/Query/Create.aspx), in Österreich waren es 2016 95, in der Schweiz 202 Fälle. Für die Rötelnvirus-assoziierte Enzephalitis wird hier nur eine Zahl von 1/24.000 angegeben (Meyding-Lamadé et al. 2004), 2016 wurden 30 Rötelnfälle gemeldet. Trotz Impfempfehlungen traten in den letzten Jahren wieder vermehrt Fälle von Masern auf, seit 2015 wurden 3.667 Fälle gemeldet (2015: 2.465 Fälle; 2016: 325 Fälle; 2017: 877 Fälle).

Die HSVE ist mit ca. 5 Erkrankungen pro 1 Million die häufigste sporadische Enzephalitis in Westeuropa. Einzelfälle wurden nach Schutzimpfungen (Cholera, Pertussis) beobachtet; Ehrengut (2004) ging von einem Kausalzusammenhang zwischen Impfung und Herpesenzephalitis auf immunpathogenetischer Basis („Hypersensitivity“) aus. Die Rabies (Tollwut) mit den Tierreservoiren Füchse, Hunde und Fledermäuse gilt bei uns als überwunden; weltweit sterben jährlich noch etwa 55.000 Menschen an der Tollwut. Es gibt jedoch Tollwutviren in einheimischen Fledermäusen, die zu Infektionen und ZNS-Erkrankungen des Menschen führen können. Da die Inkubationszeit der Erkrankung sehr variabel ist, besteht bei Immigranten (in Abhängigkeit von ihrer Herkunftsregion) die Möglichkeit, dass die Krankheit noch Monate nach der Einwanderung manifest wird.

Zur Häufigkeit von Virusmanifestationen bei Immundefizienz werden folgende Zahlen angegeben (Brodt et al. 2000): HSV mit nekrotisierenden Hauterscheinungen (selten Enzephalitis) 4,0%; VZV-Komplikationen (Zoster, seltener Enzephalitis) 4,8%; progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) 1,8%; CMV-Retinitis und -Enzephalitis 3,2% der Betroffenen.

Die Epidemiologie verändert sich ständig mit Entwicklung neuer Therapeutika und der Entstehung oder dem Wiederauftauchen von Krankheitserregern durch die Veränderung der Umwelt oder der menschlichen Aktivitäten sowie der Risikoexposition.
 

Diagnostik

An die Virusätiologie eines akuten oder subakuten ZNS-Prozesses ist bei folgenden anamnestischen Fakten zu denken:

Die Diagnostik stützt sich auf mikrobiologische und klinische Untersuchungen sowie auf bildgebende Verfahren. Das EEG hat eine wesentliche diagnostische Bedeutung für die SSPE (subakute sklerosierende Panenzephalitis) und die HSVE.

1. Blutuntersuchungen: Für eine virale Infektion des ZNS sprechen eine relative Lymphozytose bei normalen, leicht erhöhten oder sogar erniedrigten Gesamtleukozyten und das normale Procalcitonin (immer unter 0,5 ng/ml), es ist bei akuten bakteriellen ZNS-Infektionen stets erhöht (Menager et al. 2002; Taskin et al. 2004). In der Regel erbringen die übrigen Blutwerte normale oder nicht richtungsweisende Befunde. So kann das C-reaktive Protein auch bei akuten viralen ZNS-Krankheiten moderat ansteigen, erreicht aber selten Werte über 50 mg/l.

2. Der Liquor cerebrospinalis kann in den ersten 4–48 Stunden oft eine Misch-Pleozytose (25–1000 Zellen/µl) mit Lympho-, Mono- und Granulozyten aufweisen, die dann in ein lymphozytäres Zellbild übergeht. Gesamtprotein und Laktat sind normal (Virusmeningitis) oder nur gering erhöht (Virusenzephalitis: immer ≤ 4,0 mmol/l). Eine intrathekale Immunglobulin-Synthese ist bei der Virusmeningitis nicht und bei der akuten Virusenzephalitis in der Initialphase noch nicht zu erwarten. Sie entwickelt sich v.a. bei Enzephalitiden durch HSV, VZV, CMV und FSME in den ersten Krankheitswochen (> 10 Tagen). Dasselbe trifft für die intrathekale Produktion erregerspezifischer Antikörper zu, die über den Antikörperindex (AI) bestimmt werden. Bei chronischen Virusenzephalitiden ist hingegen oft eine intrathekale Immunglobulin-Synthese einschließlich der Produktion erregerspezifischer Antikörper (AI > 1,5) vorhanden (Reiber & Felgenhauer 1987):

AI: (Antikörper im Liquor) x (Serum-IgG) /
(Liquor-IgG) x (Antikörper im Serum)

Virologische Diagnostik: Die exakte Identifizierung des Erregers gelingt bei ca. 40% der Patienten mit Enzephalitisverdacht. Allerdings lässt sich bei einer zunehmenden Zahl (10–20%) mit fehlendem Erregernachweis eine autoimmune Genese (Autoimmunenzephalitis, ADEM) feststellen (Granerod et al. 2010). Das 2016 veröffentlichte Positionspapier zu Autoimmunenzephalitiden stellt einen praktischen Leitfaden zur Diagnosesicherung dar. Bei Zutreffen aller drei folgenden Diagnosekriterien ist eine Autoimmunenzephalitis anzunehmen:

(1) subakuter Beginn von Gedächtnisstörungen (< 3 Monate), psychiatrische Symptome oder Bewusstseinsveränderungen
(2) mindestens eine übereinstimmende Aussage

(3) begründeter Ausschluss alternativer Ursachen (Graus et al. 2016).

Folgende Nachweisverfahren stehen zur Verfügung (EFNS/ENS Guidelines: Viral Meningoencephalitis, Steiner et al. 2010; EAN Guidelines Tick-borne Encephalitis, Taba et al. 2017):

3. Bildgebendes Verfahren (MRT, nur ersatzweise CCT): Das MRT dient der Differenzialdiagnose (Frage nach raumfordernden oder andersartigen entzündlichen Prozessen wie Abszessen oder der ADEM) und der Erfassung krankheitstypischer Verteilungsmuster des entzündlichen Prozesses (die CCT-Veränderungen kommen für die Diagnosestellung i.d.R. zu spät) (Swanson et al. 2017):

4. EEG-Befund: Radermecker-Komplexe bei Slow-virus-Krankheiten (bspw. Creutzfeld-Jakob-Krankheit, subakute sklerosierende Panenzephalitis, progressive multifokale Leukoenzephalitis) {Vgl. Kapitel "Chronische Enzephalitiden"} pathognomonisch, temporale periodische paroxysmale Dysrhythmie (PLEDS) bei der HSVE.
 

 030100 abb1

 

 030100 tab2

 

Therapie

Allgemeine Therapieprinzipien

1. Bei Verdacht auf eine Enzephalitis durch Viren der Herpesgruppe (bes. HSV, VZV), der in der Frühphase bei allen schweren Enzephalitiden gegeben ist, sollte ohne zeitlichen Verzug ein Antiherpetikum (in der Regel Aciclovir) verabreicht werden. Andere Virusenzephalitiden sind nach dem Erregernachweis entsprechend den Empfehlungen spezifisch zu behandeln.

2. Ist eine bakterielle ZNS-Erkrankung differenzialdiagnostisch nicht sicher auszuschließen, wird empfohlen, zunächst zusätzlich Antibiotika zu geben (z.B. Cephalosporine der Gruppe 3 plus Ampicillin; cave: Listerien-Meningoenzephalitis).

3. Die passive Immunisierung mit Hyperimmunseren ist bei der FSME nicht indiziert und wird auf andere ungewöhnliche Erreger beschränkt bleiben (z.B. bei Rabiesverdacht unmittelbar nach der Exposition oder wenn die Übertragung einer schweren Virusinfektion aus epidemiologischen oder sonstigen Gründen naheliegt).

4. Die empfohlenen allgemeinen Therapiemaßnahmen sind bei allen schwer verlaufenden Enzephalitiden gleich:

5. Für einige Viruskrankheiten mit potenzieller ZNS-Beteiligung (z.B. Masern) liegt der Schwerpunkt auf der Prophylaxe, insbesondere der aktiven Impfung. Die Zahl der Früh- und Spätkomplikationen durch Masern, Röteln, Mumps und Poliomyelitis konnte durch frühzeitige Impfung der Bevölkerung drastisch gesenkt werden (Krugman 1983). Für sporadische oder endemisch auftretende Viruserkrankungen wie FSME oder Tollwut wird empfohlen, exponierte Personengruppen aktiv zu immunisieren. Namentlich für die FSME gibt es regionale Impfempfehlungen, diese sind über die Webseiten der ständigen Impfkommission (STIKO) des RKI einzusehen (https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/stiko_inhalt.html).

Spezielle Therapie

Herpes-simplex-Enzephalitis (HSVE)

Die HSVE ist keiner bestimmten Jahreszeit zuzuordnen, was sie von anderen Enzephalitiden unterscheidet (bspw. FSME). Die jährliche Inzidenz liegt ungefähr bei 0,2–0,4/100.000. In Westeuropa liegt die aus früheren Studien berechnete Inzidenz bei 5/1.000.000, dies ist aber möglicherweise überschätzt. 1/3 der HSVE kommt bei Patienten unter 20 Jahren, die Hälfte bei Patienten über 50 Jahren vor.

Sie ist unbehandelt bei mindestens 70% der Fälle letal. Personen mit rekurrierendem Herpes labialis sind nicht gehäuft betroffen. Bei Erwachsenen und älteren Kindern ist die akute nekrotisierende Enzephalitis nahezu immer durch HSV-Typ 1 bedingt, während der Typ 2 bei ihnen eher eine gutartige Meningitis hervorruft. Bei Neugeborenen führt der Typ 2 dagegen zu einer hämorrhagisch-nekrotisierenden Enzephalitis diffusen Charakters und ist – anders als bei Erwachsenen – nicht auf rhinenzephale Strukturen begrenzt.

Symptomatik: Die HSV-1-Enzephalitis ist durch ihren zweiphasigen Verlauf gekennzeichnet:

  1. grippales Vorstadium (Kopfschmerz, hohes Fieber), danach oft kurzzeitige Besserung, dann
  2. psychotische Symptome, aphasische Symptome, Hemiparese, Krampfanfälle (komplex-fokal mit sekundärer Generalisierung)
    sowie quantiative Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma.

Zusatzdiagnostik: Die Zusatzdiagnostik dient der Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose, die virustatische Therapie ist jedoch ohne Verzug schon beim klinischen Verdacht auf eine HSVE einzuleiten. Die Ergebnisse der Zusatzdiagnostik (z.B. PCR) dürfen nicht abgewartet werden. Der Liquor weist initial häufig eine gemischtzellige Pleozytose, spätestens nach wenigen Tagen eine lymphozytäre Pleozytose von 5–350 Zellen/µl auf (teilweise können auch höhere Zellzahlen vorkommen); initial normale Liquorzellzahlen kommen bei 5% der Fälle vor (Whitley et al. 1982), eine mäßige bis deutliche Eiweißerhöhung und ein leichter Anstieg des Laktats (max. 4,0 mmol/l) sind typisch. Im MRT sind die enzephalitischen Herde in der grauen Substanz medio-temporo-basal von Anfang an mit dem Auftreten der klinischen Symptomatik als Hyperintensitäten in der Diffusions- und FLAIR-Wichtung zu identifizieren. Hämorrhagien sind spätere Merkmale (Sartor et al. 2006). Ein negatives MRI macht die HSVE unwahrscheinlich. Das CCT ist in den ersten 4 Tagen nach Einsetzen der Symptome unauffällig und deshalb zur Frühdiagnose nicht verwertbar. Später werden temporo- und frontobasale Hypodensitäten und eine Beteiligung des G. cinguli erkennbar. Das EEG ist früh pathologisch mit einer generalisierten Verlangsamung und der typischen periodisch paroxysmalen fokalen Dysrhythmie (PLEDS), die mit den klinischen Herdzeichen korrelieren kann. Die Verifizierung der Diagnose erfolgt durch die Liquor-PCR in den ersten Tagen (Sensitivität 95–100% je nach Vergleichsgruppe, Aurelius et al. 1991; Guffond et al. 1994) oder verzögert durch Nachweis steigender Liquorantikörper bzw. einer intrathekalen Antikörpersynthese (Sensitivität 97%, Spezifität 73–100%, je nach Vergleichswert, Kahlon et al. 1987) ab Ende der 2. Krankheitswoche. Der Virus-DNA-Nachweis mittels PCR kann im weiteren Krankheitsverlauf wieder negativ werden. Bei bis zu 25% der Patienten wird ein rekurrierender Verlauf beobachtet, der durch Virusreaktivierung, aber auch durch Immunmechanismen bedingt sein kann. Bei einer zunehmenden Zahl an Patienten lassen sich in diesem Zusammenhang NMDA-Rezeptor-Antikörper nachweisen. Neben einer antiherpetischen Therapie war bei den publizierten Fallberichten und -serien meist der zusätzliche Einsatz von hochpotenten Immunsuppressiva wie Rituximab oder Cyclophosphamid erforderlich (Leypoldt et al. 2013; Hacohen et al. 2014; Armangue et al. 2014).

Therapie: Die Effektivität von Aciclovir wurde in 2 Studien gesichert (Sköldenberg et al. 1984; Whitley et al. 1986). Durch frühzeitigen Therapiebeginn lässt sich die Letalität auf 20% senken. Aciclovir sollte dementsprechend schon im Verdachtsfall ohne zeitlichen Verzug verabreicht werden, da eine Zunahme der Letalität bei verzögertem Therapiebeginn (< 24 h nach Aufnahme) beobachtet werden konnte (Poissy et al. 2009). Die adjuvante Gabe von Dexamethason ist tierexperimentell als günstig gezeigt worden, eine klinische Studie zur Gabe von Dexamethason (GACHE – German Trial of Acyclovir and Corticosteroids in Herpes-simplex-Encephalitis) wurde initiiert und musste aufgrund der geringen Rekrutierungszahlen abgebrochen werden. Vorläufige Daten zeigen, dass bei der Kombinationstherapie (Dexamethason – Aciclovir) die Patienten kein schlechteres Outcome zeigten und dass mehr Patienten in der Kombinationsgruppe ein sehr gutes Outcome hatten, dennoch sind die Daten ohne statistische Signifikanz aufgrund der niedrigen Fallzahlgröße. Deshalb ist der Gebrauch in der Kombination von Aciclovir und Dexamethason immer eine Einzelfallentscheidung und Off-Label (noch nicht veröffentlichte Daten; Meyding-Lamadé 2017).

Bei der Studie CASG-204 wurde überprüft, ob eine orale Anschlusstherapie mit Valaciclovir über 90 Tage nach initialer Aciclovir-Gabe das Ausmaß der kognitiven Folgeschäden reduziert. Die Ergebnisse von CAGS-204 zeigen, dass die orale Gabe von Valaciclovir nach der i.v.-Gabe von Aciclovir kein besseres Outcome aufweist (Gnann et al. 2015).

Dosierung: Aciclovir i.v. 3 mal 10 mg/kg für mindestens 14 Tage (auf ausreichende Hydrierung achten, Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz). Wenn die HSV-PCR im Liquor negativ ist, der klinische Verdacht fortbesteht und es nicht gelingt, eine andere Krankheitsursache zu finden, soll die Aciclovir-Therapie mindestens 10 Tage lang durchgeführt werden (Kennedy 2004, Steiner et al. 2010).

Bei Patienten mit AIDS und nach Organtransplantation sind Aciclovir-resistente HSV-Stämme beschrieben. In diesen Fällen ist alternativ Foscarnet (60 mg/kg i.v. innerhalb von 1 h infundiert) alle 8 h über 3 Wochen zu geben.

Varizellen- und Zosterenzephalitis

VZV ist die zweithäufigste infektiöse Enzephalitis in Industriestaaten, in 55% der Fälle mit neurologischen Komplikationen (Boucher et al. 2017). Bei einer Varizelleninfektion (Windpocken) kommt es in etwa 0,1% der Erkrankungen zu ZNS-Manifestationen. Die Varizellenenzephalitis manifestiert sich 4–8 Tage nach den Hauterscheinungen. In der Hälfte der Fälle geht sie mit zerebellären Symptomen einher. Ansonsten steht die zerebrale oder zerebrospinale Symptomatik im Vordergrund. Das Verabreichen von Aciclovir in o.g. Dosierung (vgl. Kapitel "Herpes-simplex-Enzephalitis ") ist zu empfehlen, wenngleich hier keine größeren randomisierten Studien vorliegen (Wallace et al. 1992). Als alternative Therapie kann auch Brivudin, 15 mg/kg KG/Tag eingesetzt werden. Cave: Die gleichzeitige Gabe von Fluorouracil oder verwandten Substanzen ist kontraindiziert.

Für die Behandlung des unkomplizierten Zoster stehen folgende Präparate zur Verfügung: Aciclovir (5-mal 800 mg oral für 7–10 Tage), Famciclovir (3-mal 250–500 mg oral) und Brivudin (125 mg/d; Therapiebeginn innerhalb der ersten 72 Stunden nach Auftreten der Effloreszenzen für 7 Tage).

Der Zoster ophthalmicus wird mit Aciclovir i.v. behandelt (s. Tabelle 3).

Eine Zosterenzephalitis als Komplikation des Zoster oder als eigenständige Enzephalitis betrifft vorzugsweise Personen mit Leukämie, Lymphomen und sonstigen Immundefekten. Die ZNS-Symptomatik entwickelt sich typischerweise wenige Tage bis Wochen nach Auftreten der kutanen Bläschen, die meistens am Kopf lokalisiert sind.

Für die Zosterenzephalitis wird die i.v.-Aciclovir-Therapie empfohlen (siehe Tabelle 3). Die Zosterenzephalitis kann ähnlich wie die HSV-1-Enzephalitis ablaufen, allerdings mit geringerer Progredienz und zumeist weniger schwerem Krankheitsbild. Residuen oder ein letaler Ausgang sind auch hier nicht ungewöhnlich. Der frühe Therapiebeginn mit Aciclovir ist entscheidend für die Prognose. Wenn Aciclovir ungenügend wirksam ist, kann bei VZV-Infektionen alternativ Foscarnet (Dosis siehe CMV-Infektionen) verabreicht werden (Tabelle 3).
 

 030100 tab3


Infektionen durch Zytomegalievirus

Das Zytomegalievirus (CMV) kann prä- oder perinatal schwere Enzephalitiden und Defektsyndrome verursachen. CMV-Infektionen im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter verlaufen oft inapparent. Die seltenen akuten Erkrankungen verlaufen meist ähnlich einer infektiösen Mononukleose. Nahezu ausschließlich bei Immunkompromittierten kommen akute oder chronische Infektionen des Nervensystems vor. Sie treten als opportunistische Infektionen bei AIDS auf – vor allem als Enzephalitis und/oder Chorioretinitis. Im Liquor findet sich dann mitunter eine granulozytäre Pleozytose. Verbindliche Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der CMV-Krankheit mit Beteiligung des ZNS wurden vom International Herpes Management Forum (IHMF) erarbeitet (Griffiths 2004): Für die Diagnostik wird die Liquor-PCR gefordert. Die Therapien der CMV-Enzephalitis und -Retinitis sind noch unbefriedigend und bestehen in der Gabe von Ganciclovir 5 mg/kg alle 12 h i.v. Da die Effektivität dieses Präparates bei der CMV-Enzephalitis nicht sehr hoch ist, wird in der Phase der initialen Therapie (3 Wochen) eine Kombination mit Foscarnet (60 mg/kg alle 8 h oder 90 mg/kg i.v. alle 12 h) empfohlen. Anschließend wird eine Ganciclovir-Monotherapie angeschlossen, die bei immunologisch kompetenten Personen 3 Wochen und bei immunologisch kompromittierten Patienten 6 Wochen dauern soll. Falls eine orale Einnahme möglich ist, kann anstelle von Ganciclovir auch Valganciclovir (2-mal 900 mg/d über 3 Wochen, später 1-mal 900 mg/d) gegeben werden. Valganciclovir entfaltet bei CMV-Retinitis eine gute Effektivität; für die Anwendung bei CMV-Enzephalitis liegen keine Studien vor (Martin et al. 2002). Als Mittel der zweiten Wahl steht Cidofovir (Vistide®) 5 mg/kg i.v. einmal pro Woche (zu verabfolgen mit Probenecid 2 g 3 h vor und 2 bzw. 8 h nach der Infusion) zur Verfügung. Foscarnet und Cidofovir sind toxischer als Ganciclovir. Cidofovir kann auch bei Ganciclovir-Resistenz wirksam sein; die Substanz gilt als karzino- und mutagen (Keating 1999; Griffiths 2004). Der Therapieerfolg ist wiederum bei der Chorioretinitis oft gut, bei den anderen Manifestationen unsicher. Treten CMV-Infektionen im Rahmen einer AIDS-Erkrankung auf, ist zur Rezidivprophylaxe im Anschluss an die Akutbehandlung eine Erhaltungstherapie notwendig (Ganciclovir 5 mg/kg i.v. an 5–7 Tagen/Woche oder Foscarnet 90 mg/kg/d i.v.) (Balfour et al. 1996). Falls unter der sehr wirksamen HAART-Therapie die Zahl der CD4+-Zellen für 6 Monate > 100 c/mm3 verbleibt, kann die Chemotherapie beendet werden (Griffiths 2004).

Epstein-Barr-Virus-Enzephalitis

EBV-Enzephalitiden kommen vorzugsweise bei immunsupprimierten Personen, beispielsweise Organempfängern, vor und äußern sich in Fieber, Verwirrtheit, auch Übelkeit, Erbrechen und Bewusstseinstrübung. Herdsymptome und ein Meningismus sind ungewöhnlich. Auch der EEG-Befund ist unspezifisch. Die diagnostische Verifizierung erfolgt über den EBV-DNA-Nachweis (PCR) im Liquor, die intrathekale Antikörperproduktion (AI) ist bei Immunsupprimierten unzuverlässig. Therapieversuche wurden sowohl bei Immunkompetenten als auch
-supprimierten vor allem mit Aciclovir oder Valaciclovir unternommen, meist in Kombination mit einer hoch dosierten Kortikoidgabe (Raman 2014; Hayton 2012;
Di Carlo 2011).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die PML wird durch das JC-Virus, ein hüllenloses DNA-Virus aus der Gruppe der Polyomaviren hervorgerufen, das überwiegend Oligodendrozyten, aber auch Neuronen und zerebelläre Granulazellen befällt. Die Durchseuchung der erwachsenen Population mit dem JC-Virus liegt bei 92%. Eine PML wird aber fast ausschließlich bei Personen mit Immundefekten, neoplastischen Erkrankungen oder nach therapeutischer Immunsuppression beobachtet. Der größte Anteil der Fälle betrifft Kranke mit HIV-Infektion (85%). Daneben erkranken Patienten unter der Therapie mit monoklonalen Antikörpern (u.a. Natalizumab bei Multipler Sklerose, Rituximab). Die Klinik beginnt meist mit neuropsychologischen Auffälligkeiten und Sehstörungen. Desweiteren treten Paresen, aphasische Symptome, Krampfanfälle, Ataxie, Dysarthrie und Kopfschmerzen auf. Die Endphase ist durch Demenz, Ataxie, Tetraparesen, kortikale Blindheit und präfinal Dezerebrationszeichen gekennzeichnet. Die Verdachtsdiagnose folgt aus der Anamnese (HIV-Infektion, Immunsuppression, lymphoproliferative Erkrankung, Therapie mit monoklonalen Antikörpern), dem neurologischen Status und dem MRT-Befund. Die Verifizierung der Diagnose ergibt sich durch den Virusnachweis mittels PCR im Liquor (Weber et al. 1997), wobei die Sensitivität durch Hypermutation der Virusstämme herabgesetzt ist. Daher sollte bei hochgradigem Verdacht und negativer PCR eine erneute Bestimmung auch in verschiedenen Referenzlaboren erfolgen. Falls der PCR Nachweis nicht gelingt, kann in Einzelfällen eine Hirnbiopsie zur Diagnosesicherung in Erwägung gezogen werden. 

Cave: Schwab et al. (2017) postulieren, das Risiko, eine virusinduzierte PML unter Natalizumab zu entwickeln, sei möglicherweise höher als bisher angenommen. Unter anderem führen sie dies auf mathemathische Schwächen bei der Risikobewertung auf der Basis der Behandlungsdauer zurück. Das kumulative Risiko sei ausschlaggebend für die Patienten.

Die Klinik beginnt meist mit neuropsychologischen Auffälligkeiten und Sehstörungen. Des Weiteren treten Paresen, aphasische Symptome, Krampfanfälle, Ataxie, Dysarthrie und Kopfschmerzen auf, aber auch unspezifische Symptome wie Schwindel können erste Auffälligkeiten sein. Die Endphase ist durch Demenz, Ataxie, Tetraparesen, kortikale Blindheit und präfinal Dezerebrationszeichen gekennzeichnet. Die Verdachtsdiagnose folgt aus der Anamnese (HIV-Infektion, Immunsuppression, lymphoproliferative Erkrankung, Therapie mit monoklonalen Antikörpern), dem neurologischen Status und dem MRT-Befund. Die Verifizierung der Diagnose ergibt sich durch den Virusnachweis mittels PCR im Liquor (Weber et al. 1997), wobei die Sensitivität durch Hypermutation der Virusstämme herabgesetzt ist. Daher sollte bei hochgradigem Verdacht und negativer PCR eine erneute Bestimmung auch in verschiedenen Referenzlaboren erfolgen. Falls der PCR-Nachweis nicht gelingt, kann in Einzelfällen eine Hirnbiopsie zur Diagnosesicherung in Erwägung gezogen werden.

Eine wirksame Therapie ist bisher nicht bekannt. In der Vergangenheit hat man den Krankheitsverlauf mit Cidofovir, Camptothecin oder β-Interferon in Fallberichten positiv beeinflussen können (Vollmer-Haase et al. 1997; Huang et al. 1998; Taofik et al. 1998; De Luca et al. 1999; Happe et al. 1999), auch mit Mirtazapin (Wirkmechanismus: Verhinderung der viralen Zellinvasion durch Blockade des serotonergen 5HT2AR-Rezeptors) konnte in Einzelfällen erfolgreich behandelt werden (Wagner et al. 2017; Pavlovic et al. 2015 ); bei AIDS-Patienten kann durch die HAART-Therapie und den damit verbundenen Anstieg der Immunkompetenz die Symptomatik verbessert werden. Bei Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden, wird nach dem sofortigen Therapiestopp eine Plasmapheresebehandlung zur Elimination des Wirkstoffes empfohlen, möglicherweise ist die Kombination aus Plasmapherese und Immunadsorption wirksamer. Allerdings ist im Anschluss als Komplikation mit einem Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) zu rechnen, welches hoch dosiert mit Kortikoiden therapiert wird (Schröder et al. 2010). Trotz uneindeutiger Studienlage werden in vielen Zentren Mefloquin und Mirtazapin als empirische antivirale Therapie eingesetzt. Die Prognose bei der Natalizumab-assoziierten PML ist aufgrund der besseren Reversibilität der Immunsuppression günstiger als bei der HIV-assoziierten PML, mit einer geschätzten Letalität von 20–25%.

Mollaret-Meningitis

Sie stellt eine Sonderform der sogenannten benignen chronisch rezidivierenden Meningitis dar. Vermutlich sind Herpes-simplex-Viren (häufiger HSV 2) Auslöser der Erkrankung. Im Liquor findet sich typischerweise eine Pleozytose mit großen endothelialen Zellen (sogenannten Mollaret-Zellen), die allerdings nicht pathognomisch sind. Der HSV-2-PCR-Nachweis gelingt gelegentlich. Im Allgemeinen verläuft die Erkrankung selbstlimitierend, wobei ein mehrjähriger rezidivierender Verlauf möglich ist. Differenzialdiagnostisch ist an die medikamenteninduzierte aseptische Meningitis (DIAM) zu denken. Diese weist eine identische Symptomatik auf und entwickelt sich nach Gabe vor allem von NSAR (z.B. Ibuprofen) und verschiedener Antibiotika (Hopkins et al. 2005; Diaz-Hurtado et al. 2006).

Chronische Enzephalitiden (früher “Slow-virus-Krankheiten” des ZNS) 

Die beiden Erkrankungen mit nachgewiesener „Slow virus“-Pathogenese sind die subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) und progressive Rubella-Panenzephalitis (PRP). Gemeinsame Charakteristika der beiden Krankheitsbilder sind die besonders langen Inkubationszeiten (Monate bis Jahre) sowie die protrahierte, chronisch-progrediente Symptomatik, die in der Regel zum Tode führt. Vom klinischen Verlauf her sind die Krankheiten ähnlich. SSPE und PRP treten praktisch nur im Kindes- und Jugendalter auf. Es kommt zu Verhaltensstörungen, Persönlichkeitsverfall und Demenz. Typisch für SSPE sind myoklonische Entäußerungen. Die Diagnose der SSPE wird durch Nachweis einer exzessiven intrathekalen Antikörperproduktion gegen Masernviren (AI > 1,5) bzw. SSPE-Antigen gesichert. Nahezu pathognomonisch ist auch das EEG-Muster der Radermecker-Komplexe. Die Häufigkeit der SSPE hat seit Einführung der Masernschutzimpfung drastisch abgenommen, dennoch sind in den letzten Jahren die gemeldeten Fallzahlen gemäß IfSG schwankend. Im Jahr 2015 waren es 2.464 Fälle, 2016 325 Fälle, und 2017 sind es bisher 462 Fälle. Sie tritt sporadisch mit einer Inzidenz von ca. 1 : 1 Mio./Jahr, bei Kindern unter fünf Jahren mit einer Inzidenz von 1 : 3.300 auf und bevorzugt das Jugendalter und das männliche Geschlecht (Schönberger et al. 2013). Betroffen sind Kinder, die nicht oder nicht rechtzeitig gegen Masern geimpft wurden. Dies betrifft besonders Kinder aus Familien mit Migrationshintergrund und aus sozial schwachen Familien. Beide Leiden sind therapeutisch nicht beeinflussbar und führen über ein Coma vigile zum Tod. Die Anwendung von Interferon-β vermag möglicherweise den Verlauf zu verzögern; die Studienergebnisse sind widersprüchlich.
 

Besonderheiten für die Schweiz und Österreich

Akutell keine
 

Expertengruppe

Dipl.-Ing./Dipl.-Biol./MBA Eva Maria Craemer, Krankenhaus Nordwest, Neurologische Abteilung, Frankfurt
Dr. Christian Jacobi, Krankenhaus Nordwest, Neurologische Abteilung, Frankfurt
PD Dr. Dr. B. Krone, früher Institut für Virologie, Universität Göttingen, jetzt Labor Dr. Staber und Kollegen, Kassel
PD Dr. Bettina Pfausler, Neurologische Universitätsklinik Innsbruck
Prof. Dr. em. Hilmar Prange, Neurologische Universitätsklinik Göttingen
Prof. Dr. Volker Schuchardt, Neurologische Klinik Lahr

Für die Schweiz:
Prof. Dr. P. Meylan, Institut de Microbiologie et Service des Maladies Infectieuses, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne

Für Österreich:

Prof. Dr. Erich Schmutzhard, Neurologische Universitätsklinik Innsbruck

Federführend:
Prof. Dr. Uta Meyding-Lamadé, Krankenhaus Nordwest, Neurologische Abteilung, Steinbacher Hohl 2–26, 60488 Frankfurt, Tel. 069 76013246, Fax. 069 76014440, E-Mail: @khnw.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1
 

Erklärung von Interessen und Umgang mit Interessenkonflikten

Alle Mitwirkenden an der Leitlinie haben ihre Interessenerklärungen (AWMF-Formular zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben) rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator bzw. beim Editorial Office Leitlinien der DGN eingereicht. Im Formblatt wurden die Ausfüllenden gebeten, bei den dargelegten Interessen mit anzugeben, ob ein thematischer Bezug zur Leitlinie/zum Leitlinienthema besteht. Bei unvollständigen Angaben wurde Nachbesserung eingefordert. Abgefragt wurde auch die Höhe der Bezüge, die jedoch nicht veröffentlicht wird.

Alle Interessenerklärungen wurden durch einen anonym arbeitenden, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN auf potenzielle thematisch relevante Interessen begutachtet.

Die Angaben wurden im Hinblick auf einen vorliegenden thematischen Bezug, auf thematische Relevanz, Art und Intensität der Beziehung sowie auf die absolute Höhe der Bezüge geprüft.

Folgende Bewertungskriterien wurden zugrunde gelegt:

50%-Regel der DGN

Eine spezielle Vorgabe der DGN seit Mai 2014 sieht vor, dass für eine ausgewogene Zusammensetzung der Leitliniengruppe mindestens 50 Prozent der an der Leitlinie Beteiligten keine oder nur geringe für die Leitlinie relevanten Interessenkonflikte haben dürfen. Die DGN hat sich zur Einführung der 50%-Regel entschieden, weil damit bei Abstimmungen kein Überhang von Partikularinteressen entstehen kann.

Bewertung der dargelegten Interessen

Bei sämtlichen Mitgliedern des Redaktionskomitees liegen keine oder nur geringe Interessenkonflikte vor.

Die 50%-Regel der DGN wurde eingehalten.

Die dargelegten Interessen der Mitwirkenden und die daraus gezogenen Konsequenzen sind aus Gründen der Transparenz in der tabellarischen Zusammenfassung (PDF zum Download) aufgeführt.

Finanzierung der Leitlinie 

Es erfolgte keine externe finanzielle Unterstützung.
 

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung

Es wurden keine Interessensgruppen beteiligt.

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Literaturaktualisierung durch die Mitglieder der Expertenkommission. Diese Leitlinie entstand als Überarbeitung aus der Version aus dem Jahr 2012.

Verfahren zur Konsensfindung

Diese Leitlinie entstand – ausgehend von der Version aus dem Jahr 2012 – im modifizierten Delphiverfahren mit mehrfachem Umlauf des überarbeiteten Manuskripts. Diese Leitlinie ist von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie den beteiligten Fachgesellschaften verabschiedet worden.
 

Literatur

© Deutsche Gesellschaft für Neurologie