Edaravone: eine neue Substanz für die Behandlung der ALS

23. Juni 2017 – Im Mai wurde in den USA Edaravone zur Behandlung der ALS zugelassen – das erste neue Medikament gegen die fatale Erkrankung seit den 1990er-Jahren. Für Professor Albert Ludolph und Professor Thomas Meyer ein wichtiger Impuls, Anlass zur Euphorie sehen die ALS-Experten der DGN jedoch nicht.

Am 5. Mai 2017 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (Food and Drug Administration, FDA) Edaravone die Zulassung zur Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) erteilt. Das Medikament wird mit dem Handelsnamen „Radicava“ vermarktet. Nach Angaben des Herstellers Mitsubishi Tanabe Pharma handelt es sich bei Edaravone um ein Antioxidans. Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt. Das Medikament war in Japan bereits seit Juni 2015 unter dem Handelsnamen „Radicut“ zur Behandlung der ALS zugelassen. Dieser Zulassung lagen Ergebnisse aus drei placebokontrollierten Studien mit Edaravone zugrunde, die in zwei Studien einen geringen und in einer Studie einen moderaten Effekt zeigten. Die positive Entscheidung der FDA bezieht sich auf die Studie mit dem stärksten Effekt (4).

Verlust der motorischen Funktionen verlangsamt

Primärer Endpunkt der Edaravone-Studie war der Effekt des Medikaments auf motorische Funktionen anhand der ALS-Schweregrad-Skala (ALS-FRSr). In einem Untersuchungszeitraum von 24 Wochen erfuhren Patienten mit einer Placebobehandlung (n = 66) eine Symptomzunahme von 7,5 Punkten (von insgesamt 48 Punkten) auf der ALS-Schweregrad-Skala, während Patienten mit Edaravone-Behandlung (n = 68) eine Symptomzunahme von 5,0 Skala-Punkten zeigten. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und klinisch relevant. Immerhin wurde der Verlust der motorischen Funktionen um etwa ein Drittel verlangsamt.

Der Endpunkt „Überleben“ wurde jedoch nicht in die Bewertung mit aufgenommen. An dieser Stelle liegt ein Unterschied zu Riluzol, dessen Zulassung auf dem primären Studienendpunkt des Überlebens beruht. Die Edaravone-Studie wurde in einer Subgruppe von Patienten durchgeführt, die sich im früheren und mittleren Krankheitsverlauf befinden – eine Subgruppe, von der ein vergleichsweise gutes Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Interventionen anzunehmen ist.

Es werden also ähnliche Diskussionen beginnen, wie sie auch vor über 20 Jahren nach der ersten Riluzolstudie auftraten (Bensimon et al., 1994): Sollen alle ALS-Patienten behandelt werden oder nur die Subgruppe, die den Studienkriterien entspricht? Lässt sich eine Korrelation der Endpunkte „motorische Funktion“ und „Überleben“ herstellen? Welche Kosten eines Medikaments sind für moderate Behandlungseffekte gerechtfertigt?

Komplexe Anwendung limitiert den Einsatz

Ein spezifisches Problem besteht darin, dass Edaravone derzeit nur in intravenöser Darreichungsform verfügbar ist. Es wird (nach einer besonderen Dosierung zu Beginn der Behandlung) an 10 variablen Tagen in einem Zeitraum von 14 Tagen infundiert, gefolgt von einer Medikamentenpause von 14 Tagen. Die komplexe Anwendung stellt eine erhebliche Limitation dar. Die Vorteile des Medikaments – mit einer moderaten Verminderung der Progressionsrate – müssen gegenüber den medizinischen und sozialen Belastungen, die sich aus einer hochfrequenten Infusionstherapie ergeben, abgewogen werden. Daher wird die Indikation für eine intravenöse Therapie mit Edaravone auf individueller Basis zu stellen sein, die den Krankheitsverlauf und den Patientenwillen berücksichtigt.

Keine Zulassung in Europa

Edaravone ist in Europa und in Deutschland noch nicht zugelassen. Die Substanz steht bisher ausschließlich durch den Import zur Verfügung. Derzeit finden erste Entscheidungsverfahren zur Kostenübernahme durch die gesetzliche Krankenversicherung auf Grundlage eines Einzelfallentscheids statt.

Viele Fragen sind noch offen

Dabei ist die intravenöse Darreichungsform als Zwischenschritt für eine zukünftige orale Medikation zu verstehen. Nach erfolgter Zulassung der intravenösen Substanz und mit einer zukünftigen oralen Medikation sollten weitere Studien durchgeführt und die folgenden offenen Aspekte adressiert werden:

  • Kann durch Edaravone (neben der Verminderung der Progressionsrate) das Überleben von ALS-Patienten verlängert werden?
  • Ist Edaravone in allen Erkrankungsphasen wirksam?
  • Ist der Einsatz auch bereits bei frühesten und geringen Symptomen angezeigt?
  • Welche Dosis zeigt das optimale Nutzen-Risiko-Verhältnis?

Nach der Zulassung von Edaravone in Japan und den USA ist eine Bewertung von Edaravone durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency, EMA) geboten. Mehr als 20 Jahre nach der Einführung von Riluzol markiert die Zulassung von Edaravone einen wichtigen Impuls zur Entwicklung weiterer dringend erforderlicher Therapieoptionen bei der ALS.

Literatur

  1. Lacomblez L, et al. Lancet 1996;347:1425-1431.
  2. Ludolph A, et al. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2015;16:291–292.
  3. Writing Group; Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group. Lancet Neurol 2017; May 15. pii: S1474-4422(17)30115-1.
  4. Fachinformation zu Radicava (Edaravone), herausgegeben durch die Food and Drug Administration (FDA)

Autoren

Prof. Dr. med. Albert Ludolph
Direktor der Abteilung Neurologie
RKU – Uni- & Rehabilitationskliniken
Neurologische Universitätsklinik
Oberer Eselsberg 45, 89081 Ulm
Tel.: +49 (0) 731 1771200
E-Mail:

Prof. Dr. med. Thomas Meyer
Oberarzt der Neurologischen Klinik
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow-Klinikum (CVK): Neurologie
Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
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