Univ.-Prof. Dr. Hans-Peter Hartung und Univ.-Prof. Dr. Orhan Aktas
Tablette statt Spritze bei schubförmiger Multipler Sklerose – ein Fortschritt für die Therapie

Für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie:

Univ.-Prof. Dr. Hans-Peter Hartung und
Univ.-Prof. Dr. Orhan Aktas
Universitätsklinikum Düsseldorf

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08. März 2010 – Kein Jahr mehr soll es dauern, bis die orale Therapie eine wichtige Erweiterung der Behandlungsoptionen bei Multipler Sklerose darstellt. Drei Studien mit zwei Wirksubstanzen, die das angesehene New England Journal of Medicine Anfang Februar veröffentlichte, zeigen hoffnungsvolle Resultate. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie begrüßt diese Entwicklung und sieht darin einen Fortschritt bei der Verträglichkeit und der Therapietreue in der MS-Therapie.

Hintergrund

Die MS stellt die hierzulande häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) dar und kann bereits bei jungen Erwachsenen zu neurologischen Ausfällen führen. Zwar existiert bereits eine Reihe von wirksamen Präparaten, die in plazebokontrollierten Studien den Verlauf der typischerweise schubförmigen Erkrankung abmildern können. Dabei handelt es sich jedoch ausschließlich um Injektionstherapien, worunter die Verträglichkeit und die langfristige Therapietreue leiden.

Cladribin und Fingolimod im Test

Die beiden neuen Substanzen Cladribin (Merck Serono) und Fingolimod/FTY 720 (Novartis) sind dagegen in oraler Form als Tablette verfügbar und konnten in großen Phase-III-Studien ihre Wirksamkeit unter Beweis stellen. Für beide gilt, dass sie über unterschiedliche Mechanismen die Zahl der im Körper zirkulierenden aktivierten Immunzellen (Lymphozyten) vermindern und dadurch die nachfolgende Entzündungsaktivität im Gehirn unterbinden.
 
Cladribin ist ein seit 20 Jahren bekanntes Medikament und bislang in parenteraler Form zur Behandlung der Haarzell-Leukämie zugelassen. Als Nukleosidanalogon blockiert es die DNA Synthese, wobei offenbar Lymphozyten besonders sensitiv sind.
Fingolimod ist der erste Vertreter der Klasse der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren und war ursprünglich in der Transplantationsmedizin entwickelt worden. Diese Substanz wurde im Rahmen der an jeweils mehr als 1200 Patienten durchgeführten FREEDOMS- und der TRANSFORMS-Studie als tägliche Einmaldosis in zwei unterschiedlichen Dosierungen verabreicht und war in beiden Studien gut verträglich.

In großen, jeweils unabhängigen Phase-III-Studien zeigte sich sowohl für Cladribin (CLARITY-Studie) als auch für Fingolimod (FREEDOMS), dass beide Substanzen im Vergleich zu Plazebo die Zahl der Schübe vermindern und das Voranschreiten der Erkrankung verlangsamen. Für Fingolimod wurden die Ergebnisse einer weiteren Studie (TRANSFORMS-Studie) veröffentlicht, bei der die Substanz mit einem zugelassenen Standard-Präparat (intramuskuläres IFN-beta1a, Biogenidec) über 12 Monate verglichen wurde. Hier zeigte sich, dass oral als Tablette verabreichtes Fingolimod die Zahl der Schübe stärker senkt als die Standard-Therapie.
Bei der CLARITY-Studie (mehr als 1300 Teilnehmer) wurde Cladribin jeweils in 2 (niedrige Dosis) oder 4 (hohe Dosis) Zyklen im ersten Jahr und 2 Zyklen im zweiten Jahr für jeweils nur 4-5 Tage je Zyklus (Dauer: 4 Wochen) verabreicht. Bei insgesamt guter Verträglichkeit fanden sich unter der Cladribin-Behandlung häufiger Herpes-zoster-Infektionen („Gürtelrose“), die erfolgreich antiviral behandelt werden konnten.

Als erwartete und vorübergehende Nebenwirkung trat eine Abnahme der Herzfrequenz bei der Erstgabe auf. Unter der höheren Dosierung wurden allerdings vereinzelte, ernstzunehmende, in 2 Fällen tödlich verlaufende Herpes-Infektionen beobachtet, sowie Makulaödeme (6 in der TRANSFORMS, 7 in der FREEDOMS Studie), die in der Mehrzahl der Fälle vollständig rückläufig waren. Unter beiden Substanzen traten vereinzelte Fälle von bösartigen Tumoren auf (CLARITY 4 in der Verumgruppe; TRANSFORMS und FREEDOMS 14 bzw. 11 in allen Gruppen, vorwiegend Hauttumore), ohne dass bisher eine eindeutige Beziehung zum Wirkmechanismus der Präparate festgestellt werden konnte. Diesen Sicherheitssignalen muss zweifellos im Rahmen eines Pharmakovigilanz-Programms nach Zulassung weiter nachgegangen werden. Auch die Frage des Einflusses von Cladribin auf die Fertilität wird näher zu klären sein.

Zusammenfassung

Es handelt sich um sehr vielversprechende Resultate aus großen Phase-III-Zulassungsstudien. Angesichts ihrer Wirksamkeit und ihrer Verfügbarkeit in Tablettenform sind Cladribin und Fingolimod eine willkommene Bereicherung der Möglichkeiten zur Behandlung der schubförmigen MS. Entsprechende Zulassungsanträge wurden bei den Gesundheitsbehörden in Europa und den USA gestellt. In diesen Verfahren werden die Sicherheitsdaten aus laufenden Folgeuntersuchungen berücksichtigt, um die Nutzen-Risikobewertung dieser neuen Therapieformen abschließend zu beurteilen. Zwar war für Cladribin ein im vergangenen Jahr gestellter Antrag auf Zulassung im November von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zurückgewiesen worden. Mit der erneuten Antragsstellung ist aber in nächster Zukunft zu rechnen.

Die Einführung der Präparate wird für Ende 2010 oder Anfang 2011 erwartet. Wie bei allen effektiv in das Immunsystem eingreifenden, in Entwicklung befindlichen Substanzen wird ein sorgfältiges Monitoring nach Zulassung erforderlich sein, um gegebenenfalls seltene, schwerwiegende Nebenwirkungen rechtzeitig zu erfassen und das Nutzen/Risiko-Verhältnis jeweils aktuell zu bestimmen.

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