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Zum Abschlussbericht A05-19C „Memantin bei Alzheimer Demenz“ des Instituts für Wirtschaftlichkeit und Qualität im Gesundheitswesen

30. Oktober 2009 – Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde

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Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat am 22.02.2005 das IQWiG mit der vergleichenden Nutzen- und Schadensbewertung verschiedener Therapieangebote für Patienten mit Alzheimer Demenz beauftragt. Dazu hat das IQWiG vier Einzelaufträge entwickelt. Geprüft wurden die Arzneistoffe Cholinesterasehemmer (A05-19A), Ginkgo biloba (A05-19B), Memantin (A05-19C) sowie eine Vielzahl nichtmedikamentöser Therapien wie etwa Angehörigentraining oder kognitive Verfahren (A05-19D).

Bei seiner Beurteilung der antidementiven Behandlung hat das Institut von der Definition des therapeutischen Nutzens auszugehen, die der Auftraggeber zugrunde legt (§ 6 Abs. 2 Kap. 4 VerfO-BGA). Danach wäre „das Ausmaß der Beeinflussung patientenrelevanter Endpunkte, insbesondere Morbidtät, Mortalität und Lebensqualität“ sowie eine Verringerung der Nebenwirkungen (§35 b Abs. 1 S.4 SGB V) beim Patienten-Nutzen zu berücksichtigen. Maßstab der IQWiG-Nutzenbewertung sind dabei die „anerkannten internationalen Standards der evidenzbasierten Medizin“ (§ 35b Abs.1 S.5, § 139a Abs.4 1 SGB V). Das IQWiG hat es versäumt, zu Beginn seiner Arbeit über die Antidementiva die Kriterien festzulegen, wie der Nutzen von Antidementiva erfasst und verglichen werden soll. In allen vier Berichten werden unterschiedliche Kriterien verwendet bzw. insbesondere für den Bericht zu Memantine neu entwickelt, so dass diese zwischen den Berichten nicht einheitlich und vergleichbar sind. Damit ist eine Vergleichbarkeit der Bewertungen des Nutzens der Behandlungsstrategien nicht gegeben.

Das IQWiG kommt zu dem Schluss, dass Memantin zwar wirksam, aber nicht nützlich sei. Bei der Evaluation des Nutzens wurden im IQWiG-Bericht sieben Studien berücksichtigt (Abs. 5.2.3, S. 49), davon 6 Studien, die maßgeblich waren für die internationale Zulassung und Zulassungserweiterung (EMEA, FDA) von Memantine für die Behandlung der moderaten bis schweren Alzheimer Demenz. Die siebente Studie 10116 ist in Abstimmung mit den entsprechenden Behörden in China durchgeführt worden. In den drei maßgeblichen Zielgrößen alltagspraktische Fähigkeiten, kognitive Leistungsfähigkeit und klinisches Krankheitsstadium gemäß klinischem Gesamteindruck sind signifikante Effek-te gegenüber einer Placebobehandlung gezeigt, die die Überlegenheit der Memantine-Therapie belegen (Abs. 5.3, S. 51 ff). Damit ist die Wirksamkeit (auch im Sinne des Arzneimittelgesetzes) erneut eindeutig belegt. Weiterhin wird die gute Verträglichkeit von Memantine nachgewiesen. Die Daten zu unerwünschten Ereignissen ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Schadenpotenzial (Abs. 5.3.7, S. 65 ff).

Trotz anerkannter Dokumentation der klinischen Wirksamkeit und der Verträglichkeit von Memantine kommt der IQWiG-Bericht bei seiner Interpretation der therapeutischen Relevanz zu dem Fazit, es gäbe „keinen Beleg für einen Nutzen der Memantin-Therapie bei Patienten mit Alzheimer Demenz.“ (Abs. 7, S. 109). Das IQWiG geht hierbei vom „Konzept der Relevanz im Sinne einer Spürbarkeit des Effekts für den Patienten oder behandelnden Arzt“ aus (Abs. 4.4, S. 21). Für die Definition der Relevanz bzw. “Spürbarkeit“ eines Effekts gibt es einen fächerübergreifenden klinischen Konsensus: das Kriterium hierfür ist „Response“, also individuelle positive Wirkung gemessen an einem vorgegebenen Ausmaß an Besserung auf einem wichtigen quantitativen Ergebnismaß. Solche “Responderanalysen“ liegen für Memantin (Wilkinson and Anderson, 2007) vor. Sie wurden aber von IQWiG aus methodischen Gründen nicht gewertet (6.10.2, S. 103 ff). Es ist unbestimmt, wieviele Patienten (unter Verum mehr als unter Plazebo) respondieren müssen, damit das Medikament „nützlich“ ist. Es müsste also zusätzlich eine „numbers needed to treat“ eingeführt werden, die bei der Bewertung vieler anderer Medikamente herangezogen wird und damit auch eine Vergleichbarkeit zwischen der Nützlichkeit von Medikamenten bei anderen Volkserkrankungen (z.B. arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit oder Diabetes mellitus) erlauben würde.

Ersatzweise kam als Effektschätzer, das so genannte Cohen’s d zum Zuge. Cohen’s d ist ein statistisches Maß, das eine standardisierte Effektstärke als Mittelwertsunterschied zwischen Gruppen in Relation zur Standardabweichung beschreibt. Somit ist die Effektstärke bei gleichem Therapieeffekt größer, wenn dessen Schwankungsbreite gering und die Messgenauigkeit hoch ist. Effektstärken bieten Informationen, die über die statistische Signifikanz hinausgehen. Anders als die statistische Signifikanz ist eine Effektstärke von der Fallzahl unabhängig und gibt ausschließlich Auskunft über das Ausmaß des Gruppenunterschiedes. Die Effektstärke ist zwischen verschiedenen Studien vergleichbar. Das macht die Effektstärke zum brauchbaren Vergleichsstandard zwischen unterschiedlich großen Studien und sogar unterschiedlichen, aber verwandten Messverfahren.

Die Effektstärken der einzelnen Studien werden dann – wie bei einer Metaanalyse üblich – im IQWiG-Bericht zu einer mittleren („gepoolten“) Effektstärke verrechnet. Diese Gesamt-Effektstärke hat ebenso wie die einzelnen Effektstärken die Eigenschaft, zur Größe des Gruppenunterschiedes zu informieren. Es gibt allerdings keine anerkannten oder wissenschaftlich für den Demenzbereich belegten Effektstärken, die unterscheiden, ob ein Medikament nützlich ist oder nicht. Cohen hat dazu im Jahr 1988 vorgeschlagen, Effektstärken von 0,2 als gering, 0,5 als mittel und 0,8 als groß anzunehmen. Von der heutigen Bedeutung seiner intuitiven Vorgaben hatte der Autor 1988 wohl keine Vorahnung. Er räumte damals ein, dass sein Vorschlag seinen eigenen Annahmen entspreche und nicht durch theoretische oder datengestützte wissenschaftliche Analysen belegt sei („The values chosen had no more reliable a basis than my own intuition“ [1]). Es ist zu betonen, dass diese Grenzen nicht für therapeutische und schon gar nicht für die Feststellung einer „Nützlichkeit“ therapeutischer Effekte bei Demenzpatienten wissenschaftlich untersucht wurden. Trotzdem wendet das IQWiG diese Verfahren – wie in den vorherigen Berichten zu therapeutischen Interventionen bei Demenz – an und greift nicht – wie vom Gesetzgeber erwünscht – auf wissenschaftlich etablierte Verfahren zurück.

Das IQWiG geht im Memantin-Bericht aber einen Schritt weiter und führt die eigenen Untersuchungen ad absurdum: Es führt als Beurteilungskriterium des Nutzens zur Gesamt-Effektstärke eine neue Betrachtung des Unsicherheitsbereichs, des Konfidenzintervalls, ein. Dieses Konfidenzintervall ist unter anderem von Fallzahlen der Studien abhängig. Anders gesagt: Je mehr umfangreiche Einzelstudien in die Metaanalyse eingegangen sind, desto kleiner bzw. enger wird – bei sonst gleichen Bedingungen – das Konfidenzintervall sein.
Das bei Memantine angewendete Bewertungsverfahren fordert, dass das untere Ende des Unsicher-heitsbereichs (Konfidenzintervalls) für die Effektgröße den Wert 0,2 nicht unterschreiten darf (6.8, S. 100 unten). Dieses Prozedere führt aber zu erheblichen Inkonsistenzen im Vergleich zu dem 2008 herausgegebenen Bericht über Cholinesterase-Hemmern; dort würde Rivastigmin das neu eingeführte Kriterium verfehlen. Rivastigmin wurde 2008 aber vom IQWIG ein Nutzen zuerkannt!

Mit der Veröffentlichung des Berichtes „Memantin bei Alzheimer Demenz“ am 10.09.2009 zieht das Institut in seiner Pressemitteilung „zum Abschluss eines umfassenden Auftragspaketes zum Thema Alzheimer Demenz“ das Resümee, dass es noch immer keine Therapie gibt, „die Alzheimer Demenz entscheidend beeinflussen und damit dem schleichenden Vergessen langfristig Einhalt gebieten könnte. Durch Studien belegt ist lediglich, dass einige Medikamente kurzfristig bestimmte Symptome etwas lindern oder ihr Auftreten hinauszögern können.“

Diese Negativbewertung wird noch durch die Interpretation verstärkt, dass bei der Beurteilung von Memantin „für keinen Aspekt der Erkrankung der Nachweis erbracht, dass Patienten von diesem Wirkstoff mehr profitieren als von einem Scheinmedikament - auch nicht für die Gedächtnisleistung oder die Alltags-Kompetenz.“ Diese Interpretation ist schlicht falsch, da sie suggeriert, dass keine belegten Effekte für Memantin vorliegen. Die negative Bewertung des IQWIG fußt alleine darauf, dass die metaanalytisch belegte „Wirksamkeit“ von Memantin übergangen und der metanalytisch belegte (kleine) Effekt der „Nützlichkeit“ von 0,2 bzgl. der Kognition (Cohen’s D) mit dem fehlerhaften „Kunstgriff“ des Konfidenzintervalls negiert wird. Würde man der IQWiG-Bewertung folgen, dann hätten die Zulassungsbehörden (weltweit!) mit Memantin ein Arzneimittel ohne klinisch relevanten Nutzen zugelassen; Voraussetzung für die Arzneimittelzulassung ist aber, dass die klinische Wirkung nicht nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant ist.

Es ist ein Grundsatz der evidenzbasierten Medizin, dass Aussagen aufgrund der bestverfügbaren Evidenz und nicht nur nach der bestmöglichen Evidenz zu treffen sind. Evidenzbasierte Medizin ist nicht auf randomisierte kontrollierte Studien und ihre Metaanalysen begrenzt, wenn solche RCTs möglich sind. Auch Aussagen niedriger Evidenzstufen sind berücksichtigungsfähig. Dies erkennt das IQ-WiG für alternativlose Therapien in seinem Methodenpapier auch an.

Warum dies vor dem Hintergrund der ethischen Problematik im Zusammenhang mit den vom IQWiG bemängelten unklaren Effekten einer längerfristigen Behandlung nicht gilt, ist zu hinterfragen. Das IQWiG stellt fest, dass Langzeitstudien zu Memantine fehlen und sich die Aussagen klinischer Studien der Evidenzstufe I auf einen Behandlungszeitraum von bis zu 6 Monaten beschränken (Abs. 7, S. 109).

Auf der anderen Seite werden Daten aus dem Versorgungskontext mit einer mittleren Behandlungsdauer von 18 Monaten und einer Beobachtungsdauer von im Mittel 3,3 Jahren einer retrospektiven vergleichenden Kohortenstudie der Evidenzstufe III nicht berücksichtigt (Abs. 6.10.5, S. 106).

Nach dem Prinzip der „bestverfügbaren Evidenz“ sind in der Verfahrensordnung des GBA ausdrücklich auch non-RCTs für die Arzneimittelbewertung genannt. Aus ethischen Gründen sind Placebo-kontrollierte Langzeitstudien vor dem Hintergrund der in den Studien (RCTs) nachgewiesenen signifikanten klinischen Effekte zugunsten von Memantine gegenüber den Patienten in den Placebogruppen kaum vertretbar. Selbst unter Berücksichtigung der Evidenzstufe III (Kohortenstudie) sind die dort nachgewiesenen signifikanten Unterschiede zugunsten der Memantine-Behandlung relevant für die vom IQWiG geforderte Nutzenbewertung einer längerfristigen Memantine-Therapie. Die Effekte weisen nicht nur alle in eine identische Effektrichtung, ihre Effektgröße nimmt im Zeitverlauf zu (Atri et al. [2]).

Die vom IQWIG neu definierten Bewertungskriterien für die Nützlichkeit von Antidementiva sind post hoc so gewählt worden, dass sie zu einer Negativbeurteilung von Memantin führten. Es wird vermutlich – schon weil in der Zwischenzeit eine Aktualisierung geboten ist - eine erneute Beurteilung der Acetylcholinesterase-Inhibitoren erfolgen, die u. U. im Gegensatz zum ersten Bericht (A05-19A) in der Nachbeurteilung ebenfalls zu einer negativen Beurteilung führen könnte. Dies könnte zur Folge ha-ben, dass der G-BA eine medikamentöse Behandlung von Demenzen mit Memantin und möglicher-weise auch der Acetylcholinesterase-Inhibitoren für nicht nützlich und damit nicht erstattungsfähig einstuft. Obwohl die „numbers needed to treat“ für Memantine (NNT = 3-10) und Acetylcholinesterase-Inhbitoren (NNT = 3-7) für die Erreichung globaler Endpunkte deutlich geringer sind als die bei Antihypertensiva (NNT = 15-83) und Thrombozyten-Aggregationsinhibitoren (NNT = 25 – 83), könnten Antidementiva dann nicht mehr verschrieben werden. Es träfe die schwächsten Mitglieder der Gesellschaft, die sich selbst nicht mehr Gehör verschaffen können.

1. Wilkinson D, Andersen HF. Dement. Geriatr. Cogn. Diso. 2007; 24:138-145.
2. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. 2nd ed. Hillsdale, NJ: Erlbaum; 1988.
3. Atri A, Shaughnessy LW, Locascio JJ, Growdon J. Long-term course and effectiveness of combination therapy in Alzheimer disease. Alzheimer disease and associated disorders. 2008; 22:209-221.
4. Lopez O, Becker J, Wahed A, Saxton J, Sweet R, Wolk D, Klunk W, Dekosky S. Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009.

Autoren der Stellungnahme:

Jörg Schulz (Aachen), Wolfgang Maier (Bonn), Günther Deuschl (Kiel), Jürgen Fritze (Pulheim), Heinz Reichmann (Dresden), Klaus Schmidtke (Offenburg), Frank Schneider (Aachen)

Für den Vorstand der DGPPN
Prof. Dr. med. Dr. rer.soc. Frank Schneider
Präsident DGPPN
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen
Tel.: 0241- 80 89633, 
Fax: 0241-80 82401
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Für den Vorstand der DGN
Prof. Dr. med. Heinz Reichmann
Präsident der DGN
Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie
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