In „Science“ erschien eine Arbeit des Teams um Prof. Dr. Rolf Hilgenfeld, Lübeck. Den Forschern ist es gelungen, die Kristallstruktur von „Mpro“, dem Hauptenzym der Virusreplikation aufzuklären und einen inhalativ applizierbaren Mpro-Inhibitor pharmakologisch zu optimieren.

Die Hauptprotease der Corona-Virusreplikation „Mpro“ stellt ein vielversprechendes Therapietarget dar. Mpro steuert die posttranslationale Polyprotein-Prozessierung, daher könnte die Hemmung von Mpro die Virusvermehrung stoppen, so die Hypothese, ohne dabei unerwünschte Wirkungen mit körpereigenen Proteasen zu induzieren, da beim Menschen keine Mpro-ähnlichen Proteasen bekannt sind. Zunächst wurde ein Universal-Inhibitor (α-Ketoamid-Inhibitor) für die Hauptprotease von Alpha- und Beta-Coronaviren entwickelt, der dann pharmakologisch weiter modifiziert wurde (durch Einfügen eines Pyridon-Ringes), um den Abbau der Inhibitoren zu verhindern und so die Plasmahalbwertszeit des Inhibitor-Mpro-Komplexes zu verlängern.

Um sicher zu stellen, dass der eingefügte Pyridon-Ring mit der 3D-Struktur von Mpro kompatibel ist, wurden das ungebundene Enzym SARS-CoV-2-Mpro sowie der Mpro-Inhibitor-Komplex mittels Synchrotron-Strahlung (Auflösung 1,75 Å) analysiert. Basierend auf den Ergebnissen wurde der α-Ketoamid-Inhibitor in vielen Einzelschritten pharmakologisch weiter optimiert. Anschließend wurde der neue pyridonhaltige α-Ketoamid-Inhibitor an Mäusen und in vitro an menschlichen Mikrosomen pharmakokinetisch charakterisiert – hinsichtlich Aufnahme und Gewebeverteilung, Metabolismus und Ausscheidung. Nach inhalativer Applikation fand sich eine gute pulmonale Gewebeanreicherung der Substanz und die Tiere zeigten keine unerwünschten Wirkungen. Auf dem Boden dieser Erkenntnisse können womöglich künftig Coronavirus-spezifische antivirale Medikamente entwickelt werden.

Zhang L, Lin D, Sun X, Curth U, Drosten C, Sauerhering L, Becker S, Rox K, Hilgenfeld R. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science 2020 Mar 20. pii: eabb3405. doi: 10.1126/science.abb3405. [Epub ahead of print]